1、1 风湿免疫病用药肝损害的风湿免疫病用药肝损害的 防治策略防治策略 1 题 纲 一、药物性肝损伤的现状 二、药物性肝损伤的诊断 三、药物性肝损伤的治疗 药物性肝损伤的现状药物性肝损伤的现状 1 药物性肝损伤的定义?DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。?可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。1 药物性肝损伤的发病现状?药物性肝损伤占所有药物不良反应的 10-15%。?药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题.?在已上市应用的化学性或生物
2、性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765 1 常见引起药物性肝损伤的药物种类 药物种类 所有病例(12 527例)病例数 构成比(%)排序 抗结核药 5484 43.78 1 中药 2026 16.17 2 抗微生物用药 1579 12.60 3 甲亢用药 702 5.60 4 抗肿瘤药 640 5.11 5 解热镇痛药 576 4.60 6 激素 210 1.68 7 免疫抑制剂 162 1.29 8 抗精神病药 159 1.27 9 降糖药 153 1.22
3、 10 降脂药 119 0.95 11 消化用药 89 0.71 12 抗癫痫药 71 0.57 13 镇静催眠药 40 0.32 14 降压 21 0.17 15 其他 496 3.96 尤红等，2003-2007 年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏.2008，13（6）：463-466 1 引起药物性肝损伤的常见药物?抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉 素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新 生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类?解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水 杨酸类、消炎痛等。?免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等?抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。?抗抑
4、郁药物：阿米替林。?抗癫痫药物：丙戊酸钠。1 引起药物性肝损伤的常见药物?镇静药：苯巴比妥等。?抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。?抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。?降糖药物：优降糖、拜糖平等。?心血管用药：异搏定、安搏律定等。?中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、山慈姑等。1 易引起暴发性肝衰竭的药物?麻醉药?氟烷、安氟醚、异氟烷?抗菌药?磺胺类、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、非阿尿苷、曲伐沙星?抗惊厥药?苯妥英、丙戊酸、卡马西平?非类固醇抗炎药/止痛剂?对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸?其他?烟酸、拉贝洛尔 、氟他胺、双硫
5、仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮 1 抗风湿药引起的肝损伤?非甾体类抗炎药（NSAIDS）?绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常，由于非甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年3.123.4/100 000人。?糖皮质激素（GC）?糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激素引起的脂肪性肝炎。1 抗风湿药引起的肝损伤?慢作用抗风湿药（SAARDs）?也称缓解病情药（DMARDs），包括慢作用抗风湿药、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。?几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但其发生率依药物的品种而有不同。?以甲氨喋呤(MTX)和来氟米特(LEF)的概率最高,其次
6、是柳氮磺胺吡啶(SASP)和含SH基药物例如布西拉明、D-青霉胺?植物药：?雷公藤，昆明山海棠 1 常用抗风湿药引起肝损伤的特点?非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易感性增高，更容易引起肝脏损害。?慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰氨基酚。?甲氨蝶呤（MTX）：血清ALT、AST、ALP呈现短暂升高，TBIL升高少见。肝纤维化为MTX长期治疗类风湿关节炎罕见但最严重的不良反应之一。?环磷酰胺：ALT、AST升高，TBIL升高，出现黄疸。?柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。1 常用抗风湿药引起肝损
7、伤的特点?来氟米特：引起一过性ALT、AST升高。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。?环孢素A：TBIL、TBA增高，血ALT可上升或正常。?羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与有肝毒性的药物合用时，应慎用。?雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型肝炎。?生物制剂：TNF-a拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的患者。药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断 1 药物性肝损伤的发病机制 药物本身或其代谢产物通过?改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性；?抑制细胞膜K+/Na+-ATP 酶活性
8、，干扰肝细胞的功能；?在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤；?选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。1 药物性肝损伤的临床表现?肝炎型：?临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高(正常230倍)，ALP和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。1 药物性肝损伤的临床表现?胆汁淤积型?其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛
9、及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高(210倍)，结合胆红素明显升高(34500mol/L)，GGT及胆固醇升高。?过敏反应型?常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。1?有使用可疑药物史，且给药到发病多数在 1周到3个月。?药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过 50%以上，则对诊断非常有意义。?偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。?多伴有GGT升高。药物性肝损伤的特点 1 药物性肝损伤的类型?急性药物性肝损伤(
10、90%)?肝细胞性损伤?胆汁淤积性肝损伤?混合性肝损伤?慢性药物性肝病(10%)?慢性肝炎和肝硬化?慢性肝内胆汁淤积?肝血管病变?肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤 1 急性药物性肝损伤的定义?是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内。胆汁淤积型病程较长，可超过一年。?肝损伤的定义：ALT 或结合胆红素升高至正常上限2倍以上；或AST、ALP和TBIL同时升高，且其中至少有一项升高到正常上限 2倍以上。1?肝细胞性损伤：?ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高。临床诊断标准：ALT升高大于正常2倍，ALP正常；或ALT/ALP 升高倍数比值5?胆汁淤积性肝损伤：?ALP升高
11、先于ALT，或ALP升高比ALT更明显。临床诊断标准：ALP正常2倍，ALT正常；或ALT/ALP2。?混合性肝损伤：?ALT和ALP同时升高，其中ALT须2倍，ALT/ALP在25之间。急性肝损伤的分型及诊断标准 1 药物性肝损伤临床分析思路?是否完全排除肝损伤的其他病因？?追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。?是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？?时序特征是指：首剂用药至肝损发生一般在 590d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性）1 药物性肝损伤临床分析思路?肝损伤是否符合该药已知的不良反应特
12、征？?某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。1 诊断标准?有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：?初次用药一般590d内，有特异质者可5d，慢代谢药物可90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期 15d，出现胆汁淤积肝损伤的潜伏期30d。?有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：?肝细胞性ALT 峰值在8d内下降50%（高度提示），或30d内下降50%（提示）；胆汁淤积型ALP或TB180d内下降50%。?必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。?再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复
13、发史，肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。符合+，或前3项中有2项符合，加上第项，确诊 1?不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期 15d，胆汁淤积型和混合型30d（除外慢代谢药）?停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT 峰值30d内下降50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降50%。?有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。排除标准 具备第项，且具备第、项中的任何l项，可以排除 1 疑似病例?用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态?用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤
14、的其他病因或疾病的临床证据。?建议采用国际共识意见的 RUCAM评分系统进行量化评估。1 RUCAM简化评分系统 项目 评分 1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系（1）初次治疗590d；后续治疗115d+2（2）初次治疗5d或90d；后续治疗15d+1（3）停药时间15d+1 2.撤药反应（1）停药后8d内ALT从峰值下降50%+3（2）停药后30d内ALT从峰值下降50%+2（3）停药30d后，ALT从峰值下降50%0（4）停药30d后，ALT峰值下降50%-2 1 RUCAM简化评分系统 3.危险因素（1）饮酒或妊娠+1（2）无饮酒或妊娠 0（3）年龄55岁+1（4）年龄55岁 0 4.伴随
15、用药（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 -1（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 -2（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-3 5.除外其他非药物因素 1 RUCAM简化评分系统 6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes 病毒感染（1）除外以上所有因素 +2（2）除外6个主要因素+1（3）可除外45个主要因素 0（3）除外主要因素 4个-2（5）高度可能为非药物因素 -3 7.药物肝毒性的已知情况 评分（1）在说明书中已注明 +2（2）曾有报道但未在说明书中注明 +1（3）无相关报告
16、 0 1 RUCAM简化评分系统 8.再用药反应（1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限）+2（2）可疑阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限，但同时合并使用其他药物）+1（3）阴性（再用药后ALT升高2倍正常值上限)-2 注：8，极有可能；68，很可能有关；35，可能有关；12，可能无关；0，无关 1 急性药物性肝损伤临床监测?对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;?对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏血清学指标;?对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测一次。?对ALT升高达2-5倍的无症状者，建议每1-2周监测动态变化，如ALT继续升高或大于10倍，肯定为急性肝
17、损伤，须立即停药观察;?如ALT大于正常值3倍，TBIL随之增高达正常上限2倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝衰，需立即停药，密切监测病情。1 发生药物性肝损伤的高危人群?饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；?病毒性肝炎患者；?先前有特定药物发生不良反应病史的患者；?有基础疾病的患者(如艾滋病、糖尿病等)；?有遗传因素的患者?研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。?溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。1 药物性肝损伤的易患因素 因素 影响 举例 年龄 60岁易患，病情重 儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类 性别 女性
18、多见 男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A 遗传 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 其他反应 交叉过敏反应 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver 第九版2003 1 药物性肝损伤的易患因素 因素 影响 举例 酗酒 肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差 对乙
19、酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖 增加发生率 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿 增加发生率 对乙酰氨基酚 肝脏病 增加肝损伤 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病 增加肝纤维化 甲氨喋呤 HIV/艾滋病 过敏反应增加 磺胺药 肾功能减退 增加肝毒性、纤维化 四环素、甲氨喋呤 合并用药 异烟肼、磺胺 对乙酰氨基酚 肝移植 增加血管毒性 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver 第九版2003 1 预后?如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达1
20、0左右。?慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗 1 药物性肝损伤的治疗?停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也避免使用同类结构或作用的药物。?误服大量肝毒性药的处理，宜早期洗胃、导泻、使用吸附剂以清除胃内残留，采用血透、利尿以促进排泄和清除。?加强支持疗法，维护内环境和重要脏器功能?应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物：如用 N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。?重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植 1 引起药物性肝损伤的停药指征?肝酶上升（AST或ALT 高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同时
21、伴TBIL升高（高于3倍ULN），该药物需停用。?伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致死性的。?若ALT 任一时刻高于8倍ULN，ALT 高于5倍ULN持续2周；ALT 高于3倍ULN同时血清TBIL高于2倍ULN，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。?除非出现如黄疸或血清TBII高于3倍ULN或PT-INR延长，胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。1 药物性肝损伤的药物治疗?保肝降酶类：五味子类、甘草甜素类?缓解胆汁淤积、退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸?保肝解毒药：还原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸?细胞膜、细胞器膜修复剂：易善复?促进肝细胞生长：促肝细胞生长素 1 药物性肝
22、损伤的解毒剂?葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无 毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。?还原型谷胱甘肽：是体内代谢清除亲电子物质、自由基的关键物质，补充外援，防止 细胞膜脂质过氧化。?外源性N-乙酰半胱氨酸?异烟肼引起的肝损害用大量 VB6静脉滴注?其他针对疾病或特殊药物的解毒剂：如青酶胺等 1 药物性肝损伤中医治疗?肝郁脾虚证疏肝健脾柴芍六君汤加减?肝郁气滞证疏肝理气柴胡疏肝散加减。?肝胆湿热证清热利湿茵陈蒿汤加减。?肝阴亏虚证养阴柔肝一贯煎加减。?肝血瘀阻证活血化瘀膈下逐瘀汤加减。1 中医特色疗法?针灸疗法：主穴选期门、阳陵泉、足三里等。?解毒化痞膏外敷：主要用于肝区疼痛不适者。?中药封包治疗：主要用于肝区疼痛不适患者。?敷脐疗法：主要用于腹胀、胃脘胀闷者?电子生物反馈治疗：主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状，根据患者的病情，选用肝病治疗仪照射肝区，每日2次，7天为一个疗程。
