1、风险管理风险管理1.从文化差异理解风险管理要素2.风险管理和统计分析应用2.1风险排列和过滤的应用范围2.2失效模式分析的应用范围2.3危害分析和关键控制点的应用范围2.4故障树分析应用范围什么是产品？质量？u产品分四种通用类别：服务、软件、硬件、流程性材料。u质量的广义性：在质量管理体系的涉及的范畴内，组织的相关方对组织的产品、过程、体系都可以提出要求。产品、过程、体系都具有固有特性，所以，质量不仅指产品的质量，也指过程和体系的质量。u质量概念可以分为3种：1.符合性质量概念：以“符合”现行标准的程度作为衡量依据。2.适用性的质量概念：以适合顾客需要的程度作为衡量依据。3.广义质量概念：质量
2、是一组固有特性满足要求的程度。狭义产品质量概念指：有形制成品（如笔、水杯等）。广义产品质量概念指：硬件、服务（如快递、旅游活动等）、软件（如电子游戏、字典等）、流程性材料（如食用油、煤炭等）。工业产品的质量特性七个方面1.物质方面，如：物理性能、化学成分等。工业产品的质量特性，有一些是可以直接定量的，如：钢材的强度、化学成分、硬度、寿命等。2.操作运行方面，如：操作是否方便，运转是否可靠、安全等。3.结构方面，如：结构是否轻便，是否便于加工、维护保养和修理等。4.时间方面，如：耐用性（使用寿命）、精度保持性、可靠性等。5.经济方面，如：效率、制造成本、使用费用（油耗、电耗、煤耗）等。6.外观方
3、面，如：外型美观大方，包装质量等。7.心理、生理方面，如：汽车座位的舒适程度，机器开动后的噪音大小等。工业产品的质量特性七个方面u它们反映的是这个工业产品的真正质量特性。u在大多数情况下，质量特性是难以定量的，如：容易操作、轻便、舒适、美观大方等。这就要对产品进行综合的和个别的试验研究，确定某些技术参数以间接反映产品的质量特性，国外称之为代用质量特性。u不论是直接定量的还是间接定量的质量特性，都应准确地反映社会和用户对产品质量特性的客观要求。u把反映工业产品质量主要特性的技术经济参数明确规定下来，形成技术文件，这就是工业产品质量标准（或称技术标准）。质量限度几个定义的区别偏差（OOS）：不符合
4、标准和程序OOT：符合标准和程序，但是超过历史以往风险：不知道是否符合标准和程序，不知道是否超过历史以往，也不知道将来会怎样。0%100%5%95%50%是否可能很可能不太可能需要了解的风险管理信息中国GMP(2010版）也引入了质量风.管理的概念，并于2011年3月1日生效。新版GMP中增加了质量风险管理的内容，强调质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。ICHQ9中关于质量风险管理理（QualityRiskManagement,QRM）的定义为：质量风险管理是质量理是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统
5、应用。(QualityRiskManagement(QRM)isthesystematicapplicationofQualitymanagementpolicies，proceduresandpracticestothetasksofassessing，controlling，communicatingandreviewingrisk-ICHQ9)。需要了解的风险管理信息风险管理定义“风险（Risk)”由两个关键因素构成：危害发生的可能性。危害发生的严重性。风险管理定义（以英文为主）ISO31000：不确定性不确定性对目标的影响,无论是积极的还是消极的。我公司风险管理的分类：1.正向设计2.
6、已有事物的风险评价3.突发情况（incident）u 风险识别：就是“什么可能会出错，什么可能会出错，出错的概率有多大，其可能的后果出错的概率有多大，其可能的后果是什么是什么”。风险管理的例子:美国国家航空航天局的模型显示在高危地区从影响国际空间站。（指南）质量风险管理(QRM)是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。对质量风险的评估应该基于科学性和保护患者的出发点，质量风险管理理流程和文件的复杂程度应该与所对应的风险程度相一致。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所
7、用的方法和文件也可以有所不同。风险管理定义（以英文为主）风险的基本特点 风险的客观性风险的客观性：首先表现在它的存在是不以个人的意志为转移的，不管管理者是否意识到风险的存在，在一定条件下仍有可能发生。其次，还表现在它是无时不有、无所不在的，潜藏于各种活动之中。风险的不确定性：风险的不确定性：是指风险的发生是不确定的，即风险的程度有多大、风险何时何地由可能转变为现实均是不确定的。这是由于对客观世界的认识受到各种条件的限制。风险的可变性：风险的可变性：是指在一定条件下风险可以转化，可能是增加，也可能是减少。全面质量管理全面质量管理的概念最早见于1961年美国通用电气公司质量经理“菲根堡姆”的全面质
8、量管理。风险的基本特点 牛津词典：risk源于Risque（是一个法语词汇）。risk的真正语源是意大利古语“riscare”，意思是：有伤风化。1661，Risque正式出现在法语口语。1728，Risque正式书面记录，法语。1687，Risque动词化。risky，近似risk第一次书面记录，1826。风险的基本特点u风险管理作为企业的一种管理活动，起源于20世纪50年代的美国。其中一次是1953年8月12日通用汽车公司在密执安州的一个汽车变速箱厂因火灾损失了5000万美元，成为美国历史上损失最为严重的15起重大火灾之一。这场大火与50年代其它一些偶发事件一起，推动了美国风险管理活动的兴
9、起。u科学技术的进步在给人类带来巨大利益的同时，也给社会带来了前所未有的风险。1979年3月美国三里岛核电站的爆炸事故，1984年12月3日美国联合碳化物公司在印度的一家农药厂发生了毒气泄漏事故，1986前苏联乌克兰切尔诺贝利核电站发生的核事故等一系列事件，大大推动了风险管理在世界范围内的发展。u同时，在美国的商学院里首先出现了一门涉及如何对企业的人员、财产、责任、财务资源等进行保护的新型管理学科，这就是风险管理。风险的基本特点u风险管理作为企业的一种管理活动，起源于20世纪50年代的美国。其中一次是1953年8月12日通用汽车公司在密执安州的一个汽车变速箱厂因火灾损失了5000万美元，成为美
10、国历史上损失最为严重的15起重大火灾之一。这场大火与50年代其它一些偶发事件一起，推动了美国风险管理活动的兴起。u科学技术的进步在给人类带来巨大利益的同时，也给社会带来了前所未有的风险。1979年3月美国三里岛核电站的爆炸事故，1984年12月3日美国联合碳化物公司在印度的一家农药厂发生了毒气泄漏事故，1986前苏联乌克兰切尔诺贝利核电站发生的核事故等一系列事件，大大推动了风险管理在世界范围内的发展。风险的基本特点u 同时，在美国的商学院里首先出现了一门涉及如何对企业的人员、财产、责任、财务资源等进行保护的新型管理学科，这就是风险管理。u 保险业的开始就是风险管理真实的应用。虽然，起步缓慢，因
11、为，很多人“无法理解概率的概念”。u 风险管理的脑海里概率论的观点是：不，你无法改变事物。世间万物遵循客观的概率，它们即是定律。u 世上的大多数语言对运气和风险，或者说运气和机遇，都有另一种表达方式。运气像是可以用来描述一个人；好比我是个幸运的人，我不知道那是什么意思.是说上帝或者众神眷顾我，所以我很幸运；或者说这是我的幸运日。概率论实在与此无关，于是我们有了一门精确严谨的学科作为工具。风险的基本特点 1949年美国审计程序委员会下属的内部控制专门委员会经过两年研究发表了题为内部控制,协调系统诸要素及其对管理部门和注册会计师的重要性的专题报告,第一次对内部控制做了权威性的定义。1955年,美国
12、宾夕法尼亚大学沃顿商学院的施耐德教授第一次提出了“风险管理”的概念.2002年7月,美国国会通过萨班斯法案（Sarbanes-Oxley法案），要求所有在美国上市的公司必须建立和完善内控体系。萨班斯法案被称为是美国自1934年以来最重要的公司法案，在其影响下，世界各国纷纷出台类似的方案，加强公司治理和内部控制规范，加大信息披露的要求，加强企业全面风险管理。风险的基本特点 概率论中最基本的一个原则，就是独立性的概念。概率是用来描述某一结果发生的可能性。比方说某一试验的结果，比如抛硬币。如果你抛一枚硬币，正面向上的概率一定是50%，因为正反哪一面向上的可能性是相同的。独立试验的概念就意味着，每一个
13、试验和其他试验的结果没有关系。如果你抛两次硬币，第一次的结果并不影响第二次的结果，所以我们说他们是相互独立的。这两次试验没有关系。所以，在制药行业中风险管理目标就是：找到非独立事件，避免下一次重复犯错（失败）。风险管理1.从文化差异理解风险管理要素2.风险管理和统计分析应用2.1风险排列和过滤的应用范围2.2失效模式分析的应用范围2.3危害分析和关键控制点的应用范围2.4过失树分析应用范围风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类 正向设计（DQ）：项目性计划或者设计一个系统1.研发或技术转移一个新的药品；2.新建或改扩建一个厂房；3.确认或设计一个新的工艺流程；4.改变已有工艺流程或参数。风险
14、管理和统计分析-公司内风险管理的分类 正向设计（DQ）：项目性计划或者设计一个系统1.需求者首先给出一个“需求报告（URS）”-初级2.供应商根据URS给出设计报告（包括技术标准、参考文献）-中级3.客户的确认、查证-高级风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类 已有事物的风险评价：通常采用“等级全息建模（hierarchicalholographicmodeling,HHM)”方式。但是这种方式通常考虑的方面、视角、观点、维度和层级复杂，实际应用通常采用“头脑风暴”、“失效模式效果分析（FailureModeandEffectsAnalysis,FMEA）”、“危害分析和关键控制点（Haza
15、rdAnalysisCriticalControlPoint,HACCP）”结合的方式。风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类 突发情况（incident）：伴随项目性计划的实施，或者设计的系统实现过程中出现非期望的情况发生，例如：1.研发过程中试验结果非预期；2.设备（设施）运行参数超过预期；3.系统监测数据超过预期。风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类 风险识别就是“什么可能会出错，出错的概率有多大，其可能的后果是什么”。风险可以来自偏差、趋势分析、市场投诉、不良反应监测、厂房设计、产品设计、验证（确认）、法规要求等。任何风险管理需要建立相应的模型，即：想要管理风险，就必须先测量它。
16、风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类 风险管理的模型包括：1.线性的与非线性的，例如：液相色谱用于含量测定（线性的），残留物限度检查（非线性）；2.确定的与概率性的，例如：热源类物质检查（确定的），产品无菌检查、微生物限度检查（概率性的）；3.静态的与动态的，例如：最终成品含量测定（静态的），空气尘埃粒子测定（动态的）；4.分布式参数与集中参数，例如：尘埃粒子动态监测（分布式参数），灌装量在线监测（集中参数）；风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类贝叶斯公式：两个条件概率之间的关系，比如P(A|B)和P(B|A)。按照乘法法则：P(AB)=P(A)*P(B|A)=P(B)*P(A|B)，
17、也可变形为：P(B|A)=P(A|B)*P(B)/P(A)。（养狗防贼么？）（养狗防贼么？）一座别墅在过去的20年里一共发生过2次被盗，别墅的主人有一条狗，狗平均每周晚上叫3次，在盗贼入侵时狗叫的概率被估计为0.9，问题是：在狗叫的时候发生入侵的概率是多少？我们假设A事件为狗在晚上叫，B为盗贼入侵，则以天为单位统计，P(A)=3/7，P(B)=2/(20365)=2/7300，P(A|B)=0.9，按照公式很容易得出结果：P(B|A)=0.9*(2/7300)/(3/7)=0.00058（取样代表性）（取样代表性）另一个例子，现分别有A，B两个容器，在容器A里分别有7个红球和3个白球，在容器B
18、里有1个红球和9个白球，现已知从这两个容器里任意抽出了一个球，且是红球，问这个红球是来自容器A的概率是多少?假设已经抽出红球为事件B，从容器A里抽出球为事件A，则有：P(B)=8/20，P(A)=1/2，P(B|A)=7/10，按照公式，则有：P(A|B)=(7/10)*(1/2)/(8/20)=0.875贝叶斯公式为利用搜集到的信息对原有判断进行修正提供了有效手段。在采样之前，经济主体对各种假设有一个判断（先验概率），关于先验概率的分布，通常可根据经济主体的经验判断确定(当无任何信息时，一般假设各先验概率相同)，较复杂精确的可利用包括最大熵技术或边际分布密度以及相互信息原理等方法来确定先验概
19、率分布。风险管理和统计分析-公司内风险管理的分类19世纪俄国数学家切比雪夫研究统计规律中，论证并用标准差表达了一个不等式，这个不等式具有普遍的意义，被称作切比雪夫定理chebyshevstheorem其大意是：1.任意一个数据集中，位于其平均数m个标准差范围内的比例（或部分）总是至少为-1/，其中m为大于1的任意正数。对于m=2，m=3和m=5有如下结果：所有数据中，至少有3/4（或75%）的数据位于平均数2个标准差范围内。所有数据中，至少有8/9（或88.9%）的数据位于平均数3个标准差范围内。所有数据中，至少有24/25（或96%)的数据位于平均数5个标准差范围内。风险管理和统计分析-公司
20、内风险管理的分类 试验设计（DoE，DesignofExperiments）、统计工艺控制（SPC，StatisticalProcessControl）和验收取样（acceptancesampling）分别是“质量源于设计”，“质量源于生产”和“质量源于检验”三个质量管理阶段的主要统计学方法。质量风险管理的原则-质量源于设计 试验设计是“质量源于设计”阶段常用的质量管理方法，用于研究影响因子（factor）和响应变量（response）的关系。试验中干扰因子的存在使得即便将影响因子控制在相同水平，试验结果也无法精确重复。干扰因子可分为三类：第一类是可测且可控的干扰因子，例如在研究工艺参数对质量
21、属性的影响时，原料批间差异的干扰。这类干扰可以通过区组设计等方法排除。第二类是可测而不可控（不论是技术原因还是成本考虑）的干扰因子，例如压片室环境湿度的变化。这类干扰可通过协方差分析等方法排除。第三类是不可测或不可知的干扰因子，可以看作工艺各个步骤中许多微小扰动引起的试验结果的随机波动。试验设计方法用于在干扰因子的存在下，用尽量少的试验数，得出影响因子与响应变量关系尽量可靠的结论。质量风险管理的原则-质量源于生产 统计工艺控制：是“质量源于生产”阶段常用的质量管理方法。生产过程中始终存在生产工艺和产品质量的波动，这些波动可分为固有的自然波动，和因物料不良、人员疏失、机械故障等引起的异常波动。控
22、制图（controlchart）是统计工艺控制的核心方法，用于监测和识别异常波动，指导人为调查干预或自动反馈控制，使工艺保持在仅有自然波动的受控状态，并促使工艺能力持续改进。控制图理论最早于20世纪20年代由Shewhart提出，一系列原理类似的控制图被统称为Shewhart控制图。控制图的原理是基于样本的统计推断，核心思想是方差分析。质量风险管理的原则-质量源于生产质量风险管理的原则-质量源于生产质量风险管理的原则-质量源于生产质量风险管理的原则-质量源于检验 验收取样（acceptancesampling）：是二十世纪三十到四十年代“质量源于检验”阶段常用的质量管理方法。验收取样不能从根本
23、上保证质量，只能作为预防严重质量偏离发生的最后一道防线。验收取样方法是根据取样结果和预先设定的判别标准，决定放行或拒收批次的决策理论，理论依据是概率分布。验收取样方案根据质量属性的类别型或连续型可以分为计数取样（inspectionbyattributes）和计量取样（inspectionbyvariables）。本节分别介绍一阶段计数和计量取样的基本原理。风险管理1.从文化差异理解风险管理要素2.风险管理和统计分析应用2.1风险排列和过滤的应用范围2.2失效模式分析的应用范围2.3危害分析和关键控制点的应用范围2.4故障树分析应用范围风险是什么？就是投资和产出 投资：硬件、软件、人员、流动资
24、金、时间、人脉。产出：服务、软件、硬件、流程性材料 一开始都是从“设计”着手风险管理专有工具与支持性工具在质量风险管理中，支持性（统计）工具常用于收集和组织数据以及构建风险管理流程。包括：流程图(FlowChart)图形分析（ProcessMapping)检查列表(CheckList)鱼骨图（Ishikawa/FishBone)等。上述工具简便易用，可应用于数据汇总、趋势分析等，以帮助完成不复杂的质量偏差、投诉、缺陷等方面的质量风险管理。风险排列和过滤的应用范围-“设计”风险排序和过滤(RiskRankingandFiltering,简写为RR&F)是总纲。是将每个风险分解为若干风险成分(Ri
25、skComponents)，参照定性和/或定量评估标准权衡上述风险成分并整合为风险得分，然后依据风险得分对风险进行排序和比较，从而实现风险评价的方法。评估标准包括双因素(严重性和可能性）评价标准和多因素评价标准两类。而评估模型则根据实际情况选择双因素风险矩阵、+/-评分模型、多因素乘法评分模型或加权评分模型等其中的一种。风险排列和过滤的应用范围-“设计”总的来说，风险排序和过滤具备以下优势和局限性：优势：1.适用于处理任何类型的风险，尤其是高复杂性的风险；2.评估标准可包括多重风险因素；3.定性和定量的评估标准均可使用。局限性：1.风险因素的确定以及评估标准的建立过程比较复杂且费时；2.将风险
26、事件分解为若干风险成分的过程比较复杂且费时；3.评估结果可能难以与绝对风险建立直接联系。风险排列和过滤的应用范围-“设计”风险排序和过滤的应用范围很广，尤其适用于下列情形：1.审计或检查生产区域的优先度排序，以确定适当的审计或检查的频率和深度；优选待检查/审计的生产地点。2.当风险的组合及潜在的需处理的后果多样、且较难用单一工具衡量时，风险分级方法尤为有效。3.当管理需要定量和定性地评价同一组织框架内的的固定风险时，风险分级也同样有用。风险排列和过滤的应用范围-“设计”风险排列和过滤的应用范围-“设计”风险排列和过滤的应用范围-“设计”风险排列和过滤的应用范围-“设计”风险排列和过滤的应用范围
27、-“设计”矩阵的分级函数式中：表示风险矩阵中对应风险概率第 级和风险损失第 级的风险等级（）；与分别表示风险概率第 级和风险损失第 级的下限；与分别为相对应的上限。由于不能采用试验反馈的形式对风险评估的结果进行验证，风险评估方法的可靠性和有效性一直饱受质疑。年，美国空军电子系统中心在对采办项目的寿命周期风险评估工作中，首次系统地提出并广泛应用了风险矩阵评估方法。风险管理1.从文化差异理解风险管理要素2.风险管理和统计分析应用2.1风险排列和过滤的应用范围2.2失效模式分析的应用范围2.3危害分析和关键控制点的应用范围2.4故障树分析应用范围失效模式分析1、指南中的描述：失败模式效果分析（Fai
28、lureModeEffectsAnalysis,FMEA）。FMEA排列标准和失败得分举例如下：严重性x可能性x可测定性=风险得分2、实际上指南将FMEA和FMECA混在了一起。这两个主要区别在于：uFMEA（故障模式和影响分析）：概率、严重性uFMECA（故障模式、影响和危险程度）：概率、严重性、可检测性3、目前表示方式是（FMEA/FMECA）。对于参与人员需要跨学科领域。失效模式分析1、指南中的描述：失败模式效果分析（FailureModeEffectsAnalysis,FMEA）。FMEA排列标准和失败得分举例如下：严重性x可能性x可测定性=风险得分2、实际上指南将FMEA和FMECA
29、混在了一起。这两个主要区别在于：uFMEA（故障模式和影响分析）：概率、严重性uFMECA（故障模式、影响和危险程度）：概率、严重性、可检测性3、目前表示方式是（FMEA/FMECA或DFMEA）。对于参与人员需要跨学科领域。失效模式分析FMEA失效模式分析FMECA风险管理1.从文化差异理解风险管理要素2.风险管理和统计分析应用2.1风险排列和过滤的应用范围2.2失效模式分析的应用范围2.3危害分析和关键控制点的应用范围2.4故障树分析应用范围危害分析及关键控制点（HACCP）20世纪50年代末，为确保宇航员饮食安全，美国太空总署（NASA）、陆军Natick研究所和Pillshury食品公
30、司共同研发了HACCP体系。1971年美国国家第一届食品保护会议提出HACCP制度，随后被FDA接受。20世纪90年代以来，HACCP体系在世界各国取得广泛应用与长足发展，现在已成为美国、欧盟对食品安全的强制性要求。开展HACCP体系的领域涉及冻蔬菜、豆乳制品、面制品、冰淇淋、蛋制品、肉禽制品、水产品、果菜汁等。目前，美国FDA、联合国粮食及农业组织（FAO）、欧盟（EU）、世界卫生组织（WTO）、联合国微生物规格委员会（ICMSF）和食品卫生法典委员会（COKEX）等食品安全和卫生的全球性技术指导和政策协调机构都极力支持推荐应用HACCP体系。危害分析及关键控制点（HACCP）HACCP质量
31、管制法，是美国Pillsbwg公司于1973年首先发展起来的管制法。这种管理系统一般由下列各部分组成：1.对从原料采购产品加工消费各个环节可能出现的危害进行分析和评估。2.根据这些分析和评估来设立某一食品从原料直至最终消费这一全过程的关键控制点（CCPS）。3.建立起能有效监测关键控制点的程序。危害分析及关键控制点（HACCP）在HACCP中，有七条原则作为体系的实施基础，它们分别是：1.危害分析和防护措施（ConductHazardAnalysisandPreventiveMeasures)2.确定关键控制点(IdentifyCriticalControlPoint)3.建立关键限(Esta
32、blishCriticalLimits)4.关键控制点的监测(CCPMonitoring)5.纠正措施(CorrectiveActions)6.记录保持程序(Record-keepingProcedures)7.验证程序(VerificationProcedures)危害分析及关键控制点（HACCP）1.HACCP不是一个单独运作的系统，HACCP是建立在GMPs和SSOPs基础之上的，并与之构成一个完备的食品安全体系。2.HACCP更重视食品企业经营活动的各个环节的分析和控制，使之与食品安全相关联。例如：从经营活动之初的原料采购、运输到原料产品的储藏，到生产加工与返工和再加工、包装、仓库储放
33、，到最后产成品的交货和运输，整个经营过程中的每个环节都要经过物理、化学和生物三个方面的危害分析（HazardAnalysis），并制定关键控制点（CriticalControlPoints）。3.危害分析与关键点控制，涉及到的企业生产活动的各个方面。例如：采购与销售、仓储运输、生产、质量检验等等，为的是在经营活动可能产生的各个环节保障食品的安全。4.另外HACCP还要求企业有一套召回机制，由企业的管理层组成一个小组，必须要有相关人员担任总协调员（HACCPCoordinator）对可能的问题产品实施紧急召回，最大限度保护消费者的利益。危害分析及关键控制点（HACCP）SSOP的基本内容1.水和
34、冰的安全2.食品接触表面的卫生3.防止交叉污染4.洗手，手消毒和卫生设施的维护5.防止外来污染物造成的掺杂6.化学物品的标识，存储和使用7.雇员的健康状况8.昆虫与鼠类的扑灭及控制危害分析及关键控制点（HACCP）中药材通过风险排列和过滤，识别出以下需要评价的关键点。然后各点进行评价和制定措施危害分析及关键控制点（HACCP）u 分析：生态区域的选择：同一植物基源的中药由于产地不同，气候、土壤、水质、经纬度等生态环境不同，其外观性状和内在品质及药效也有所不同，水、热、光等外界生态环境条件危害因子直接影响到中药材的质量。u 措施：按产地生态适宜性优化原则、因地制宜、合理布局，选定与道地药材和主产
35、区药材生态相似度高的生态区域，按照无公害药材产地环境质量标准，建立生产区域和种植区域。该区域的环境生态条件与药用植物生物学特性相符合。选择适宜的前作，合适的土壤质地，土壤肥力、土层厚度和地块坡度等，以满足生长发育的要求。危害分析及关键控制点（HACCP）u 评价：产地环境质量是危害无公害中药材质量安全的主要因子之一。自然界环境的污染包括大气、灌溉水质、土壤的地质背景等。可能存在的危害包括：化学性危害，农药、重金属、有毒化合物（DDT、六六六等）、植物激素、酚类、苯类化合物、二氧化硫、氟化物、硝酸盐等残留。矿山或工业区附近，产生大量的重金属；工业“三废”的污染；大气中的二氧化硫、氟化物等物理性危
36、害，土壤中存有大量碎玻璃、石块等生物性危害，主要为土壤播种前施用的基肥，存在未杀灭的致病菌（大肠菌群、沙门氏细菌）、动物粪便、虫卵等，可能间接造成中药材生物危害。u 措施：必须远离污染源（工业区、化工区）；土壤符合国家土壤质量二级标准，空气符合国家大气环境质量二级标准；灌溉水符合国家农田灌溉水质量标准。并定期对种植基地及周边环境水质、大气、土壤进行检测和安全性评价。采用充分腐熟的有机肥作基肥，或采用深施的办法，控制有机肥中致病菌可能对产品的污染。了解和控制前茬作物农药的施用情况，合理地规避土壤中可能存在农药残留的风险。危害分析及关键控制点（HACCP）u分析：潜在的危害包括：（1）化学性，使用
37、了含有某种重金属的农药和肥料，如含有有机砷、有机汞的杀虫剂和含有硫酸铜或铅、砷等过磷酸钙和磷矿粉等肥料，可导致作物中重金属含量超标；过量使用植物生长调节剂等；（2）生物性，有机肥的腐熟程度不够，有些致病菌可能没有被彻底杀死，虫卵残留等；（3）物理性，碰伤、病斑、害虫咬伤等。u措施：施用高效、低毒、低残留的农药和生物制剂农药，使用无公害肥料，做好田园卫生，严格执行中华人民共和国农药管理条例，农药、肥料等要有相应登记证明。所施有机肥充分腐熟达到无公害化卫生标准，对有机肥的施用采取点施或深施，减少有机肥可能对种植中药材直接或间接地接触；筛选重金属含量低的化学肥料，禁止施用城市生活垃圾、工业垃圾、医院
38、垃圾和粪便，保护生态环境。危害分析及关键控制点（HACCP）-植物生长调节剂 多效唑(paclobutrazol)是1984年由英国卜内门(ICI)公司开发的一种内源赤霉素合成抑制剂，在自然界植物中普遍存在。属于植物生长调节剂，划归农作物用药，不属于杀虫剂、除草剂、杀菌剂。“农药”法律定义：是指用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种物质或者几种物质的混合物及其制剂。危害分析及关键控制点（HACCP）-植物生长调节剂风险管理1.从文化差异理解风险管理要素2.风险管理和统计分析应用2.1风险排列和过滤
39、的应用范围2.2失效模式分析的应用范围2.3危害分析和关键控制点的应用范围2.4故障树分析应用范围故障树分析（过失树）-“设计”故障树分析（FaultTreeAnalysis,简写为FTA)，是一种识别假设可能会发生失败的原因的分析方法。该工具是通过确认失败产生原因的所有可能假设，对系统错误以及子系统错误依次进行评估，并通过确认因果链条综合发生错误的多种原因，从而实现对系统风险的确认与评估。在实际应用中，故障树分析需要依靠全面的工艺理解来完成对失败成因的判断。该工具可以通过建立发现失败原因的路径，实现对需要多种因素分析的复杂过程的评估，尤其是失败原因相互关联的情形。故障树分析（过失树）-“设计
40、”这种方法可被用于建立一个途径以找到错误的根源。在对投诉或者偏差进行调查时，可以利用FTA充分了解造成错误的根本原因，确保针对性的改进方法能根本性地解决一个问题，而不引起其他问题。过失树分析是一个评估多种因素如何影响一个既定结果的好方法。FTA的分析结果既包括了对错误模式的一种形象化描述，又包括了对每一个错误模式发生可能性的量化评估。它在风险评估及设计阶段的监控程都十分有用。在FDA体系中，这个通常称为“故障树”。因为“过失树”是以人为因素为主要内容的分析方法。而“故障树”包含了人、机、料、法、环、量、规。故障树分析（过失树）-“设计”指南的描述：容易与鱼骨图混淆：故障树分析（过失树）-“设计
41、”故障树分析（过失树）-“设计”质量风险管理的原则质量管理体系1、质量管理体系基本要素详解2、如何衔接质量管理体系基本要素质量管理体系基本要素详解-机构与人员第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。质量管理体系基本要素详解-机构与人员第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及
42、调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；质量管理体系基本要素详解-机构与人员第十八条 企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有
43、人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。第二十条第二十条 关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。质量管理体系基本要素详解-机构与人员第二十一条 企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规
44、范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。企业负责人通常包括法人代表，以及CEO、总经理质量管理体系基本要素详解-厂房设施与环境植被要求：很多检查员要求厂区内不能有开花植物。但是这个实际实施起来有一定难度。虫害控制：虫害控制包括灭杀剂、粘板、防蝇灯等。防鼠：防鼠板要有高度。并且，厂房围栏+诱鼠捕杀 才有效。还有生物沟。质量管理体系基本要素详解-厂房设施与环境质量管理体系基本要素详解-厂房设施与环境质量管理体系基本要素详解-厂房设施与环境质量管理体系基本要素详解-设备国内非无菌生产线共线的特点:u品种多、批量小、产量小，连续生产产品少
45、，交叉生产情况多。u共线生产情况很多，有专线生产条件不多。u注重大型设备的专线专用，但是对于配套设施混用情况严重。u注重清洁验证，不注重有效防混淆措施。u为降低生产成本，不同产品的模具是相同的。u没有建立有效的防止混淆、差错的书面以及实际措施；质量管理体系基本要素详解-设备有效降低设备方面交叉污染风措施：1、中西药分车间2、中西药分生产线3、中西药设备专用4、中西药阶段交替生产质量管理体系基本要素详解-设备第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定
46、用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护
47、措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。质量管理体系基本要素详解-设备第四十七条第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第五十条第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十二条第五十二条制剂的原辅料称量
48、通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。质量管理体系基本要素详解-设备第五十四条第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第五十六条第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。第五十九条第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。第四十三条第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的
49、措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。质量管理体系基本要素详解-设备第五十一条第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第六十二条第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。质量管理体系基本要素详解-设备第七十一条第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可
50、能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十四条第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。质量管理体系基本要素详解-设备质量管理体系基本要素详解-设备质量管理体系基本要素详解-设备质量管理体系基本要素详解-设备质量管理体系基本要素详解-设备质量管理体系基本要素详解-设备质量管理体系基本要素详解-物料管理质量管理体系基本要素详解-物料管理质量管理体系基本要素详解-物料管理质量管理体系基本要素详解-物料管理质量管理体
