1、1,郑大三附院 省筛查中心 倪敏 博士 二一五年九月,新生儿疾病筛查简介,2,主要内容 概述 CH的筛查 PKU的筛查 筛查中心主要工作 筛查新进展,3,概 述,4,一、前 言,随着社会与经济的发展，“母亲安全，儿童优先”在国际社会已形成共识 提高出生人口素质，减少残疾儿的发生率是我们医疗保健人员义不容辞的职责 提高出生人口素质有三关： 婚前、孕前筛查 产前筛查 新生儿疾病筛查,5,二、新生儿筛查的定义,新生儿筛查（Neonatal Screening）是采新生儿一滴血通过实验室的方法，早期发现一些危害严重的先天性、遗传性、内分泌及代谢缺陷性疾病，并给予及时治疗，防止痴呆等严重后果的发生 世界
2、卫生组织（WHO）颁布的文献对筛查也作了这样的定义：“通过较快的实验测定办法，有根据地认定那些临床不能辨认的疾病或损害,5,6,实验测定应能清楚地将正常人与可疑病人区分 但筛查测定结果不能用作确定诊断，对筛查结果阳性或可疑患儿，应由有关确诊实验和专科医生作最后诊断并予治疗” 目前，实验技术不断提高，“筛查实验”与“确诊实验”之间的区别越来越小,7,三、国际新生儿疾病筛查状况,1961年美国Guthrie医生建立了细菌抑制法对干血滤纸片中的苯丙氨酸进行半定量测定，对苯丙酮尿症（PKU）进行筛查 1975年日本采用干血滤纸片法测定TSH的方法对先天性甲状腺功能减低症（CH）进行筛查 国际上主要筛查
3、病种有：CH、PKU、半乳糖血症、先天性肾上腺皮质增生症、G6PD、镰状红细胞贫血、枫糖尿病、地中海贫血等数十种疾病 对CH和PKU的筛查率达95%以上,8,1966年首届新生儿疾病筛查国际会议召开 1988年国际新生儿疾病筛查协会在美国成立 1993年亚太地区新生儿疾病筛查在日本召开 2004年第五届亚太地区新生儿疾病筛查国际会议在上海举行 2013年第八届亚太地区新生儿疾病筛查会议在印度召开,9,四、国内新生儿疾病筛查状况,1994年10月中华人民共和国母婴保健法第二十四条：医疗保健机构逐步开展新生儿疾病筛查工作 2009年2月中华人民共和国卫生部令第64号新生儿疾病筛查管理办法：2009
4、年6月1日起医疗保健机构必须开展PKU、CH、听力筛查 2010年11月卫生部出台2010年版新生儿疾病筛查技术规范,10,筛查病种暂定为：先天性甲状腺功能低下症（CH）、苯丙酮尿症（PKU）和听力筛查 选定筛查病种的依据： 有一定的发病率 方法简单、易于筛查和确诊 可以治疗 投入、产出比的经济效益良好,11,1985年上海、北京、广州等城市开展了新生儿疾病筛查工作 2001年前，中国总筛查数为581万例，筛出CH1836例，发病率为1:3069，PKU522例， 发病率1:11144,12,全国2013年：1205多万新生儿参加筛查 确诊PKU 2510例 发病率 1：4800 确诊CH 6
5、845例 发病率 1：1760,13,五、我省新生儿疾病筛查状况,14,1997年我省参加中国芬兰新生儿疾病筛查合作项目 2009.4.27豫卫基妇200911号文河南省新生儿疾病筛查管理实施细则 2009.6.26豫卫基妇200918号文关于成立河南省新生儿疾病筛查中心的通知 2009.6.26豫卫基妇200919号文关于批准河南省妇幼保健院为新生儿疾病筛查机构的通知 2009.8.4豫卫妇社20093号文关于加强新生儿疾病筛查工作的通知,15,16,我省的管理模式,17,省筛查中心为河南省唯一一所检测确诊机构 一个中心的原则：北京、上海、天津、浙江、河南、宁夏、海南等均为一个中心 一个中心
6、的优点： 集中检测、保证质量 便于治疗，有一定的阳性病历,18,2005年投入使用的门诊大楼,19,20,21,河南省2003-2014年度筛查量表,22,我省年出生量150万例 2009年至2014年出生量为6年150万=900万例 6年实际筛查430万例，470万例未筛查 根据我省发病率CH为1：2700，PKU为1：7000 6年来共有1740例CH未筛出，671例PKU未筛出，共2411例,23,提高认识、依法开展 （驻马店、南阳、安阳等已有漏筛纠纷） 加强宣教、知情同意 一个中心原则（私自检测，已有纠纷）,24,先天性甲状腺功能低下症 （CH）的筛查,25,一、定 义,先天性甲状腺功
7、能低下症(CH)是因先天性甲状腺发育异常或代谢障碍所引起的儿科最常见的内分泌疾病之一，多数为甲状腺发育不良，少数因甲状腺合成障碍而致胎儿或新生儿期血循环中甲状腺素T4减低，机体代谢低下。 临床表现主要以智能、体格发育落后为特点， 常称克汀病或称“呆小症”。,26,婴儿出生3天后采末梢血一滴 查TSH 酶免法 化学发光 时间分辨,二、筛查方法,27,新生儿促甲状腺素测试是一种固相双位点荧光测试技术，它基于直接三明治夹心法，两个单克隆抗体（鼠源）分别针对hTSH分子上的两个独立的抗原决定簇 标准品、质控品和含有hTSH的测试标本与测试缓冲液中针对hTSH-亚基的特定抗原点位的固定单克隆抗体和铕标记
8、单克隆抗体发生同步反应,三、实验原理（时间分辨法）,28,测试缓冲液将hTSH从干血片洗脱下来 增强液将铕离子从标记抗体上解离到溶液中，与增强液中的组分形成高荧光螯合物 然后测每个板孔的荧光强度，每个样品中的荧光强度与样本中的hTSH浓度成正比,29,30,原发性永久性甲低 甲状腺先天异常为主要病因，约占90%左右， 其中2/3由甲状腺异位引起 1/3则由甲状腺发育不良或不发育引起 其余10%为甲状腺激素合成障碍引起 甲状腺异位多见于舌下异位，少数见于胸骨后异位 异位后腺体发育不良，功能减低，发生甲低,30,三、病因及分类,31,甲状腺发育不良的原因很多，如： 母孕期接受过I131治疗； 生活
9、在缺碘地区； 摄碘量不足； 致使胎儿碘缺乏，甲状腺激素合成缺陷，导致甲状腺先天异常 部分病例原因不明,31,32,当甲状腺发育不良或缺如时，T3、T4不能正常产生，加之母体的T3、T4不能通过胎盘，通过的FT4（游离T4）、FT3（游离T3）又不能满足胎儿的需要，因此发生甲低 当任何一个合成甲状腺激素的酶缺陷时，也可影响甲状腺激素合成，因而发生甲低，此时常伴有甲状腺肿大,33,原发性暂时性甲低 其化验结果与永久性甲低很难区别，也是低T4、高TSH 其发病的真正机制未明，多见于未成熟儿、双胎及严重感染的低体重儿，可能因甲状腺的有机化酶不成熟，引起碘的有机化降低 随着酶活性增强，甲低现象消失，一般
10、需几周至一年时间,33,34,继发性甲低，起因： 下丘脑或垂体病变 TRH（促甲状腺素释放激素）分泌减少 TSH分泌减少或正常 T4下降 常伴垂体性促激素的缺乏,34,35,下丘脑 垂体 甲状腺,35,36,临床表现 先天性甲低临床表现因发病年龄、病程长短及其严重程度不同而表现不一 总的特点是智力迟钝、生长迟缓，基础代谢率低,36,37,新生儿甲低临床表现不明显和非特异性，但有以下表现应引起高度警惕： 怀孕期胎动过大，过期产，出生体重过重，体重4kg，体温低，四肢凉，皮肤花纹，青紫 前后囟特别大，舌大 胎粪排泄延迟、便秘、腹胀 喂养困难、声音嘶哑、嗜睡,38,脐疝 心率慢、心音弱、心脏扩大 生
11、理性黄疸不退、体温不升 实验室表现T4明显降低，TSH明显升高，部分病儿T4在正常范围内，只有TSH明显升高,39,腹 胀 脐 疝,40,四、诊 断,TSH原标本复查TSH 召回复查TSH 查甲功五项T3、T4、FT3、FT4、TSH,41,一旦确诊，立即治疗 甲状腺素治疗甲低最有效的药物 左旋甲状腺素（L-T4） 新生儿剂量0-3月 10g/kg 婴儿 8-9g/kg 儿童 5-6g/kg,41,五、治疗与随访,42,干甲状腺片： 在无甲状腺素供应的情况下使用，剂型为400mg/片，相当于左旋甲状腺素100g 剂量如下：见表,此后在临床症状及TSH值监测下，逐渐加量到最适剂量为维持量,表 干
12、甲状腺片剂量,43,最适剂量：为无甲状腺素用之副作用，而TSH降至正常为标准，血清TSH控制在服药后4-6周内恢复正常 服药后副作用：烦躁、多汗、腹泻、心率增加（服药后需控制心率，婴儿不得120次/分，幼儿不得100次/分），身高增长体重增长、体重增长缓慢，囟门闭合过早，骨龄超前皆应预以注意,43,44,疑暂时性甲低，一般要治疗到2岁时才停药一月复查 治疗期间应注意补充维生素D、钙、铁、锌等，早期预防贫血与佝偻病 定期召开家长会议，指导家长作好早期幼儿教育，开发智力，并告如定期随访及治疗之重要性,45,随访 肯定病例，替代疗法稳定后，一年内每3个月随访一次，一岁后每半年随访一次 6岁后每年随访
13、一次直到14岁，主要为生长发育和智能发育监测 不能肯定为永久性甲低的病例，为了防止智力发育延迟，治疗不得迟于生后3个月，但在服药2年后，可停药一个月查T3，T4及TSH，以排除暂时性甲低 智能测定，确定为甲低的婴儿需作IQ值的测定,45,46,治疗效果 大多数治疗病儿均可获得较高智商，学习成绩满意和最轻运动障碍 但不是所有早期诊断和治疗的病例均可达到较好智商，如出生时即发现宫内有甲低存在和难以纠正性低T4血症和高TSH、甲状腺缺如等，对今后智商下降具有高度的危险性和其它神经系统后遗症,46,47,自开展新生儿甲低筛查以来，全球已有上万例甲低患儿从新生儿人群中筛查出来，并得到了妥善治疗，已能如正
14、常人一般生活工作 我国开展筛查以来也有近万例甲低患儿得到了及时治疗 患儿IQ为90以上的达73% 由此看来，在提高人口素质，减少痴呆儿发生方面，新生儿筛查起着重大作用,47,48,先天性甲低筛查流程图,TSH10Iu/ml复查原标本双份,正常,增高,终止,召回,有临床症状,无临床症状,TSH、T3、T4（血清）智测，骨龄摄片、甲状腺显影,TSH、T3、T4（血清）,异常,正常,评价,随访,骨龄摄片、甲状腺显影,治疗,五年后停药一个月,TSH、T3、T4（血清）,有怀疑者，二年后停药一个月,TSH、T3、T4（血清）,异常,正常,终生治疗,终止治疗,正常,评价,随访,48,49,身材矮小 智力低
15、下,50,甲低患儿,51,甲低患儿与正常年龄儿童的比较,52,53,苯丙酮尿症（PKU）的筛查,54,一、定 义,苯丙酮尿症（PKU）是第一个发现的可以早期诊断和治疗的先天性氨基酸代谢病 主要指苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因缺陷或基因突变导致的苯丙氨酸代谢障碍，使苯丙氨酸等在体内蓄积起来，从而影响了大脑及神经系统的 发育，造成不可逆转的智力落后。,55,采足跟血一滴，查Phe浓度 半定量：细菌抑制法 简便、经济、不需大型仪器 全定量：荧光法 精确、重复性好、需仪器,二、筛查方法,56,用乙醇从滤纸干血片上提取出苯丙氨酸，苯丙氨酸与茚三酮形成一种荧光化合物，加入二肽、L-亮氨酰-L-丙氨酸后提高此
16、荧光反应 使用琥珀酸盐缓冲液突出荧光性并提高其反应特异性。稳定荧光复合物并终止反应。使用该方法对苯丙氨酸测量时不受其它氨基酸影响 荧光值读取时使用的激发波长为390nm，发射波长为486nm,三、实验原理（荧光法）,57,黑色素,57,PAH,四、发病原理,58,遗传特点 PKU是单基因遗传病，苯丙氨酸羟化酶（PAH）由肝脏合成，其基因位于第12号染色体长臂上（12q22-12q24,1） 遗传方式为常染色体隐性遗传，其特点是： 患儿父母都是杂合子（即致病基因携带者），临床表现正常 他们每生一胎，都有1/4机率出生PKU患儿，1/2为PKU携带者，1/4为正常儿 患儿从父母各得到一个致病基因，
17、是纯合子 近亲结婚发病率高 致病基因在常染色体上，男女发病机会均等,58,59,59,Aa(父),Aa(母),AA (正常人）,Aa （携带者）,Aa （携带者）,aa PKU患儿,60,临床表现 患儿出生时正常，新生儿期无明显特殊的临床症状 未经治疗的患儿在4-9个月里出现智力发育迟缓，1岁左右症状明显，出现行为异常、癫痫、毛发颜色浅淡，干燥，皮肤发白、湿疹、尿液和汗液中有特殊霉味，易呕吐 脑损伤在出生2-3月后开始出现，8-9个月为高峰 1/4患儿有癫痫发作，可表现为婴儿痉挛或其他形式 80%患儿有脑电图异常,60,61,分类 经典型PKU（良性PKU）：轻、中、重 非经典型PKU（恶性P
18、KU）：BH4缺乏症,61,62,BH4负荷实验 尿蝶呤分析 苯丙氨酸负荷试验 基因诊断,四、鉴别诊断,63,高苯丙氨酸血症的诊断步骤,N.新蝶呤 B.总生物蝶呤,64,65,66,67,一旦确诊立即鉴别治疗，经典型PKU饮食疗法 维思多、华夏 非经典型PKU药物治疗 BH4、神经递质前质（ L-DOPA ）、5-羟色氨酸（5-HTP）联合,67,四、治疗与随访,68,69,70,随访 开始用低（无）苯丙酸奶粉及食物时，每周采血一次作phe直到血滴标本中Phe浓度到2 mg/dl 添加含低苯丙氨酸食品后，须定期测定血中phe浓度，phe家度控制在4-8mg/dl 一岁以内每3个月随访一次 一岁
19、后每年一次，直到8岁监护体格发育及智力发育,70,71,随访内容 生长发育监测 智力发育监测 对家长进行饮食指导 注意纠正贫血及营养不良 定期进行血phe浓度测定,71,72,筛查中心应指导家长时行饮食疗法直到14岁，除特制食品为主食外，尚须添加必须提供足够热卡的食品 注意纠正贫血及营养不良 对家长进行幼儿知识教育及认识随访的重要性,72,73,PKU筛查的效果 自从Guthrie建立了BIA筛查PKU方法后，至今已有数千例PKU患儿被及早筛查出来，并得到妥善治疗，已能如健康孩子一样正常生活与学习，成年人已能自立，以至有的PKU病人已系统地接受了高等教育,73,74,不少文献报告，PKU只要得
20、到及早治疗都会取得明显效果，久繁氏报告日本开展新生儿筛查17年来，所筛出的PKU病人，只要得到妥善治疗，100%地避免了出现智力障碍、青木氏详细比较筛查开展前后PKU智能情况,75,表V 新生儿筛查开展前后PKU患儿IQ比较,75,76,表中所见，经过筛查治疗后，其智力平均水平基本达到正常水平，为了进一步分析筛查后仍有近18.3%患儿IQ值未超过90的原因，学者详细了解了患儿治疗情况及血中Phe水平，最后发现患儿IQ水平与其血中phe水平呈负相关，凡IQ低于90的患儿，大多治疗不利，血中phe水平偏高，揭示临床应注意控制PKU患儿的血phe浓度是保障患儿健康成长的关键,76,77,好消息 国家
21、卫生部已准备将PKU患儿的治疗纳入医保 我省农村PKU患儿新农合补助80%治疗费至14周岁,78,PKU筛查流程图,初 筛,phe2mg/dl（120nmlo/L）,终止,标本复查,召回复查,Phe2mg/dl（120nmlo/L）,phe2mg/dl（120nmlo/L）,Phe2mg/dl（120nmlo/L）,终止,phe2mg/dl（120nmlo/L）,鉴别(经典型、非经典型),治疗,随访,79,第一胎为PKU患儿的家庭，计划生育第二胎时一定要做产前诊断,特别提示！,80,PKU患儿,81,82,83,83,84,85,86,筛查中心主要工作,87,筛 查 流 程,宣教,知情同意,采
22、血,检测,复查,确诊,治疗、随访,产院,孕妇、产院,产院医护人员,筛查中心,筛查中心、产院,筛查中心,筛查中心,88,宣教每年印制宣传册100万份，通过电视、报刊 河南省新生儿疾病筛查中心网站 培训到2014年底，在全省共举办培训班200多期，培训筛查技术人员2万多人，每年均有不定期培训班 实验检测精益求精 质量控制参加卫生部室间质控，每年取得优异成绩，未经省卫生厅批准的实验室，不得参加室间质控,89,90,91,92,93,94,治疗筛查中心对所有确诊的CH和PKU患儿跟踪治疗至14周岁 对于PKU患儿免费治疗至3岁，仅此一项筛查中心每年需投资200万元 结果反馈每月15日、30日，通过短信
23、的方式将结果发至产妇手机上，网络医院可在网上查询本院结果 产妇可通过自行查询结果 可疑结果电话通知到产妇，复查、确诊、治疗,95,筛查中心不是单一的实验室，它是集宣教、培训、实验、诊断、治疗、随访六位一体的系统工程。,96,到2014年共筛查新生儿500余万例，确诊CH 2008例，阳性率为1/2700，确诊PKU759例，阳性率为1/7000 我省每年仅此两病就有约800例残疾儿出生，按患者期望寿命40年计算，可累计患儿3.2万人 每筛查治疗好一例患儿，可节约资金40万元，40年可累计节约资金130亿元,97,1997年省筛查中心开展工作以来，确诊CH和PKU患儿近3000例，这些患儿通过筛
24、查中心的精心治疗，取得了满意疗效，有效的避免了痴呆等严重后果的发生，把这些孩子从痴呆的边缘挽救回来，为患儿的家庭和社会减轻了极大的经济和精神负担，为提高我省出生人口素质做出了重要贡献,98,99,100,101,学 术 科 研,筛查中心已获省科委科技进步二等奖一项，省卫生厅科技进步一等奖一项，正在进行的科研项目2项，已发表国家级以上的科研论文20余篇,102,展 望,我省新筛工作取得了一些成绩，但我省是人口大省，我们还有许多工作要做，今后的打算： 提高筛查率 增加筛查病种1-2项 加大对PKU患儿的治疗补助力度，争取到6岁 争取对CH患儿进行免费治疗 争取对所有新生儿进行免费筛查,103,尽管
25、我们现在每年筛查120万例，但只占全省出生人口的75%，还有一部分新生儿未经筛查而错过最佳治疗时机而成为痴呆儿 我们今后还有很多的工作要做，任重而道远 所以，我们要看到成绩，想到不足，希望在座各位和我们一起继续共同努力，为更好地开展新生儿筛查工作，为提高我省出生人口素质，做出我们应有的贡献,104,新生儿疾病筛查新进展 串 联 质 谱,105,提高出生人口素质，降低残疾儿发生率 我国现出生缺陷率为5.6%，我省每年出生人口150万，出生缺陷儿8.4万，其中一部分是遗传代谢病 。 据统计遗传代谢病总发生率为1/500,我省年出生遗传代谢病患儿3000名,两病筛查已不能满足需要。,一、筛查的重要性
26、,106,如早筛查、早治疗则可避免残疾儿的发生 可确诊临床许多不明原因的疾病:神经系统异常、喂养困难、脑瘫、不明原因死亡等 避免不必要的医疗纠纷（甲基丙二酸血症MMA),107,上世纪90年代，美国、加拿大、澳大利亚、日本、韩国、欧洲国家等已使用串联质谱技术开展新生儿多种遗传代谢病的筛查，筛查病种为30种左右,二、国际、国内、省内现状,108,109,110,111,国内现状 上海市于 2004年首先利用串联质谱技术，开展新生儿多种遗传代谢病的筛查 现北京、浙江、广东、山东等已经开展此项工作,112,省内现状 2012年前我省现未开展此项工作，各别医院将标本寄至北京、上海等地筛查（检验公司）
27、等待结果时间长、运输不便 诊断不清楚、影响治疗 我省第一台串联质谱仪已于2012年9月在郑大三附院（省保健院）装机、现年筛查量14万例,113,质谱主要是将被测物质分子电离成各种质荷比m/z不同的带电粒子，然后应用电磁学原理，使这些带电粒子按照质荷比大小的空间或时间上产生分离排列成的图谱，通过测定粒子峰的强度，以此获得确定化合物的分子量，分子式 串联质谱是由2个质谱仪经1个碰撞室串联而成，来实现对待测物的定性和定量,三、串联质谱检测原理,114,离子源,MS1,碰撞室,MS2,串联质谱是怎样工作的?,几个质谱连续连接,115,串联质谱包括哪些设备?,流动溶剂,HPLC 泵,自动进样器,质量检测
28、器,气体发生系统,打孔,标本准备,116,117,118,四、检测指标,119,120,氨基酸代谢性疾病（12种）,高苯丙氨酸血症 (HPA) Phe, Phe/Tyr 酪氨酸血症 I、II、III型 (TRY-I II III) Tyr, Met 枫糖尿病 ( MSUD) Leu, Val 瓜氨酸血症-I型(CIT-1) Cit Citrin蛋白缺乏症（NICCD） Cit 精氨琥珀酸尿症(ASA ) ASA Cit 精氨酸血症 (Arginasemia) Arg 同型胱氨酸尿症(HCY) Met 高甲硫氨酸血症(Hypermethioninemia) Met 高脯氨酸血症(Hyperpro
29、linemia) Pro 氨甲酰磷酸合酶缺乏症(CPS) Cit 高鸟氨酸血症 (Hyperornithinemia) Orn 高鸟氨酸血症、高氨血症、同型瓜氨酸尿症综合症(HHH) Orn, Cit,五、筛 查 病 种,121,脂肪酸氧化代谢性疾病（12种）,肉碱转运障碍 (CTD) C0 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症I型(CPT I) C0 C16C18 肉碱棕榈酰转移酶缺乏症II型 (CPT II) C18 ,C16,C14,C12 肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症( CACT) C16,C14,C12,C0 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 ( VLCAD) C14:1, C16,C14,C12 长链
30、酰基辅酶A脱氢酶缺乏症( LCAD) C14:1, C16,C14,C12 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD) C8,C10,C10:1 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症( SCAD) C4 极长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症( LCHAD) C14OH,C16OH,C18OH 多种酰基辅酶A功能脱氢酶缺乏症 (MADD) 多种酰基肉碱增高 乙基丙二酸脑病(EMA) C4,C4/C2 线粒体三功能蛋白缺乏症（MTP, TFP) C16OH,C18OH,C18:1OH,122,有机酸血症（12种）,甲基丙二酸血症(MMA ) C3, C3/C2 丙酸血症( PA ) C3, C3/C2, Gly
31、 异戊酸血症(IVA ) C5, C5/C2 戊二酸血症I型(GA-I) C5DC, C5DC/C8 生物素酶缺乏症(BTD) C5-OH, C3, C5OH/C3 全羧化酶合成缺乏症(HOSD) C5-OH, C5OH/C3 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(3-MCC ) C5-OH, C5OH/C3 3-甲基戊烯二酰辅酶A 水解酶缺乏症( 3-MCH C5-OH, C5OH/C3 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症(3-HMG ) C5-OH, C6DC,C5OH/C3 -酮硫解酶缺乏症(BKT) C5-OH, C5:1 丙二酸血症(MA) C3DC 戊二酸血症I型(GA-II)
32、C4 C5 C8 C8:1 C12 C14 C16,123,124,125,126,127,六、病历分析,MMA临床特点急性期表现 新生儿发病：生后数小时至一周内发病，急性脑病样症状，拒食、呕吐、嗜睡、肌力降低，昏迷和抽搐，肝肿大，严重时脑水肿、脑出血，甚至死亡 晚期发病：生后数月发病，平时厌食，对蛋白质不耐受，易兴奋，易疲劳。发热、感染、饥恶、疲劳、外伤等应激状态时可诱发急性发作 间歇性发作：临床常误诊为急慢性脑部，脑发育不良,128,稳定期表现 活动发育落后：脑损伤所致 智力障碍 手足徐动症：抽搐 生长发育障碍：体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和MUT-患儿，可见小头畸形 肝肾损伤：
33、肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等 血液系统异常：多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制,129,血常规：贫血，白细胞、血小板减少 尿常规：尿酮体阳性 血气分析：PH、HCO3下降 血糖降低，血乳酸、血氨升高 电解质紊乱、阴离子间隙扩大 肝肾功能 血MS/MS : C3 C3/C0 C3/C2 尿GC/MS ：甲基丙二酸 ，3-羟基丙酸 、甲基枸橼酸 酶活性测定，基因突变分析,实验室检查,130,MMA的治疗,VitB12负荷试验：1mg/次，每日1次肌注，连续3-5天，对照治疗前后血酰基肉碱变化，判断对维生素B12治疗是否有效，降低30%为有效。 有效者每周肌
34、注12次VitB12，每次1mg 饮食治疗 总蛋白：婴儿每天2.53.5g/kg，儿童每天3040g, 成人每天5065g 特殊奶粉和蛋白质（不含支链氨基酸）3050% 左旋肉碱：50-100mg/kg/d， 急性期可达200-300mg/kg,131,甜菜碱：250500mg/次，每日3次 （合并同型半胱氨酸血症患者） 叶 酸：510mg/次，每日3次 VitB 6：510mg/次，每日3次 降低血氨：苯甲酸钠 减少肠道细菌产菌：用于较大患儿，新霉素2550mg/kg/d 肝移植，干细胞移植 康复训练,132,病例分析,杜宝宝，男，鲁山人，G3P3， 孕39W剖宫产，出生体重3000 g。有
35、2姐夭折（均在2月龄死于感染） 生后母乳喂养，50天时因“反复惊厥、纳差、颜面水肿20余天” 入院 入院检查：血液丙酰肉碱增高及比值增高，尿液甲基丙二酸显著增高，血常规：Hb 32 g/L， PLT 58*109/L ，BE =-18Eq/L，被诊为甲基丙二酸尿症 给予特殊奶粉，注射维生素B12、左卡尼汀及叶酸，治疗第4天出现病情加重，合并脓毒血症、多脏器功能衰竭，贫血及酸中毒难以纠正，家长放弃治疗,133,甘宝宝，女，太康人，G4P3， 足月顺产，出生体重2kg。有1兄夭折（出生发现脑积水、先心，2月龄死忘），其母有死胎孕史 生后母乳喂养，50天，因“咳嗽纳差2天，加重伴呼吸困难1天” 入院
36、 入院检查：血液丙酰肉碱增高及比值增高，尿液甲基丙二酸显著增高，血常规：WBC 2.69*109， CRP 91.7mg/L，HB 66g/L ，MRSA 阳性 给予机械通气，抗感染及维生素B12、左卡尼汀及叶酸，病情加重，贫血难以纠正，头颅CT回示：dandy-walker畸形并重度脑积水，家长放弃治疗,134,生物素缺乏症,遗传性 生物素酶缺乏 生物素吸收、转运障碍 全羧酶合成酶缺乏 生物素消耗增加 继发性 营养不良 慢性胃肠疾患，如：短肠综合征 肠道外营养 长期摄入生蛋清,135,亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,136,生物素缺乏 - 症状,急性期酸中毒：严重的酮症及代酸，呼吸急促，嗜睡，抽搐
37、，低体温，严重肌张力低下和反射消失，昏迷甚至死亡 皮肤粘膜损害：鳞片状剥脱或脱屑样皮疹，常并发念珠球菌感染，可出现口角炎、结膜炎、眼角炎或角结膜炎及肛周炎 脱发症：睫毛、眉毛、头发稀少和缺失，甚至斑秃或全秃 神经系统损害：脱髓鞘病变、共济失调、智力损害、视听损害、癫痫,137,诊断与治疗,诊断：生物素酶活性测定（血清、淋巴细胞、皮肤成纤维细胞） 尿有机酸分析 乳酸、丙酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸等代谢物增高 血液酯酰肉碱谱分析：丙酰肉碱、羟异戊酰肉碱增高 治疗：生物素 10 40 mg/d 辅助：营养、康复,138,病 例 分 析,辛* 女 安徽籍 7个月 ，发育落后，3月龄时出现湿疹及羊皮纸样皮疹；查体：营养不良，颜面浮肿，毛发稀黄，脱发，肌张力低下，腱反射亢进，肝大（肋下3 cm） 血液酯酰肉碱谱分析：C3 7.8umol/L、C5OH 1.89umol/L 尿有机酸分析： 乳酸、丙酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸等代谢物增高 治疗： 生物素 25mg/d，左卡尼汀300mg/L,139,谢谢,
