1、糖皮质激素的副作用 -预防和治疗糖皮质激素类药物临床应用指导原则糖皮质激素类药物临床应用指导原则 1.医源性库欣综合征，如向心性肥胖、满月脸、皮肤紫纹淤斑、类固醇性糖尿医源性库欣综合征，如向心性肥胖、满月脸、皮肤紫纹淤斑、类固醇性糖尿病（或已有糖尿病加重）、病（或已有糖尿病加重）、骨质疏松、自发性骨折甚或骨坏死骨质疏松、自发性骨折甚或骨坏死（如股骨（如股骨头无菌性坏死）、女性多毛月经紊乱或闭经不孕、男性阳萎、出血倾向头无菌性坏死）、女性多毛月经紊乱或闭经不孕、男性阳萎、出血倾向等。等。2.2.诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染感染。3.3.诱发或加剧诱发或加剧
2、胃十二指肠溃疡胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔。，甚至造成消化道大出血或穿孔。4.4.高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成。高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成。5.5.高脂血症，尤其是高甘油三酯血症。高脂血症，尤其是高甘油三酯血症。6.6.肌无力肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。7.7.激素性青光眼、激素性白内障。激素性青光眼、激素性白内障。8.8.精神症状精神症状如焦虑、兴奋、欣快或抑郁、失眠、性格改变，严重时可诱发精神如焦虑、兴奋、欣快或抑郁、失眠、性格改变，严重时可诱发精神失常、癫痫发作。失常、癫痫发作。9.9.儿童长期应用影响生长
3、发育。儿童长期应用影响生长发育。肌与骨骼肌与骨骼o 骨质疏松o 肌病o 股骨头坏死成骨细胞：分化、增殖、凋亡影响骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径骨骨外外主主要要途途径径骨量丢失骨量丢失骨质疏松骨质疏松正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d5mg/d）治疗的患者，）治疗的患者，33个月个月骨质疏松-骨质低钙和维生素D推荐食物和药物总钙1000-1500mg/d,VD 800IU/d预防高剂量糖皮质激素的患者的骨质疏松不够充分活性维生素D与钙剂合用，比单用钙剂更可以减
4、少骨丢失增加高钙血症和尿钙升高的风险双膦酸盐预防和治疗均明显有效，一线药物T60一周一次和每天一次效果相同单用阿法骨化醇，与阿法骨化醇合用=双膦酸盐单用降钙素破骨减少，减轻骨痛;与单用钙剂相比，对骨密度的增加并不明显，但骨丢失减少。非一线药物噻嗪类和限制盐分摄入减少糖皮质激素引起的尿钙增加。长期减轻骨质疏松和骨折的危险性，但短期无明显保护作用肌病-营养差，老人股骨头坏死-年轻患者只有通过减量或停药后缓解诊断预防：轻度运动 非氟化（氟轻松）与初始用量的大小关系最为密切，表现为骨痛，跛行，诊断：腹部平片，骨扫描，MRI 保守治疗：非甾体抗体药 镇痛药关节置换术内分泌和代谢内分泌和代谢 血脂升高可能
5、与ACTH分泌减少有关，但是多数认为与糖皮质激素使用无关激素敏感型NS通常不需要用治疗高脂血症的药物,因为血脂通常在NS缓解后自行恢复正常血糖升高减少血糖利用，增加肝脏糖的合成。胰岛素敏感性降低正常人很少发生，而糖尿病人或糖耐量异常者原有疾病可能加重。停药或减量后可能恢复心血管疾病高血压，高血糖大剂量冲击时可能引起猝死心电监护：已有肾脏疾病和心脏疾病的患者延长滴注时间2-3h血糖升高血糖升高-治疗糖皮质激素的口服药物治疗糖皮质激素的口服药物利益风险磺脲类增加胰岛素分泌迅速起效经济反应率低25%不能精确控制糖皮质激素剂量二甲双胍增加胰岛素作用经济长期使用激素的患者经常有相对禁忌症（缺氧，肾功损害
6、缺少临床资料TZDs增加胰岛素作用联合治疗反应率佳水肿心衰心血管风险长期骨折风险 血糖升高血糖升高o 短期使用或减量阶段 瑞格列奈 那格列奈 避免低血糖 如患者肝肾功能可耐受，无缺氧可用二甲双胍o 长期使用或移植患者 可用TZDs 联合磺脲类和胰岛素o 胰岛素即安全又有效 但需注意两点 餐前胰岛素治疗 体重和糖皮质激素的剂量对胰岛素敏感性的影响血糖升高血糖升高o 餐前胰岛素+基础胰岛素=预混胰岛素o BMI26kg/m2 胰岛素抵抗o 强的松和强的松龙 用鱼精蛋白胰岛素 地塞米松 用甘精胰岛素强的松剂量(mg/d)胰岛素剂量U/kg=400.4300.3200.2100.1血糖升高血糖升高o
7、100 kg 男性，继往睡前使用40U鱼精蛋白胰岛素，血糖水平控制佳 现为控制哮喘每日早晨使用 60 mg 强的松 胰岛素如何调整o 除每晚使用40U鱼精蛋白胰岛素，每日早晨加用40U鱼精蛋白胰岛素，当强的松减量后，早晨胰岛素的量随之减量胃肠道胃肠道溃疡和出血 避免非甾体抗炎药同时使用有胃肠道溃疡史 高危病人 使用质子泵抑制剂 胃肠道胃肠道溃疡和出血o印度和美国小儿肾病综合征诊疗指南一般不需要用抗酸药和组胺受体拮抗剂如雷尼替丁等,除非有胃肠道不适oKdigo指南 Specific recommendations are beyond the scope of this guideline,an
8、d are without an evidence base specific to treatment of GN,but better evidenced when immunosuppression is used in kidney transplantation.Common examples are the use of prophylactic antimicrobials tominimize opportunistic infection,and H2-receptor antagonists or proton pump inhibitors to prevent pept
9、ic ulceration.其它其它副作用副作用风险因素风险因素预防或治部预防或治部皮肤皮肤皮下萎缩皮肤癌水溶制剂白肤，家族史，移植深部位注射避免光照视觉视觉白内障眼压升高老人眼底检查神经神经精神错乱大剂量突击使用40 mg 开始5天如果不能停药神经安定剂或锂盐感染感染机会感染卫生不佳隔日使用，加服SMZNS血栓的诊断：提高警惕o NS患者均需评估血栓风险和可能性患者均需评估血栓风险和可能性o 血栓高风险患者：血栓高风险患者：n 超过超过8周周NS不缓解，尤其原发病为不缓解，尤其原发病为MNn 严重严重NS：Alb16g/dl)、纤、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症维蛋白原和血小板升高、高脂血
10、症 n NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿 n 血浆血浆AT III低下（低下（0.5mg/L）NS血栓的确诊：影像学检查 血管彩色多谱勒检查血管彩色多谱勒检查 CTCT血管成像（血管成像（CTA/CTVCTA/CTV）MRMR血管成像血管成像 同位素（血管及肺通气灌注显像）同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影血管造影NS并发血栓的抗凝治疗原则o 抗凝是抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓最基本的治疗，严重病例才溶栓o 疑诊疑诊VTE，即应给予抗凝，即应给予抗凝o 首选首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）（如拟溶栓，应选普通肝素）o 推荐推
11、荐24h内开始口服华法林内开始口服华法林o 监测凝血指标，确保抗凝有效监测凝血指标，确保抗凝有效o 足够疗程：至少足够疗程：至少3-6m，直至，直至NS缓解缓解o 去除诱因及原发病的治疗去除诱因及原发病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预防的中国专家建议预防的中国专家建议American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)低分子肝素抗凝治疗方案o 那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射n 使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 I
12、U/mln 手术或肾活检24h后可使用LMWHn 推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案o 肝素静脉注射：肝素静脉注射：80U/Kg,80U/Kg,或或5000U IV,5000U IV,后续以后续以18U/Kg/h18U/Kg/h或或1300U/h1300U/h速度持续静脉泵入速度持续静脉泵入n APTT延长延长1.5-2.5倍倍肝素类药物的局限性o 需皮下或静脉注射给药o 肝素诱导的血小板减少症（HIT）o 长期应用有导致骨质疏松的风险o NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案o 指南推荐起始剂量指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从，但国内一般从3mg开始，开始，视视IN
13、R值调整剂量值调整剂量o 治疗初始联合应用治疗初始联合应用LMWH至少至少5天，在国际标准天，在国际标准化比值化比值(INR)稳定并大于稳定并大于2.0后（连续后（连续2天），可停天），可停用用LMWHo CYP2C9和和V KORC1的的多态性多态性造成造成华法林华法林剂量剂量个个体差异体差异大大o 可可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗以基因型为依据实现华法林的个体化治疗华法华法林的局限性林的局限性o 治疗窗窄治疗窗窄n 很难保持在治疗很难保持在治疗剂量范围内剂量范围内o 易受易受药物药物、食物食物干扰干扰o 起效慢起效慢(5d)o 出血风险增加出血风险增加o 需频繁监测需频繁监测INR
14、o 患者使依从性差患者使依从性差华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血剂量剂量血栓血栓出血出血治疗窗窄治疗窗窄Ansell et al.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004华法林治疗凝血功能监测o INR未达标前应每天监测未达标前应每天监测INR，连续，连续2天天INR稳稳定在定在23后，每周监测后，每周监测2-3次持续次持续1-2周周o 如果结果稳定可再减少监测次数如果结果稳定可再减少监测次数o INR值持续稳定，监测次数可减少到值持续稳定，监测次数可减少到1次次/4周。周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR新型
15、抗凝药物的作用靶点TFPI(tifacogin)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban达比加群达比加群(dabigatran)口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）凝血酶原）纤纤维蛋白维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原AT IIIAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates.J Thromb Haemost 2005TTP889利伐沙班治疗VTE的临床应用 利伐沙班
16、治疗急性DVT：早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗：低分子肝素-华法令疗法 固定剂量，不需监测凝血指标 VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗6-12m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照VTE溶栓指征和方法o PEn急性大面积急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌n外周静脉给药而非经导管给药外周静脉给药而非经导管给药n2h给药法：给药法：r-tPA 50mg；链激酶；链激酶150万万u 持续静脉滴注持续静脉滴注2ho 急性广泛近端急性广泛近端DVTn症状症状14d,一般情况良好，
17、预计生存期一般情况良好，预计生存期 1yn经导管局部或外周静脉给药经导管局部或外周静脉给药o 肾静脉血栓肾静脉血栓n急性双侧、伴急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓、伴腔静脉血栓IMN预防性抗凝KIDIGO指南指南o We suggest that patients with IMN and severe We suggest that patients with IMN and severe nephrotic syndrome be considered for prophylactic nephrotic syndrome be considered for prophylactic ant
18、icoagulant therapy.(2C)anticoagulant therapy.(2C)o There have been no RCTs of prophylactic There have been no RCTs of prophylactic anticoagulation in IMN with nephrotic syndromeanticoagulation in IMN with nephrotic syndromeo Alb2.0-2.5g/dLAlb10g/dproteinuria10g/d、BMI BMI 35kg/m235kg/m2，prior history
19、 of thromboembolismprior history of thromboembolism、prolonged immobilizationprolonged immobilization预防性抗凝指征o 膜性肾病伴严重膜性肾病伴严重NSo NS8周不缓解，血清白蛋白周不缓解，血清白蛋白20g/L，胆固醇，胆固醇12mol/Lo 纤维蛋白原纤维蛋白原600mg/dl，血小板，血小板300109/L o 抗凝血酶抗凝血酶III20mg/dlo 抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 o 有中心静脉导管者有中心静脉导管者 o 有血栓栓塞病史有血栓栓塞病史o 长期卧床长期卧床吴燕，胡伟新等，CNDT，2010预防性抗凝治疗方案o 华法林：小剂量开始，华法林：小剂量开始，INR在在2-2.5o 低分子肝素：低分子肝素：80-100u/kg/do 利伐沙班：利伐沙班：10-20mg/d谢谢
