1、红 斑 狼 疮 从不治之症 到可治之症杨 岫 岩风湿免疫科中山大学附属第一医院家庭医生家庭医生2019年年与与 健健 康康 人人 一一 样样 长长 寿寿与与 健健 康康 人人 一一 样样 生生 活活与与 健健 康康 人人 一一 样样 生生 儿儿 育育 女女与与 健健 康康 人人 一一 样样 享享 受受 人人 生生一些临床问题：l同样是红斑狼疮，为什么用药不一样？l为什么不能给我一个治疗方案？l为什么要用激素？要用抗癌药进行化疗？l病情缓解以后能不能停激素或停药？l停激素或停药的指证是什么？l为什么停药以后还要终身看医生？l疾病的轻、重、急、缓，病人的体质状况及其对药物的疾病的轻、重、急、缓，病
2、人的体质状况及其对药物的敏感度和耐受性不同等等敏感度和耐受性不同等等l因此，治疗需要因此，治疗需要个体化地制定一个诱导治疗的初始方案个体化地制定一个诱导治疗的初始方案，并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和并且在随访中根据病人的治疗反应，评估和调整调整治疗方治疗方案案l以以确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善确保疾病朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善SLE是一个是一个高度异质性疾病高度异质性疾病SLE的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分的诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分l只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效l有些很严重的红斑狼
3、疮：有些很严重的红斑狼疮：即使只用激素不用免疫抑制剂即使只用激素不用免疫抑制剂l也多数会获得也多数会获得“有效有效”的结果的结果l也有部分可以达到完全缓解的境地也有部分可以达到完全缓解的境地但如果加用免疫抑制剂但如果加用免疫抑制剂l完全缓解的概率更高，病情更稳定完全缓解的概率更高，病情更稳定l治疗治疗SLE不能只满足于不能只满足于“有效有效”，而应该在用药安全的，而应该在用药安全的前提下，追求前提下，追求“更佳更佳”的疗效的疗效l不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。不但要追求完全缓解，而且要让疾病缓解后不容易复发。红斑狼疮目标治疗是什么？红斑狼疮目标治疗是什么？l治疗的目标：完全
4、缓解治疗的目标：完全缓解or疾病低度活动疾病低度活动l诱导治疗（达标治疗）：诱导治疗（达标治疗）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。目标逐渐好转。l维持治疗：维持治疗：用最低剂量的药物（甚至低至用最低剂量的药物（甚至低至“零用药零用药”），让疾病保），让疾病保持在目标状态。持在目标状态。l危重红斑危重红斑狼疮狼疮需要随时评估、随时调整需要随时评估、随时调整l重症重症红斑红斑狼疮狼疮住院病人也需要短时间内复查各项临床和住院病人也需要短时间内复查各项临床和实验室指标实验室指标l出院初期和门诊初始出院初期和门诊初始治疗的病人
5、，第一个月通常需要每治疗的病人，第一个月通常需要每12周复诊评估一次，以后每月复诊评估一次周复诊评估一次，以后每月复诊评估一次l病情控制在病情控制在低活动度以后低活动度以后，每，每3个月复诊评估一次个月复诊评估一次l病情缓解后病情缓解后，可以每，可以每36个月复诊评估一次。个月复诊评估一次。为什么要住院、复诊、终身随访？为什么要住院、复诊、终身随访？l花大价钱买一个治疗红斑狼疮的方子行吗？花大价钱买一个治疗红斑狼疮的方子行吗？l我很远，为什么不肯给我一个治疗方案？我很远，为什么不肯给我一个治疗方案？l在初始方案实施初期，必须密切注视治疗反应，包括疗在初始方案实施初期，必须密切注视治疗反应，包括
6、疗效和耐受程度，以调整到最合适该患者的药物组合和剂效和耐受程度，以调整到最合适该患者的药物组合和剂量量（复诊一定要带门诊病历）（复诊一定要带门诊病历）lSLE住院期间，除了诱导治疗外，还有一个重要的目的住院期间，除了诱导治疗外，还有一个重要的目的就是观察病人对药物的敏感性和耐受性，为出院后漫长就是观察病人对药物的敏感性和耐受性，为出院后漫长的门诊治疗打下基础（复诊一定要带住院小结）的门诊治疗打下基础（复诊一定要带住院小结）新接诊红斑狼疮治疗的任务新接诊红斑狼疮治疗的任务l激素：基础用药，但不是全程用药，更不是终身用药。激素主要是起激素：基础用药，但不是全程用药，更不是终身用药。激素主要是起抗炎
7、作用，缓解疾病靠缓解病情药物抗炎作用，缓解疾病靠缓解病情药物l羟氯喹：羟氯喹：SLE的全程用药，只要没有出现副作用的全程用药，只要没有出现副作用lCTX：用于重症：用于重症SLE诱导治疗，病情好转后改用诱导治疗，病情好转后改用MTX接力接力lMMF：替代：替代CTX用于担心性腺损害的患者用于担心性腺损害的患者lMTX：用于轻中度：用于轻中度SLE、CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂诱导治疗后续的免疫抑制剂l来氟米特：也可用于轻中度来氟米特：也可用于轻中度SLE、CTX诱导治疗后续的免疫抑制剂诱导治疗后续的免疫抑制剂lCsA与与FK506：加强：加强MTX或或CTX疗效，对顽固性蛋白尿有预定优势疗效
8、，对顽固性蛋白尿有预定优势治疗治疗SLE的常用药物：的常用药物：家庭医生家庭医生2019年年l激素是治疗激素是治疗SLE的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症缓解急性期的炎症l因此因此，激素的激素的剂量要根据炎症反应的激烈程度而定剂量要根据炎症反应的激烈程度而定l炎症反应激烈者，立足于激素为主炎症反应激烈者，立足于激素为主l增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂l根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂根据这个思路，个体化地确定具体病人的激素剂量量激素激素的的个体化个体化用药用药l在在
9、SLE的治疗中，激素只是抗炎药，的治疗中，激素只是抗炎药，免疫抑制剂才是缓解病情药免疫抑制剂才是缓解病情药l因此因此，SLE的诱导治疗不能过分依靠的诱导治疗不能过分依靠激素，而应该立足于免疫抑制剂激素，而应该立足于免疫抑制剂l静脉注射环磷酰胺（静脉注射环磷酰胺（IV-CTX）是治疗重症红斑）是治疗重症红斑狼疮的最有效的药物狼疮的最有效的药物l近期副作用近期副作用（骨髓抑制和感染风险）与治疗强度（骨髓抑制和感染风险）与治疗强度和剂量密度直接相关和剂量密度直接相关l远期副作用远期副作用（性腺毒性和远期致癌）与累积剂量（性腺毒性和远期致癌）与累积剂量相关，出血性膀胱炎在我国罕见。相关，出血性膀胱炎在
10、我国罕见。环磷酰胺环磷酰胺的诱导治疗的诱导治疗主要用于重症红斑狼疮主要用于重症红斑狼疮l0.9%N S 100+CTX 0.8 iv-drip，连续，连续2日，日，2周后周后复查血象复查血象WBC正常，再用正常，再用l激素：泼尼松激素：泼尼松60mg/d，每，每2周减周减5mg/dl羟氯喹：羟氯喹：200mg，bidl治疗初期：输血浆治疗初期：输血浆200ml/d，根据血浆白蛋白，尿，根据血浆白蛋白，尿量确定。量确定。l6周后病情好转出院周后病情好转出院治疗方法治疗方法:l如果疾病不如果疾病不太太严重，不需要使用严重，不需要使用IV-CTX的的SLE患患者者，或者，或者IV-CTX 诱导治疗之
11、后：诱导治疗之后：国际上的主流观点是口服硫唑嘌呤国际上的主流观点是口服硫唑嘌呤我们我们主张注射主张注射 MTX笔者笔者常用常用MPH方案：方案：MTX+Prenisone+HCQ许多对许多对SLE临床体会不深的医生则只用激素临床体会不深的医生则只用激素甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）治疗治疗 SLE近几年常讲的话题之一近几年常讲的话题之一风湿科处方最多的10个药物（2019，13月份）风湿科处方最多的10个药物（2019）MTX是风湿科应用最广的药物是风湿科应用最广的药物l1988年年FDA批准其治疗活动期类风湿关节炎批准其治疗活动期类风湿关节炎l从此，从此，MTX迅速被全球风湿科医生接受，并已证
12、明它是迅速被全球风湿科医生接受，并已证明它是一个疗效高、起效快、耐受性好，以及效益毒性之比一个疗效高、起效快、耐受性好，以及效益毒性之比令人满意的抗风湿药令人满意的抗风湿药l而今，而今，MTX不但被用于不但被用于类风湿关节炎类风湿关节炎，也用于其他风湿，也用于其他风湿性疾病，包括皮肌炎、性疾病，包括皮肌炎、SLE、血管炎等、血管炎等甲氨蝶呤将是自身免疫性炎症病变一个安全有效的治疗甲氨蝶呤将是自身免疫性炎症病变一个安全有效的治疗lMTX长疗程治疗长疗程治疗RA的安全性已经被业界广泛认可。的安全性已经被业界广泛认可。l最近最近Salliot系统分析了系统分析了88个个MTX长期随访的安全性研长期随
13、访的安全性研究显示：究显示：在超过在超过12年的随访资料统计中，因副作用导致的撤药率年的随访资料统计中，因副作用导致的撤药率MTX显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺，略高于羟氯喹显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺，略高于羟氯喹没有证据显示没有证据显示MTX增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险而且而且MTX还有助于降低还有助于降低RA患者心血管因素的死亡率患者心血管因素的死亡率Salliot C,et al.Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthriti
14、s:a systematic literature research.Ann Rheum Dis,2009,68:1100-1104 几年前预测：几年前预测：510年之内，西方国家的医生们年之内，西方国家的医生们 一定会认识到一定会认识到MTX治疗治疗SLE等疾病的地位等疾病的地位皮下注射皮下注射MTX非常安全！非常安全！l欧美国家是在家里自己注射欧美国家是在家里自己注射MTX，而不是在医院注射。，而不是在医院注射。l而我们很多医院不敢注射而我们很多医院不敢注射MTX。霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）能取代）能取代CTX吗？吗？lMMF是治疗是治疗SLE和狼疮性肾炎的好药和狼疮性肾炎的好药lMMF
15、的优势不是其的优势不是其疗效疗效优于优于CTXMMF 2.0g/d =CTX（NIH方案或方案或EULAR方案）方案）IV-CTX 0.40.6/wk MMF 2.0g/d lMMF的优势在于没有性腺毒性的优势在于没有性腺毒性霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）能取代）能取代CTX吗？吗？l对于危重症的对于危重症的SLE（急进性狼疮肾炎、狼疮脑病等），（急进性狼疮肾炎、狼疮脑病等），建议用建议用CTX，不是，不是NIH方案或方案或EULAR方案，而是方案，而是0.2 iv qod，或者，或者0.40.6 iv qwl病情控制后如果顾忌病情控制后如果顾忌CTX的性腺毒性，则改用的性腺毒性，则改用MMF接
16、替治疗接替治疗lMMF的优势在于没有性腺毒性，其取代的优势在于没有性腺毒性，其取代CTX的意义的意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）能取代）能取代CTX吗？吗？l40岁以上的女性患者，卵巢对岁以上的女性患者，卵巢对CTX不耐受，容易导不耐受，容易导致卵巢早衰，而提前进入更年期致卵巢早衰，而提前进入更年期l如果评估预后，认为如果评估预后，认为CTX的的NIH方案或方案或EULAR方案方案合适，就可以考虑合适，就可以考虑MMF。但如果病情比较重，需要。但如果病情比较重，需要 0.2 iv qod，或者，或者0.40.6 iv qw，就不要用，
17、就不要用MMF羟氯喹羟氯喹（Hydroxychloroquine）是美国风湿科应用最广的药物是美国风湿科应用最广的药物羟氯喹羟氯喹（Hydroxychloroquine）是美国风湿科应用最广的药物是美国风湿科应用最广的药物基于疗效和安全性，大部分基于疗效和安全性，大部分SLE患者患者，不论其轻重，不论其轻重，HCQ应该作为的全应该作为的全程用药，并且继续用于妊娠期。程用药，并且继续用于妊娠期。l我现在感觉很好，各项化验也正常，能不能停药？我现在感觉很好，各项化验也正常，能不能停药？l治疗红斑狼疮治疗红斑狼疮自始至终，治疗强度是随着病情的好转而逐自始至终，治疗强度是随着病情的好转而逐渐缓慢递减渐
18、缓慢递减（降阶疗法）（降阶疗法）l用通俗的话就是：用通俗的话就是：见好就减药，不好就僵持，变差就加药见好就减药，不好就僵持，变差就加药治疗红斑狼疮如何减药？治疗红斑狼疮如何减药？l在在SLE诱导治疗的案例中，随着疾病的好转，许诱导治疗的案例中，随着疾病的好转，许多病人会剩下多病人会剩下3个主要的药物：个主要的药物：lMTX 15mg/wk、泼尼松、泼尼松10mg/d和羟氯喹和羟氯喹400mg/d（MPH）l下一步该怎么减？下一步该怎么减？l许多医生会先减停许多医生会先减停MTXl然后减停羟氯喹然后减停羟氯喹l最后用小量的泼尼松长期（或终身）维持治疗最后用小量的泼尼松长期（或终身）维持治疗SLE
19、 的维持治疗的维持治疗l我们我们主张主张：先缓慢减停激素（依次从先缓慢减停激素（依次从10mg/d、5mg/d、5mg隔日隔日1次、停激素）次、停激素）然后减停羟氯喹然后减停羟氯喹（或（或MTX）最后逐渐减最后逐渐减MTX（或（或羟氯喹羟氯喹）当当MTX 5mg/wk（羟氯喹羟氯喹200mg/d）维持一段时间后，维持一段时间后，如果病情还是稳定在完全缓解状态，可以试停药如果病情还是稳定在完全缓解状态，可以试停药SLE 的维持治疗的维持治疗l笔者的经验认为笔者的经验认为：不论是在维持疾病稳定性还是长期用药的安全性方面，不论是在维持疾病稳定性还是长期用药的安全性方面，MTX 5mg/wk优于泼尼松
20、优于泼尼松5mg/d而且而且“先撤减激素，后撤减免疫抑制剂先撤减激素，后撤减免疫抑制剂”导致复发的概导致复发的概率低于率低于“先撤减免疫抑制剂，后撤减激素先撤减免疫抑制剂，后撤减激素”。SLE 的维持治疗的维持治疗SLE能否停药，停药的指征是什么？能否停药，停药的指征是什么？l这是多年来争论不休，又一直没有理想答案的问题这是多年来争论不休，又一直没有理想答案的问题l有人认为可以停药，有人则主张终身用药维持有人认为可以停药，有人则主张终身用药维持l“哪怕是隔日半片泼尼松维持着，也会比较放心。哪怕是隔日半片泼尼松维持着，也会比较放心。”l这是主张终身用药者的观点。这是主张终身用药者的观点。我们提出
21、“零用药”的概念，来回答这个问题停药 or or 零用药（客观上相同，本质上不同）l停药：简单地说红斑狼疮可以停药，是错误的！停药：简单地说红斑狼疮可以停药，是错误的！l红斑狼疮缓解了就可以停药，这种说法是不对的！红斑狼疮缓解了就可以停药，这种说法是不对的！l红斑狼疮缓解了就可以继续减药红斑狼疮缓解了就可以继续减药l一直保持在缓解状态，就可以一直减药，最后减到一直保持在缓解状态，就可以一直减药，最后减到“零用药零用药”l所以，不能说红斑狼疮缓解了就可以停药！所以，不能说红斑狼疮缓解了就可以停药！停药 or or 零用药（客观上相同，本质上不同）l我们不妨将我们不妨将SLE的的“停药停药”理解为
22、理解为“零用药零用药”l因为因为“停药停药”很容易被误读为疗程结束了，或病情完全很容易被误读为疗程结束了，或病情完全缓解了就可以停药，这显然是不正确的缓解了就可以停药，这显然是不正确的l也正因为如此误读，才会有也正因为如此误读，才会有“SLE能否停药？能否停药？”和和“SLE停药的指征是什么？停药的指征是什么？”等问题等问题l而且而且“停药停药”会导致病人误认为痊愈了而停止随访。会导致病人误认为痊愈了而停止随访。无限的“微剂量”用药=零用药l纵观纵观SLE治疗的全过程：治疗的全过程：l诱导治疗初期，可能是高强度用药，随着病情的改善，诱导治疗初期，可能是高强度用药，随着病情的改善，治疗强度逐渐降
23、低，即治疗强度逐渐降低，即“降阶疗法降阶疗法”：l依次降为中等强度、低强度、低低强度依次降为中等强度、低强度、低低强度，到最后有，到最后有部分患者可能转入部分患者可能转入“零用药零用药”阶段阶段l实际上无限的实际上无限的“低低”就等于就等于“零零”，我们可以把零用药，我们可以把零用药理解为无限低强度的用药理解为无限低强度的用药l例如当药物减至每周例如当药物减至每周1次口服次口服MTX 2.5mg时，下一步再时，下一步再减就是零用药了。减就是零用药了。许多人会不同意许多人会不同意SLE停激素或停药停激素或停药l去年十月份，欧美专家也提出了类似的问题去年十月份，欧美专家也提出了类似的问题l读了这本
24、期刊，给我一种感觉：读了这本期刊，给我一种感觉：英雄所见略同！英雄所见略同！在一部分经过长时间的治疗在一部分经过长时间的治疗达到稳定的缓解的病人，完达到稳定的缓解的病人，完全撤药是可行的。全撤药是可行的。在激素和免疫抑制剂停药后，在激素和免疫抑制剂停药后，羟氯喹将有助于维持缓解。羟氯喹将有助于维持缓解。治疗的降级必须是以非常缓治疗的降级必须是以非常缓慢的、逐渐的方式，并且是慢的、逐渐的方式，并且是在严格的医学监控之下。在严格的医学监控之下。红斑狼疮红斑狼疮“目标治疗目标治疗”&“零用药零用药”l治疗的目标：完全缓解治疗的目标：完全缓解or疾病低度活动疾病低度活动l诱导治疗（达标治疗）：诱导治疗（达标治疗）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。目标逐渐好转。l维持治疗：维持治疗：用最低剂量的药物（甚至低至用最低剂量的药物（甚至低至“零用药零用药”），让疾病保），让疾病保持在目标状态。持在目标状态。家庭医生家庭医生2019年年祝大家：祝大家：与与 健健 康康 人人 一一 样样 长长 寿寿 与与 健健 康康 人人 一一 样样 生生 活活 与与 健健 康康 人人 一一 样样 生生 儿儿 育育 女女 与与 健健 康康 人人 一一 样样 享享 受受 人人 生生谢谢
