1、感染性腹泻研究进展2背景背景 感染性腹泻死亡率明显下降，但发病率如前。感染性腹泻死亡率明显下降，但发病率如前。发展中国家每年发生腹泻事件发展中国家每年发生腹泻事件20-4020-40亿次；亿次；西方国家旅游者前往欠发达国家面临的最常见公共卫生问题。西方国家旅游者前往欠发达国家面临的最常见公共卫生问题。全球每年有约全球每年有约1 1千万千万5 5岁以下儿童死亡，肺炎和腹泻是主要致死疾病。岁以下儿童死亡，肺炎和腹泻是主要致死疾病。感染性腹泻导致的营养不良使儿童发育障碍：包括体格（身高）和感染性腹泻导致的营养不良使儿童发育障碍：包括体格（身高）和 智力。智力。第1页/共37页3Petri Jr,W.
2、A.,et al.JCI,2008.118(4):1277-12905岁以下儿童腹泻致死病例全球分布岁以下儿童腹泻致死病例全球分布（2000年）年）第2页/共37页4 我国卫生部统计年鉴甲、乙类法我国卫生部统计年鉴甲、乙类法定报告传染病发病率、死亡率及病死率定报告传染病发病率、死亡率及病死率（19501950年年20052005年）数据显示：霍乱、年）数据显示：霍乱、细菌性痢疾和阿米巴痢疾以及伤寒的发细菌性痢疾和阿米巴痢疾以及伤寒的发病率和病死率均逐年显著下降。病率和病死率均逐年显著下降。经典感染性腹泻发病率明显下降经典感染性腹泻发病率明显下降第3页/共37页5抗生素相关性腹泻发病率上升抗生素
3、相关性腹泻发病率上升 抗生素相关性腹泻：与大量、长期使用广谱抗生素 有关 肠道微生态失衡、菌群失调导致二重感染 可以表现为伪膜性肠炎 15-25是由艰难梭菌感染所致；真菌感染的比 例在上升 抗生素滥用没有得到有效遏制，是AAD上升的重要 原因之一第4页/共37页6医院感染中感染性腹泻比例上升医院感染中感染性腹泻比例上升 感染性腹泻在医院感染中的比例为610 可以在院内爆发流行 通过空气传播、接触（手、污物）传播 儿童医院院感性腹泻比例较高 肠道病毒是医院感染的重要病原体第5页/共37页7新发感染性腹泻病新发感染性腹泻病 霍乱弧菌霍乱弧菌O139O139 诺瓦克病毒的散发或爆发流行诺瓦克病毒的散
4、发或爆发流行 诺瓦克样病毒诺瓦克样病毒诺如病毒（诺如病毒（Norovirus,NVNorovirus,NV）与）与“秋季呕秋季呕 吐病吐病”E.coliE.coli家族中的新成员：家族中的新成员：EHECEHEC（O157:H7O157:H7）SARSSARS冠状病毒冠状病毒“国外国外”旅游者的感染率最高可超过旅游者的感染率最高可超过5050 肠道细菌性腹泻比例为肠道细菌性腹泻比例为60%60%85%85%第6页/共37页8轮状病毒轮状病毒诺如病毒诺如病毒星状病毒星状病毒肠腺病毒肠腺病毒札如病毒札如病毒对病原学的认识：病毒对病原学的认识：病毒第7页/共37页9沙门菌沙门菌耶尔森氏菌耶尔森氏菌
5、肠弯曲菌肠弯曲菌副溶血杆菌副溶血杆菌蜡状芽孢杆菌蜡状芽孢杆菌产气荚膜梭菌产气荚膜梭菌对病原学的认识：细菌对病原学的认识：细菌第8页/共37页10溶组织阿米巴溶组织阿米巴小隐孢子虫小隐孢子虫蓝贾第鞭毛虫蓝贾第鞭毛虫结肠小袋纤毛虫结肠小袋纤毛虫粪圆线虫粪圆线虫血吸虫血吸虫对病原学的认识：寄生虫（原虫）对病原学的认识：寄生虫（原虫）第9页/共37页11四种流行（感染）模式四种流行（感染）模式 社区获得性腹泻社区获得性腹泻 医院获得性腹泻医院获得性腹泻 旅行者腹泻旅行者腹泻 持续腹泻（与急性感染有关或无关）持续腹泻（与急性感染有关或无关）Pawlowski ET:Gatroenterol,2009第1
6、0页/共37页12社区获得性腹泻的特征社区获得性腹泻的特征 一年四季均可发生，秋夏多见一年四季均可发生，秋夏多见 以病毒性腹泻最多，其中诺如病毒感染占非细菌性腹泻的以病毒性腹泻最多，其中诺如病毒感染占非细菌性腹泻的 90%90%？儿童尤其是婴幼儿高发病。儿童尤其是婴幼儿高发病。2 2岁以下儿童腹泻因营养不岁以下儿童腹泻因营养不 良，影响智力、身高、体能、就学时间等良，影响智力、身高、体能、就学时间等 发病率和死亡率与资源占有量、卫生状况、居住条件、卫发病率和死亡率与资源占有量、卫生状况、居住条件、卫 生习惯、医疗条件、气候条件有关生习惯、医疗条件、气候条件有关 常见的细菌性腹泻有弯曲菌、沙门菌
7、、志贺菌属、致病大常见的细菌性腹泻有弯曲菌、沙门菌、志贺菌属、致病大 肠杆菌、霍乱弧菌，甚至有艰难梭菌感染（肠杆菌、霍乱弧菌，甚至有艰难梭菌感染（CDICDI）水源和食物污染可引起暴发流行水源和食物污染可引起暴发流行Pawlowski ET:Gatroenterol,2009第11页/共37页13医院获得性腹泻的特征医院获得性腹泻的特征“住院后住院后3 3天天”规则规则 抗生素暴露相关的艰难梭菌感染性腹泻为主抗生素暴露相关的艰难梭菌感染性腹泻为主(AAD)(AAD)其他细菌感染性急性腹泻多与免疫功能低下有关其他细菌感染性急性腹泻多与免疫功能低下有关 院内诺如病毒暴发流行不为罕见院内诺如病毒暴发
8、流行不为罕见 亦可见原虫感染：隐孢子球菌、蓝贾第、溶组织阿米巴亦可见原虫感染：隐孢子球菌、蓝贾第、溶组织阿米巴Pawlowski ET:Gatroenterol,2009第12页/共37页14旅游者腹泻旅游者腹泻 去欠发达地区旅游容易发生肠道感染 与本地居民相比，口腔、肠道缺乏特异性IgA 过度疲劳、紧张是易发因素 生冷食品、水源是病原体的来源 饮酒者发病率更高（“酒精消毒”是一个误区）“国外”旅游者的感染率最高可超过50 肠道细菌性腹泻比例为60%85%诺如病毒感染率呈上升趋势 原虫（贾第鞭毛虫）感染率较高 10左右需要终止旅游12天；1左右需要住院第13页/共37页15持续性腹泻的特征持续
9、性腹泻的特征 腹泻大于腹泻大于2 2周，超过周，超过4 4周为慢性腹泻周为慢性腹泻 原因：原因：病原未被彻底清除病原未被彻底清除 反复感染反复感染 PI-IBSPI-IBS（感染后肠易激综合征）（感染后肠易激综合征）EPECEPEC和和EAECEAEC是发展中国家最常见致病菌，其次是发展中国家最常见致病菌，其次 为肠道寄生虫为肠道寄生虫 持续病毒感染见于免疫功能低下者持续病毒感染见于免疫功能低下者Pawlowski ET:Gatroenterol,2009第14页/共37页16疫苗研究进展，但不令人满意疫苗研究进展，但不令人满意 疫苗研发面临诸多困难：疫苗研发面临诸多困难：开发一种新型疫苗需要
10、开发一种新型疫苗需要8-158-15年；年；从众多候选疫苗中筛选直至成为注册产品耗资逾亿美元；从众多候选疫苗中筛选直至成为注册产品耗资逾亿美元；集中于研制重点和可产品化的疾病：高死亡率、严重腹泻集中于研制重点和可产品化的疾病：高死亡率、严重腹泻病和高流行率病和高流行率 首个获批注册的轮状病毒（首个获批注册的轮状病毒（Rotashield,WyethRotashield,Wyeth）因少见的）因少见的 严重副作用严重副作用肠套叠而被终止临床试验肠套叠而被终止临床试验第15页/共37页17疫苗研究进展，但不令人满意疫苗研究进展，但不令人满意 目前商品化的疫苗（病原体）有：目前商品化的疫苗（病原体）
11、有：轮状病毒：轮状病毒：RotaTeq（Merck）、）、Rotarix（GSK）霍乱弧菌霍乱弧菌O1O1：Dukoral（SBL）、）、Orochlo，Mutacol（Berna Biotech）伤寒杆菌：伤寒杆菌：Vivotif（Berna Biotech）、）、TyphimVi（Sanofi Pasteur）等）等第16页/共37页18感染性腹泻易感性的研究有所发现感染性腹泻易感性的研究有所发现1.1.遗传易感性遗传易感性 不同个体的不同个体的HLAHLA等位基因存在等位基因存在SNPSNP，对原虫易感性不同，对原虫易感性不同 IL-8IL-8表达与炎症反应程度与某些细菌感染有关表达与炎
12、症反应程度与某些细菌感染有关 胃肠道上皮细胞病毒膜蛋白受体缺乏，对某些病毒抵抗胃肠道上皮细胞病毒膜蛋白受体缺乏，对某些病毒抵抗2.2.胃肠免疫胃肠免疫 肠道实际上是全身最大的免疫器官肠道实际上是全身最大的免疫器官 肠黏膜蛋白酶抵抗分泌性肠黏膜蛋白酶抵抗分泌性IgAIgA：疫苗或感染后的特异免疫：疫苗或感染后的特异免疫第17页/共37页19诊断技术有重要进展诊断技术有重要进展 粪便培养技术不再是感染性腹泻的粪便培养技术不再是感染性腹泻的“金标准金标准”只适用于细菌感染性腹泻只适用于细菌感染性腹泻 费用昂贵费用昂贵 耗时耗时 对标本的要求高对标本的要求高 不能鉴定毒力不能鉴定毒力 不能进一步分型不
13、能进一步分型 第18页/共37页20诊断技术有重要进展诊断技术有重要进展 基于基于PCRPCR的基因诊断技术用于腹泻病原诊断的基因诊断技术用于腹泻病原诊断 基因诊断技术手段的移植与应用基因诊断技术手段的移植与应用 胃肠炎病毒的基因诊断胃肠炎病毒的基因诊断 快速、病原、鉴别、分子分型快速、病原、鉴别、分子分型 细菌基因诊断细菌基因诊断 毒力基因、特异性基因诊断、分子分型、毒力基因、特异性基因诊断、分子分型、新病原体的发现新病原体的发现第19页/共37页21诊断技术有重要进展诊断技术有重要进展 粪便粪便CalprotectinCalprotectin（钙卫蛋白，钙网蛋白）检测：（钙卫蛋白，钙网蛋白
14、）检测：用于诊断急性细菌性腹泻的敏感性和特异性均优于乳铁用于诊断急性细菌性腹泻的敏感性和特异性均优于乳铁蛋白和隐血试验，但不适用于某些病人，如炎症性肠病、蛋白和隐血试验，但不适用于某些病人，如炎症性肠病、胃肠肿瘤、肝硬化和婴儿。胃肠肿瘤、肝硬化和婴儿。Shastri YM:Am J Med:2008第20页/共37页22补液疗法的改进和改良补液疗法的改进和改良 等渗等渗ORSORS：由由WHOWHO推荐，可以纠正脱水和和代谢性酸中毒，显著推荐，可以纠正脱水和和代谢性酸中毒，显著 降低儿童急性腹泻的死亡率，但是不能减少腹泻次数降低儿童急性腹泻的死亡率，但是不能减少腹泻次数 低渗低渗ORSORS：
15、改良后于改良后于20032003年由年由WHOWHO推荐，可改善氮质血症，印度政推荐，可改善氮质血症，印度政府首先引入。府首先引入。第21页/共37页23补液疗法的改进和改良补液疗法的改进和改良 加入抗性淀粉（加入抗性淀粉（RSRS）的）的ORSORS：减少腹泻次数和腹泻量减少腹泻次数和腹泻量 联合锌制剂的联合锌制剂的ORSORS：急性腹泻缓解率提高急性腹泻缓解率提高10%-25%10%-25%增加有助于上皮细胞修复和更新的氨基酸：增加有助于上皮细胞修复和更新的氨基酸：谷氨酰胺、精氨酸谷氨酰胺、精氨酸第22页/共37页24抗感染治疗进展抗感染治疗进展 病毒性胃肠炎是自限性疾病，无需抗病毒，更不
16、病毒性胃肠炎是自限性疾病，无需抗病毒，更不 应该使用抗生素应该使用抗生素 新型肠道抗细菌药物：利福昔明（新型肠道抗细菌药物：利福昔明（RifaxminRifaxmin）新型新型抗微生物抗微生物药物药物:硝唑尼特硝唑尼特(Nitazoxanide(Nitazoxanide)第23页/共37页25新型抗微生物药物新型抗微生物药物:硝唑尼特硝唑尼特 是一种硝基噻唑是一种硝基噻唑水杨酰胺衍生物水杨酰胺衍生物 治疗免疫功能缺陷成人或免疫功能低下的儿童的原虫（隐治疗免疫功能缺陷成人或免疫功能低下的儿童的原虫（隐 孢子虫、蓝甲第鞭毛虫）、厌氧菌（艰难梭菌）和胃肠孢子虫、蓝甲第鞭毛虫）、厌氧菌（艰难梭菌）和胃
17、肠 炎病毒感染有效炎病毒感染有效 胃肠道症状是主要不良反应胃肠道症状是主要不良反应第24页/共37页26硝唑尼特治疗病毒感染性疾病硝唑尼特治疗病毒感染性疾病Rossignol Jf.Aliment Pharmacol&Ther.2006,24:1423 美国美国Romark Institute for Medical ResearchRomark Institute for Medical Research应用硝唑应用硝唑尼特治疗病毒性腹泻的一项单中心研究尼特治疗病毒性腹泻的一项单中心研究 5050名门诊腹泻病人名门诊腹泻病人 1212岁以上（平均岁以上（平均33.533.5岁）岁）酶联免疫吸
18、附试验确诊：诺如、轮状、腺病毒感染酶联免疫吸附试验确诊：诺如、轮状、腺病毒感染 硝唑尼特硝唑尼特 500mg500mg，每天，每天2 2次，连服次，连服3 3天天 安慰剂对照安慰剂对照第25页/共37页27硝唑尼特治疗病毒感染性疾病硝唑尼特治疗病毒感染性疾病Rossignol Jf.Aliment Pharmacol&Ther.2006,24:1423 结果结果 所有病人症状改善所有病人症状改善 治疗组平均症状改善时间：治疗组平均症状改善时间：1.51.5天天 对照组平均症状改善时间：对照组平均症状改善时间：2.52.5天天 无明显副作用无明显副作用第26页/共37页28益生菌用于预防和治疗腹
19、泻益生菌用于预防和治疗腹泻 益生菌既可以预防也可以治疗感染性腹泻益生菌既可以预防也可以治疗感染性腹泻 定植于肠道粘膜，固化肠菌丛的保护作用定植于肠道粘膜，固化肠菌丛的保护作用 益生菌具有免疫调节作用：益生菌具有免疫调节作用：促进促进T1T1辅助性淋巴细胞的应答反应辅助性淋巴细胞的应答反应 通过抑制通过抑制IgEIgE抗体的分泌调节过敏反应的程度抗体的分泌调节过敏反应的程度 抑制抑制IFNIFN、TNFTNF、IL-10IL-10和和IL-12IL-12的分泌的分泌 安全性的问题存在争议：引起细菌易位安全性的问题存在争议：引起细菌易位第27页/共37页29 乳酸杆菌属乳酸杆菌属双歧杆菌双歧杆菌属
20、属 其他菌属其他菌属嗜酸性乳酸杆菌嗜酸性乳酸杆菌两歧双歧杆菌两歧双歧杆菌大肠杆菌大肠杆菌 NissleNissle干酪乳酸杆菌干酪乳酸杆菌短双歧杆菌短双歧杆菌布拉酵母菌布拉酵母菌卷曲乳酸杆菌卷曲乳酸杆菌婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌嗜热链球菌嗜热链球菌a德氏乳酸杆菌保加利亚亚种德氏乳酸杆菌保加利亚亚种a 长双歧杆菌长双歧杆菌屎肠球菌屎肠球菌b b发酵乳酸杆菌发酵乳酸杆菌雷特氏双歧杆菌雷特氏双歧杆菌L.gasseri L.gasseri 青春双歧杆菌青春双歧杆菌L.johnsoniiL.johnsoniiL.paracaseiL.paracasei植物乳酸杆菌植物乳酸杆菌罗特氏乳酸杆菌罗特氏乳酸杆菌雷
21、曼氏乳酸杆菌雷曼氏乳酸杆菌当前公认的益生菌种类当前公认的益生菌种类第28页/共37页30益生菌益的免疫调节作用益生菌益的免疫调节作用 增强增强NKNK细胞的活性、激活巨噬细胞、促进细胞的活性、激活巨噬细胞、促进T1T1辅助性淋巴辅助性淋巴 细胞的应答反应细胞的应答反应 刺激刺激IgAIgA和中性粒细胞、刺激免疫球蛋白的产生和中性粒细胞、刺激免疫球蛋白的产生 调节树突状细胞的表型和细胞因子的释放调节树突状细胞的表型和细胞因子的释放 通过抑制通过抑制IgEIgE抗体的分泌调节过敏反应的程度抗体的分泌调节过敏反应的程度 抑制炎症细胞因子：抑制抑制炎症细胞因子：抑制IFNIFN、TNFTNF、IL-1
22、0IL-10和和IL-12IL-12的分的分 泌泌 诱导粘液产生诱导粘液产生第29页/共37页31第30页/共37页32新发感染性腹泻病新发感染性腹泻病 霍乱弧菌霍乱弧菌O139O139 诺瓦克病毒的散发或爆发流行诺瓦克病毒的散发或爆发流行 诺瓦克样病毒诺瓦克样病毒诺如病毒（诺如病毒（Norovirus,NVNorovirus,NV）与）与“秋季呕秋季呕 吐病吐病”E.coliE.coli家族中的新成员：家族中的新成员：EHECEHEC（O157:H7O157:H7）SARSSARS冠状病毒冠状病毒“国外国外”旅游者的感染率最高可超过旅游者的感染率最高可超过5050 肠道细菌性腹泻比例为肠道细
23、菌性腹泻比例为60%60%85%85%第31页/共37页33医院获得性腹泻的特征医院获得性腹泻的特征“住院后住院后3 3天天”规则规则 抗生素暴露相关的艰难梭菌感染性腹泻为主抗生素暴露相关的艰难梭菌感染性腹泻为主(AAD)(AAD)其他细菌感染性急性腹泻多与免疫功能低下有关其他细菌感染性急性腹泻多与免疫功能低下有关 院内诺如病毒暴发流行不为罕见院内诺如病毒暴发流行不为罕见 亦可见原虫感染：隐孢子球菌、蓝贾第、溶组织阿米巴亦可见原虫感染：隐孢子球菌、蓝贾第、溶组织阿米巴Pawlowski ET:Gatroenterol,2009第32页/共37页34疫苗研究进展，但不令人满意疫苗研究进展，但不令
24、人满意 疫苗研发面临诸多困难：疫苗研发面临诸多困难：开发一种新型疫苗需要开发一种新型疫苗需要8-158-15年；年；从众多候选疫苗中筛选直至成为注册产品耗资逾亿美元；从众多候选疫苗中筛选直至成为注册产品耗资逾亿美元；集中于研制重点和可产品化的疾病：高死亡率、严重腹泻集中于研制重点和可产品化的疾病：高死亡率、严重腹泻病和高流行率病和高流行率 首个获批注册的轮状病毒（首个获批注册的轮状病毒（Rotashield,WyethRotashield,Wyeth）因少见的）因少见的 严重副作用严重副作用肠套叠而被终止临床试验肠套叠而被终止临床试验第33页/共37页35诊断技术有重要进展诊断技术有重要进展
25、粪便培养技术不再是感染性腹泻的粪便培养技术不再是感染性腹泻的“金标准金标准”只适用于细菌感染性腹泻只适用于细菌感染性腹泻 费用昂贵费用昂贵 耗时耗时 对标本的要求高对标本的要求高 不能鉴定毒力不能鉴定毒力 不能进一步分型不能进一步分型 第34页/共37页36抗感染治疗进展抗感染治疗进展 病毒性胃肠炎是自限性疾病，无需抗病毒，更不病毒性胃肠炎是自限性疾病，无需抗病毒，更不 应该使用抗生素应该使用抗生素 新型肠道抗细菌药物：利福昔明（新型肠道抗细菌药物：利福昔明（RifaxminRifaxmin）新型新型抗微生物抗微生物药物药物:硝唑尼特硝唑尼特(Nitazoxanide(Nitazoxanide
26、)第35页/共37页37硝唑尼特治疗病毒感染性疾病硝唑尼特治疗病毒感染性疾病Rossignol Jf.Aliment Pharmacol&Ther.2006,24:1423 美国美国Romark Institute for Medical ResearchRomark Institute for Medical Research应用硝唑应用硝唑尼特治疗病毒性腹泻的一项单中心研究尼特治疗病毒性腹泻的一项单中心研究 5050名门诊腹泻病人名门诊腹泻病人 1212岁以上（平均岁以上（平均33.533.5岁）岁）酶联免疫吸附试验确诊：诺如、轮状、腺病毒感染酶联免疫吸附试验确诊：诺如、轮状、腺病毒感染 硝唑尼特硝唑尼特 500mg500mg，每天，每天2 2次，连服次，连服3 3天天 安慰剂对照安慰剂对照第36页/共37页
