1、系统性硬化症(Systemic Sclerosis)北京协和医院免疫内科学习北京协和医院免疫内科学习 内 容概念病因及发病机制临床表现及检查诊断标准及分类治疗及预后23系统性硬化症系统性硬化症(Systemic Sclerosis,SSc)概念概念一种临床上以局限性或弥漫性皮肤一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚或增厚或纤维化纤维化为特征为特征影响心、肺、肾和消化道等多器官影响心、肺、肾和消化道等多器官的的全身性全身性自身免疫性疾病自身免疫性疾病4简介发生在各个地方和各种人种，黑人的危险轻度增加各个年龄均可发生，30-50岁是发病高峰 女性的发病率是男性的4倍内 容概念病因及发病机制临床表现及检
2、查诊断标准及分类治疗及预后56病因不清与自身免疫、环境因素、遗传、感染相关内 容概念病因及发病机制临床表现及检查诊断标准及分类治疗及预后7临床表现纤维化:皮肤硬化 肺间质纤维化微血管病变:雷诺现象 指溃疡 毛细血管扩张 肺动脉高压 肾危象8SSc皮肤病变皮肤病变 对称性先见于手指及面部，然后向躯干蔓延典型的皮肤病变经过三个时期典型的皮肤病变经过三个时期 水肿期水肿期 浸润期浸润期 萎缩期萎缩期10水肿期水肿期 皮肤无痛性非凹陷皮肤无痛性非凹陷性水肿，有绷紧感性水肿，有绷紧感手指呈腊肠样，伴手指呈腊肠样，伴晨僵晨僵可有关节痛，可出可有关节痛，可出现腕管综合征。现腕管综合征。停留在此期愈长，停留在
3、此期愈长，长久的预后愈好长久的预后愈好11硬化期硬化期 皮肤增厚变硬如皮肤增厚变硬如皮革皮革 紧贴于皮下组织，紧贴于皮下组织，不能提起不能提起 呈蜡样光泽呈蜡样光泽 12萎缩期萎缩期 皮肤光滑而细薄皮肤光滑而细薄 紧贴于皮下骨面紧贴于皮下骨面 皮纹消失皮纹消失毛发脱落毛发脱落13面具脸面具脸 鼻尖似鹰嘴鼻尖似鹰嘴 口唇变薄并收缩口唇变薄并收缩 呈呈放射状伴有张口困难放射状伴有张口困难晚期皮肤可以逐渐晚期皮肤可以逐渐变软如正常皮肤变软如正常皮肤面颈部表现141516其他皮肤表现毛细血管扩张色素沉着和色素脱失皮下组织钙化17雷诺现象雷诺现象8 0 的 患 者 以 雷 诺 现 象（的 患 者 以 雷
4、 诺 现 象（R a y n a u d Phenomenon）为首发症状）为首发症状因寒冷或情绪波动诱发因寒冷或情绪波动诱发可恢复的皮肤颜色变化：白可恢复的皮肤颜色变化：白-紫紫-红红微血管的舒缩功能障碍微血管的舒缩功能障碍 指腹变薄或凹陷，甚至引起溃疡指腹变薄或凹陷，甚至引起溃疡可见于其他疾病可见于其他疾病细小动脉痉挛,皮肤血管内血流减少白细小动脉先扩张,细小静脉仍痉挛,毛细血管丛缺氧青紫紫寒冷刺激消失,血管充血红19甲褶电子毛细血管镜（NVC)2021Nail-fold capillarioscopy22Nail-fold capillarioscopy甲襞微循环检查 对结缔组织疾病相关
5、雷诺现象诊断有帮助结缔组织的雷诺现象可见毛细血管变大、扩张、肿胀、变形、形态不规则等原发性雷诺现象的甲襞微循环检查 是正常的23早期少量的增粗/巨大毛细血管，少量毛细血管出血，没有毛细血管丢失证据 24活动期活动期大量巨大毛细血管和出血，中度的毛细血管的丢失大量巨大毛细血管和出血，中度的毛细血管的丢失，没有或轻度的血管分叉，没有或轻度的血管分叉 25晚期少量或没有巨大毛细血管和出血，毛细血管的大量缺失和大量无血管区域，毛细血管排列混乱，毛细血管呈分叉状或树杈状 26消化系统从口到肛门的任何胃肠系统均可受累症状包括食道：吞咽困难、反酸、烧心胃：早饱、呕吐肠道：腹胀、便秘、腹泻等消化系统消化系统
6、舌肌萎缩变薄，舌活动可因系带硬化挛缩舌肌萎缩变薄，舌活动可因系带硬化挛缩而受限，使舌不能伸出口外而受限，使舌不能伸出口外食道受累最常见食道受累最常见食管下段功能受损引起咽下困难食管下段功能受损引起咽下困难括约肌受损发生反流性食管炎，久之引起括约肌受损发生反流性食管炎，久之引起狭窄狭窄胃十二指肠和空肠受累多见于病情严重的胃十二指肠和空肠受累多见于病情严重的患者患者28消化系统 胃血管扩张(“watermelon stomach”)可引起慢性胃肠道出血和贫血肺肺 SSc最常见的表现之一最常见的表现之一 肺间质纤维化肺间质纤维化 肺动脉高压肺动脉高压发生死亡的重要原因之一发生死亡的重要原因之一少数患
7、者有胸膜炎少数患者有胸膜炎合并肺癌的发生率较高合并肺癌的发生率较高,是普通人群的是普通人群的5倍倍30肺间质纤维化肺动脉高压31心脏心脏 心脏纤维化心脏纤维化发生死亡的重要原因之一发生死亡的重要原因之一心包、心肌、传导系统均可受累心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包积液，严重者发心包纤维化、心包积液，严重者发生心包填塞生心包填塞肾肾 硬皮病肾危象（SCR)正常血压的肾危象(11%)ANCA相关性肾小球肾炎青霉胺相关的肾病蛋白尿或微量白蛋白尿(25%)孤立的肾小球滤过率减少34510%的SSc患者发生肾危象 肾脏主要累及小叶间动脉和弓动脉的血管内膜和中膜的
8、增生，内弹力板分裂成多层，呈“葱皮”样改变，纤维素性坏死、血栓形成、管腔变窄 35SRC的临床表现的临床表现急骤进展的重度高血压急骤进展的重度高血压F头痛、视力下降、急性左心衰头痛、视力下降、急性左心衰急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭F少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型微血管性溶血性贫血微血管性溶血性贫血血浆肾素水平升高血浆肾素水平升高肌肉肌肉 横纹肌常受侵犯横纹肌常受侵犯四肢及肩胛肌多见四肢及肩胛肌多见肌痛、肌无力及肌萎缩肌痛、肌无力及肌萎缩CK升高升高部分合并多发性肌炎，称为部分合并多发性肌炎，称为SSc多发性肌炎重叠综合征多发性肌炎重叠综合征 骨关节骨关节 早期多为对称
9、性关节痛，无畸形早期多为对称性关节痛，无畸形晚期发生挛缩使关节固定在畸形位置晚期发生挛缩使关节固定在畸形位置骨质疏松，指（趾）骨溶解骨质疏松，指（趾）骨溶解关节间隙狭窄，关节面硬化关节间隙狭窄，关节面硬化临床表现微血管病变 雷诺现象 指溃疡 毛细血管扩张 肺动脉高压 肾危象纤维化 皮肤硬化 肺间质纤维化其他:关节肌肉、消化系统等 38面具脸雷诺现象指溃疡从远端向近端发展的皮肤硬化肺间质纤维化肺动脉高压胃食管返流肾危象肌炎关节炎毛细血管扩张检查自身抗体常见：抗核抗体抗SCL70抗体抗着丝点抗体少见：抗RNA多聚酶抗Pm-Scl 抗体39抗核抗体（抗核抗体（ANA）95阳性阳性多为斑点型或核仁型，
10、后者更具多为斑点型或核仁型，后者更具诊断意义诊断意义 抗抗Scl-70抗体抗体 是与是与SSc相关性较强的抗体相关性较强的抗体2040的患者阳性的患者阳性与弥漫性与弥漫性SSc、肺间质纤维化相、肺间质纤维化相关关抗原：拓扑异构酶抗原：拓扑异构酶I 抗着丝点抗体（抗着丝点抗体（ACA）2040%的的SSc患者阳性患者阳性 8080的的CRESTCREST综合征患者阳性综合征患者阳性43抗RNA多聚酶5-20%SSc 患者阳性弥漫性SSc易出现肾危象抗Pm-Scl 抗体1%SSc 患者阳性局限性SSc皮下钙化重叠综合征（SSc+PM）内 容概念病因及发病机制临床表现及检查诊断标准及分类治疗及预后4
11、4系统性硬化症的诊断系统性硬化症的诊断 1980年美国年美国ARA分类标准分类标准主要标准主要标准：近端皮肤硬化：掌指或跖趾近端皮：近端皮肤硬化：掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化肤对称性增厚、变紧和硬化次要标准次要标准1.硬指：硬皮改变局限于手指硬指：硬皮改变局限于手指2.指尖凹陷性疤痕，指腹消失（缺血所致）指尖凹陷性疤痕，指腹消失（缺血所致）3.双肺基底部纤维化：胸部双肺基底部纤维化：胸部X线示双肺呈线性、网状线示双肺呈线性、网状或结节，以肺基底部最为明显，可呈弥漫性斑点或或结节，以肺基底部最为明显，可呈弥漫性斑点或“蜂窝蜂窝”肺。肺部改变应除外其它肺部疾病所致肺。肺部改变应除外其它
12、肺部疾病所致凡具备以上一个主要标准或两个次要标准即可诊断凡具备以上一个主要标准或两个次要标准即可诊断46不足此标准没有将近30年的科学发展如抗体检测和甲褶毛细血管镜等包括在内一些被专家确诊的系统性硬化患者按此标准来诊断则不符合不能早期诊断2013年ACR/EULAR总分总分947项目项目亚目亚目分数分数双手指的皮肤增厚超过掌指关节远双手指的皮肤增厚超过掌指关节远端（充分标准）端（充分标准）91、手指皮肤硬化、手指皮肤硬化手指肿胀手指肿胀2手指硬指（手指硬指（MCP远端、远端、PIP近端）近端）42、指端损伤（、指端损伤（PIP远端远端）指端溃疡指端溃疡2指端凹陷性瘢痕指端凹陷性瘢痕33、毛细血
13、管扩张、毛细血管扩张24、甲皱毛细血管异常、甲皱毛细血管异常25、肺部、肺部肺动脉高压肺动脉高压2间质性肺病间质性肺病26、雷诺现象、雷诺现象37、自身抗体、自身抗体ACA、抗、抗Scl-70、抗、抗RNA聚合酶聚合酶III348SSc的分类弥漫皮肤型SSc（diffuse cutaneous scleroderma ）局限皮肤型SSc（limited cutaneous scleroderma Skin）无皮肤硬化的系统性硬化（systemic sclerosis sine scleroderma）重叠综合征 CREST 综合征综合征CREST 综合征是SSc的一个亚型，主要表现为:钙质沉积
14、（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaud phenomenon，R）食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性。内脏受累少，病情轻，进展慢，病程长，预后好。50鉴别诊断（1）51Linear morphea带状硬皮病 52Morphea硬斑病 53剑伤性硬皮病剑伤性硬皮病 en coup de sabre鉴别诊断（鉴别诊断（2）1.硬化性粘液水肿2.硬肿病3.嗜酸性筋膜炎4.肾源性系统纤维化5.其他：化学物、毒物所致硬皮样综合征 内 容
15、概念病因及发病机制临床表现及检查诊断标准及分类治疗及预后55非药物治疗非药物治疗 病人教育病人教育雷诺现象雷诺现象-保暖保暖 避免紧张、激动避免紧张、激动 戒烟戒烟 药物治疗微血管病变 雷诺现象和指溃疡 肺动脉高压 肾危象抗纤维化 皮肤抗炎症5758微血管病变RP钙离子拮抗剂,静脉依前列醇及同类药物依前列醇及同类药物DU内皮素内皮素-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（波生坦）静脉依前列醇依前列醇PAH钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂:合贝爽合贝爽合成的前列环素及其类似物（依前列醇、依洛前列合成的前列环素及其类似物（依前列醇、依洛前列环素环素)内皮素内皮素-1受体拮抗剂（波生坦、安博森坦受体拮抗剂（波生坦、安博
16、森坦)5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）微血管病变肾危象肾危象ACEI药物能明显地改善肾危象患者的生存率,肌酐升高也要使用抗高血压治疗的目标是每24小时收缩压下降1020 mmHg，直到血压在正常范围静脉使用前列环素（0.22 ng/kg/min）能增加肾灌注，欧洲一些中心推荐在肾危象的高血压阶段持续静脉输注伊洛前列素，当肾功能好转或开始透析后停药 尿毒症-血液透析和肾移植60ACEI用到足量血压控制仍不好，血管紧张素II受体拮抗剂、a受体阻滞剂或钙离子通道拮抗剂可以合用 严重的微血管性溶血性贫血，血浆置换也可应用 三分之二的患者需要血透，其中一半的患者能最终康复脱
17、离透析 透析时间达2年以上的患者才可以考虑行肾移植 微血管病变肾危象肾危象61抗纤维化皮肤无进展甲氨蝶呤早期环磷酰胺肺吡啡尼酮尼达尼布有待证实抗炎症肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、关节炎糖皮质激素+免疫抑制剂（CTX,MMF)应用激素警惕肾危象预后预后 与临床分型、内脏受损及病程有关与临床分型、内脏受损及病程有关局限型患者部分可自发性缓解局限型患者部分可自发性缓解弥漫型的致残率和死亡率较高弥漫型的致残率和死亡率较高伴心、肺、肾受损者预后不佳伴心、肺、肾受损者预后不佳主要死亡原因为肺部感染及肾功能衰竭等主要死亡原因为肺部感染及肾功能衰竭等 64总结SSc是一个以微血管病变和纤维化为主要表现
18、的多系统受累的自身免疫性疾病皮肤硬化的特点:对称性、从远到近抗Scl70抗体、ACA是SSc相关性较强的抗体 根据脏器受累的不同SSc有着不同的治疗方案，糖皮质激素主要用于内脏损害的患者6566谢谢！30岁女性双手指遇冷变白变紫1年67皮肤肿胀；指溃疡；反酸烧心；活动后气短，干咳；有无皮肤硬化：部位，对称性，范围手：指端凹陷瘢痕，溃疡，指垫消失面部：口周竖纹，唇薄，张口受限，鼻尖,毛细血管扩张肺：爆裂音心：P2亢进血压肾功能，CKANA，ACA，抗ENA(抗scl70）胸HRCTUCG病史查体检查 入院日期入院日期:2003-06-23查房日期：查房日期：2003-08-06 主主 诉诉 双手
19、雷诺现象双手雷诺现象1年余年余皮肤渐进性硬化皮肤渐进性硬化10月月浮肿、视力下降浮肿、视力下降1月月 开始应用强地松开始应用强地松5mg tid po5mg tid po，CTX CTX 0.4x10.4x1次次 iv.gttiv.gtt；1 1周后强的松减周后强的松减量为量为5mg bid5mg bid，并加用氯喹，并加用氯喹0.25 0.25 qdqd，1 1月后因出现下眼睑肿胀自行月后因出现下眼睑肿胀自行停用。停用。2003-5 2003-5 出现头晕、视物模糊，畏光，视出现头晕、视物模糊，畏光，视力急剧下降；眼睑、面部明显肿胀，血力急剧下降；眼睑、面部明显肿胀，血压升高，最高达压升高，
20、最高达180/130 mmHg180/130 mmHg，有胸闷，有胸闷、憋气、端坐呼吸、进食哽噎感、口干、憋气、端坐呼吸、进食哽噎感、口干、眼干，尿量无明显变化、眼干，尿量无明显变化 。2003年年6月月（我院）辅助检查辅助检查 皮肤活检病理皮肤活检病理：角化过度，基底层色素增 加，真皮胶原纤维致密，均质化，符合硬皮病 肌电图肌电图：轻度肌源性损害 眼底眼底：双视乳头边界尚清，色可，后极部散在多处棉絮斑样渗出、出血、硬性渗出，黄斑反光欠清 系统性硬化症系统性硬化症(弥漫型弥漫型)急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 肾性高血压肾性高血压 急性左心功能衰竭急性左心功能衰竭 心功能心功能3 3级级血气血气
21、 PCOPCO2 2 30-34mmHg PO 30-34mmHg PO2 2 65-70mmHg 65-70mmHg，SOSO2 295-95-97%97%胸部胸部CTCT：双侧胸腔积液，心包增厚。：双侧胸腔积液，心包增厚。心动超声：轻度肺动脉高压（心动超声：轻度肺动脉高压（56mmHg56mmHg）少量心包积液少量心包积液肾动脉超声：肾动脉超声：1 1 双肾动脉流速减低。双肾动脉流速减低。2 2 左肾内动脉阻力减低左肾内动脉阻力减低 3 3 左肾下极局限性血流丰富（局部左肾下极局限性血流丰富（局部 血管异常不除外）血管异常不除外）肾静脉超声：双肾静脉未见异常肾静脉超声：双肾静脉未见异常 1
22、212个小球，个小球，1 1个肾小球呈球性硬化（为纤维性新月体），个肾小球呈球性硬化（为纤维性新月体），2 2个阶段硬化。肾小球细胞数增多，可见节段性系膜基质个阶段硬化。肾小球细胞数增多，可见节段性系膜基质增多和系膜细胞增生，肾小球基底膜缺血性皱缩，肾小增多和系膜细胞增生，肾小球基底膜缺血性皱缩，肾小囊壁增厚。囊壁增厚。肾小管上皮细胞可见浊肿变性，可见小灶性肾小管上皮细胞可见浊肿变性，可见小灶性TBMTBM增厚和肾增厚和肾小管萎缩。小管萎缩。间质可见小灶性纤维化和少量单个核炎性细胞浸润。间质可见小灶性纤维化和少量单个核炎性细胞浸润。小叶间动脉管壁普遍性明显增厚，部分呈洋葱皮样改变小叶间动脉管壁
23、普遍性明显增厚，部分呈洋葱皮样改变。管腔明显变窄，部分闭塞。管腔明显变窄，部分闭塞。免疫荧光阴性免疫荧光阴性符合进行性系统性硬化症肾危象符合进行性系统性硬化症肾危象（想到了么？想到了么？）规律血透中，病情相对平稳，规律血透中，病情相对平稳，双下肢轻度可凹双下肢轻度可凹性水肿，晨轻幕重。每日尿量性水肿，晨轻幕重。每日尿量100ml。BP 120-150/70-100mmHg 皮肤较入院时明显变皮肤较入院时明显变软。左下肺可闻及少许爆裂音。软。左下肺可闻及少许爆裂音。透前血透前血Cr 8-10mg/dl，K4-5mmol/L透后血透后血Cr 3-5mg/dl，K2-3mmol/L血常规：血常规：HGB 79-89g/L 尿常规：尿常规：SG 1.015，PH7.0-8.5，Pro1g/dl，BLD small谢谢！
