1、QQ12 产品生命周期管理的技术和法规考虑Q目录1.Q12指导原则概述ICH Q8-Q11ICH Q12产品生命周期的早期阶段产品生命周期的商业阶段.CMC2.XXXXXX 适用范围：适用范围：-原料药（即药物活性成分）-制剂，包括已上市的化学药品和生物制品-符合药学或生物技术产品/生物制品定义的药械组合产品。1.Q12指导原则概述2.XXXXXX 目的：目的：-介绍监管工具和推动力，加强批准后变更的管理，提高企业和监管部门 之间的透明度，引导创新和持续改进；-提供一个以更具预测性和更加有效的方式管理批准后CMC变更的框架；-展示如何通过增加对产品和工艺理解来减少监管提交的数量。1.Q12指导
2、原则概述2.XXXXXX 变更管理（变更管理（Change Management-一种提出、评估、批准、实施 知识管理（知识管理（Knowledge Manage-获取、分析、储存和传播与产 PQR（Periodic Quality Review）定期质量回顾定期质量回顾 定期检查原料药或制剂，目的是验证 工艺一致性，发现趋势、鉴别产品质 量及工艺的改进。2.变更管理2.XXXXXX 变更管理的原则：变更管理的原则：-1.确定变更的原因，包括可以提高产品性能或工艺稳健性的因素；-2.确保充分了解变更的范围及其对工艺和控制策略所有方面的影响；-3.充分利用现有的工艺性能和产品质量知识；-4.需要
3、基于科学和数据的风险评估和拟定变更的风险分类；-5.确定支持变更所需的数据，并相应地制定研究方案；-6.必要时，确保编制注册申报文件并予以递交；2.变更管理2.XXXXXX 变更管理的原则：变更管理的原则：-7.使用规定的变更控制流程来批准或拒绝变更，并涉及适当的利益相关方；-8.确保变更的执行基于相关标准；-9.确保在偏离可接受标准或识别出意外风险的情况下制定风险减轻措施；-10.在变更实施过程中获取新的产品或工艺知识；-11.确认变更执行后已经有效地达到了预期效果，且没有出现任何意外的后果；-12.变更管理系统应被制定，并可供审计或检查期间审阅。2.变更管理2.XXXXXX3.Q12监管工
4、具和推动力 CMC（Chemistry,Manufacturing and Controls）-（1）化学开发新分子实体（NME）的合成，新生物实体（NBE）的纯化;-（2）药物研发（由处方和工艺开发组成）;-（3）分析方法开发（物理、化学、生物特性的分析方法）。1）CMC2.XXXXXX 批准后批准后 CMC 变更的分类变更的分类 变更分类对象：-药物原料药、药品、生产过程、质量控制、设备以及设施变更 变更分类级别：-事先批准：变更存在较大风险-通知：中度至低度风险的变更-在PQS中管理和记录：最低风险的变更3.Q12监管工具和推动力1）CMC2.XXXXXX既定条件（既定条件（ECs，Es
5、tablished Conditions）-是对于确保产品质量所必须的、具有法律约束力的信息（或被批准的事项）。-对 ECs 的任何变更都需要提交给监管部门。-变更报告类别：事先批准（PA）中等级通告（NM）低等级通告（NL）不报告（NR）3.Q12监管工具和推动力2）ECs2）ECs ECs识别方法识别方法 生产过程中识别ECs 分析方法中识别ECs图 1.确定生产工艺参数的 ECs 和相关报告类别的决策树13.Q12监管工具和推动力既定条件越少，报告越灵活。2）ECs3.Q12监管工具和推动力2.XXXXXX批准后变更管理方案批准后变更管理方案（PACMP，Post-Approval Ch
6、ange Management Protocol）-一种监管工具，为实施变更所需达到的要求和研究方面提供可预测性和 透明度，经批准的方案即为 MAH 和监管机构之间达成的一致意见。类型：类型：-单一产品的一项或多项变更；-拓展方案：一个或多个变更将在多个产品上实施、一个或多个变更将 在多个产品和地点实施上实施3.Q12监管工具和推动力3）PACMP2.XXXXXX提交一份书提交一份书面方案面方案实施方案中实施方案中 列出的测试列出的测试 和研究和研究方案应描述拟定变更、变更理由、风险管理措施、评估 变更影响的拟定研究和可接受标准、其他需要满足的条 件、拟定的变更申报类别以及任何其他支持性信息。
7、如果得到的结果或数据符合方案中的可接受标准并且满 足其他条件，MAH 根据已批准方案中的申报类别将此 信息提交给监管机构，供监管机构酌情审查。如果不符合方案中的可接受标准和/或其他条件，则无 法采用此方式实施变更，而应遵循现有法规或指导原则。3.Q12监管工具和推动力批准后变更管理方案的申报：批准后变更管理方案的申报：3）PACMP2.XXXXXXPACMP的要素：的要素：-对拟定变更的详细描述，包括变更的理由；-根据初始风险评估，列出将要实施的特定测试和研究，以评估拟定变更的潜在影响；-讨论已批准控制策略的适用性或是否需要对拟定变更相关的控制策略进行相应变更；-任何其他需要符合的条件；-从先
8、前相同或类似产品中寻找涉及开发、生产、表征、批放行和稳定性的支持性数据，以降低风险；-实施 PACMP 步骤 2 的拟定报告类别；-保证在 PQS 下进行持续验证，以继续评估和确保变更对产品质量没有不利影响。3.Q12监管工具和推动力3）PACMP2.XXXXXX产品生命周期管理（产品生命周期管理（PLCM，Product Lifecycle Management）-PLCM 文件概述了 MAH 提出的产品生命周期管理的具体计划，包括控 制策略的关键要素、EC、EC 变更的拟定报告类别、PACMP（如使用）以及任何批准后的 CMC 承诺。3.Q12监管工具和推动力4）PLCM2.XXXXXX在
9、商业阶段将实施的 CMC 承诺（如，特定的工 艺监控、对 ECs 的修订）应列在 PLCM 文件中。中国药科大学ICH政策研究中心产品控制策略总结产品控制策略总结ECs变更已批准变更已批准ECs的的报告类别报告类别PACMPs包含产品控制策略的高度总结，以阐明并 强调控制策略的哪些要素应被视为 EC产品的 ECs 应该列在 PLCM 文件中在对 EC 进行变更时，拟定的报告类别应列在PLCM 文件中。提交以预期管理和实施一项或多项批准后变更 的 PACMP 应与相应的待变更 EC 一起列出。批准后批准后CMC 承诺承诺3.Q12监管工具和推动力4）PLCM2.XXXXXX药品质量体系（药品质量
10、体系（PQS）和变更管理）和变更管理（Pharmaceutical Quality System(PQS)and Change Management）供应链中生产变更的管理的考虑供应链中生产变更的管理的考虑-MAH 与监管机构之间以及 MAH 与供应商之间，对 ECs 的变更及时进行沟通。-沟通的及时性受 EC 相关变更的影响。-工艺理解和持续改进是变更的驱动因素。-相关文件中应该包含关于 MAA 变更和 GMP 问题的沟通机制，包括与 CMO签订的合同。3.Q12监管工具和推动力5）PQS和变更管理2.XXXXXX监管评估和检查的关系监管评估和检查的关系（Relationship Betwe
11、en Regulatory Assessment and Inspection）监管评估和检查是相辅相成的活动，其基本作用在本指导原则中保持 不变。检查时获得的设施相关信息应提交给审评人员，最新的PLCM 文件（如适用）应提交给检查人员。审评员和检查员之间的沟通可以促进对申报产品的监管审评。3.Q12监管工具和推动力6）监管评估和检查的关系2.XXXXXX已上市产品的批准后变更已上市产品的批准后变更（Post-Approval Changes for Marketed Products）-已上市产品的 ECs 和报告类别可以通过上市后的补充申请提交，PACMP 也可用于已上市产品计划内的变更。
12、CMC 变更的结构化方法（以分析方法为例）CMC 变更数据需求（以稳定性为例）3.Q12监管工具和推动力7）已上市产品的批准后变更2.XXXXXXCMC变更的结构化方法：变更的结构化方法：-评价高级别（风险）方法的说明（例如：重量分析、容量分析、原子吸收、显微分析、热力学分析等等）；-在公司内部制订并批准预期的分析方法验证方案；-考虑现有方法的系统适用性标准；-执行验证方案，将结果和预设的可接受标准进行比较；-在现有注册文件中增加变更所导致的新的产品信息（如有）；3.Q12监管工具和推动力7）已上市产品的批准后变更2.XXXXXX结构化方法：结构化方法：-制定书面报告摘要，记录验证结果，并与方
13、案标准进行比较；-依据公司 PQS 所定义的内部变更程序实施变更；-方法变更实施后，按所在地区要求提交变更报告；-完成变更后的监测；-所有与方法变更有关的信息都应该在常规的监管检查中核实。3.Q12监管工具和推动力7）已上市产品的批准后变更2.XXXXXX支支持持 CMC 变更评价的稳定性数据方变更评价的稳定性数据方法法：-鉴别与稳定相关的质量属性和效期限制性属性。-稳定性风险评估，以确定哪些拟定 CMC 变更因素会影响稳定性。-使用适当的工具来评估拟变更的影响，可以包括：o 对代表性物料进行的原料药或制剂的加速或强力降解研究o 对代表性物料进行变更前和变更后的可比性研究o 对非正式和正式稳定
14、研究或其他相关数据进行统计学评估o 根据经验或一级动力学模型预测降解情况o 应用相关研究知识和科学文献知识o 使用确定性的变更后研究而非仅提交数据作为变更申报资料的一部分3.Q12监管工具和推动力7）已上市产品的批准后变更2.XXXXXX4.Q12指导原则的意义 实施意义实施意义：-1.统一变更管理，可以使企业和监管者在产品的整个生命周期内更好的 管理CMC变更；-2.便于实现基于风险的法规监管和对评估及检查的资源优化；-3.有助于企业采用简单、统一的方法维持并更新注册资料来保证符合性；-4.加强前瞻性的变更管理的法规工具的使用（例如，批准后变更管理方 案（PACML），PACM方案/相容性方案）；-5.通过对批准后变更进行有策略的管理有助于保证产品工艺的稳定性，可以减少由于生产和质量问题导致的药物短缺；-6.有助于生产工艺和控制策略的持续改进；-7.有助于提高生产效率；-8.有助于引入创新和PACM（批准后变更管理）。4.Q12指导原则的意义谢谢你的观看谢谢你的观看
