1、美国现行GMP规范及实施 By Kang Pengcheng General Manager&.Licensed Pharmacist Beijing Canny Consulting&.Service Inc.美国药品市场 1997年药品销售额（十亿美元）总销售额 81.87 90-97年进入市场的药品的销售额 35.00 97年进入市场的药品的销售额 3.28 排名前6位的制药公司 Merck Glaxo Wellcome Novartis Eli Lilly Pfizer SmithKline Beecham Bristol-Myers Squibb Abbott Laboratorie
2、s Johnson&Johnson American Home Roche Holding Products TYPE OF PHARMACEUTICAL BUSINESS 药物类型?处方药?非专利药（普通药、仿制药）?生物技术药?非处方药?动物用药?其它:诊断用药、放射用药、维他命类、营养增补剂、医疗器械 HISTORY OF DRUG REGULATIONS 药品法规的历史 1906年，纯食品和药品法?第一部美国药品法规?关于药品的掺假和标签误导关于药品的掺假和标签误导?药品要符合药品要符合USP和和NF的含量与纯度的要求的含量与纯度的要求?化妆品和医疗器械化妆品和医疗器械 1938 年，
3、联邦药品食品和化妆品法（FD&C法案）?磺胺溶液（以二甘醇为溶剂）致死磺胺溶液（以二甘醇为溶剂）致死 104人人?生产商生产商Massingill 被指控其产品被指控其产品“Elixir”有标签误导有标签误导?NDA要求提供药品上市的安全性证据?NDA提交提交60天后，药品方能上市天后，药品方能上市?1945年的年的FD&C 法案提出对纯度和含量（效价）进行控制法案提出对纯度和含量（效价）进行控制?非处方药非处方药OTC，处方药，处方药 HISTORY OF DRUG REGULATIONS 药品法规的历史 1951 年，DURHAMHLMPHREY（DH）修正法?处方用途的标签说明处方用途的
4、标签说明?巩固了非处方药和处方药的地位巩固了非处方药和处方药的地位 1962 年，KEFAUVE HAHHS（KH）修正法?反应停（反应停（Thaladomide）的副作用对婴儿的损害致畸作用）的副作用对婴儿的损害致畸作用?执行执行GMP才能保证保证药品的有效性和安全性才能保证保证药品的有效性和安全性?药品上市前必须经过新药申请（药品上市前必须经过新药申请（NDA）?DESI（药效学研究）评价了（药效学研究）评价了4000种药物种药物?医疗器械的现行医疗器械的现行GMP HISTORY OF DRUG REGULATIONS continued 1984 年，药品价格竞争和专利保护法?经经FD
5、A批准，有些ANDA可不进行临床实验?许多药品的发明人获得了专利的延期?补偿了FDA 审查过程中的时间损失 1992 年，仿制药实施法案 1994 年，营养增补剂健康和教育法案（DSHEA）ORGANIZATION OF FDA FDA的机构设置 药品评审研究中心 生物制品评审研究中心 医疗器械和卫生辐射中心 食品安全和应用营养中心 国家毒理研究中心 兽医药中心 FDA BASIC FUNCTIONS FDA基本职责?通过实施国会通过的法案来保护消费者利通过实施国会通过的法案来保护消费者利益益.?确保在美国销售的食品、药品、生物制品确保在美国销售的食品、药品、生物制品和医疗器械的安全性和医疗器
6、械的安全性.FDA SURVEILLANCE FDA的监督作用?监督产品的质量?监督产品的市场促销与广告宣传：产品标签标签?监督相应设施：制备设施、生产设施和仓储设施?审查交验的数据：要求准确地表述和列举产品信息 PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND FDA INVOLVMENT FDA在药品方面的管理工作 活性药物成分（API）?经化学合成或从动植物中分离而得经化学合成或从动植物中分离而得?化学成分的纯度是需要考虑的关键因素化学成分的纯度是需要考虑的关键因素 制剂与剂型?将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式?常见的剂型有固
7、体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾常见的剂型有固体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾剂、膏剂或油剂等剂、膏剂或油剂等 FDA REGULATORY ACTIVITIES FDA的管理活动 产品注册 IND,NDA 或或ANDA用于临床实验和市场收入用于临床实验和市场收入的申请 执行规范 cGMP,GCP 和 GLP 这些规范是对药品的开发、临床和生产的监控和管理 FDA 药品注册 IND,NDA,ANDA,动物 NDA FAP 食品添加剂 510(k)医疗器械?要求临床实验和市场分布信息资料?提交生产、检测、仓储信息 PRODUCT REGISTRATIONS 药品注册?新药临床试验申请（I
8、ND）向FDA递交新药临床实验的申请?新药申请（NDA）生产商向FDA申请新药在美国上市销售?简略新药申请（ANDA）仿制和上市一种新药申请（NDA）已被批准的药物时应提交的申请 R&D/MANUFACTURING AND REGULATORY REQUIREMENTS R&D/生产和管理要求?筛选与发现?待选化合物的确定?临床前 R&D-IND 文件?NDA 准备，1、2、3期?NDA 文件预批审查?NDA 上市批准?市场情况介绍?上市后的监督与服务支持 INVESTIGATION NEW DRUG,IND 新药临床试验申请（IND）?首先将产品市场情况介绍正式提交?可不受”禁止未被批准的药
9、物在州间进行贸易往来“的限制?动物毒理学和药理学研究，包括药物动力学和药效学研究?化学、生产和质控(CMC)情况?临床协议和研究人员资格 NEW DRUG APPLICATION,NDA 新药申请（NDA）?NDA是申请人正式向FDA申请该种新药在美国上市和销售的必须程序?NDA 中必须提供充分的信息、数据和分析结果，以使审查者作出决定，如：安全性和有效性；利润/风险评价 有利于 保证产品质量的生产工艺和控制方法 产品质量包括：成份定性、含量和纯度 恰当的标签说明 IND/NDA REQUIREMENTS IND/NDA要求?动物毒理学性和药理学研究?临床协议和研究者资格?化学、生产和质控?样
10、品和标签?病例报告表和制表?非临床药理学和毒理学?人体药物动力学和生物利用度研究人体药物动力学和生物利用度研究?微生物学?统计学?临床研究 REVIEW PROCESS 审查程序?CDER（药品评审研究中心）接受 NDA?中央文件室作出预审查和分类，药品评价 I&II办公室?预审查可决定申请文件是否符合基本要求?按照用途分类，由专门小组从临床、化学和药理学三方面开始初步审查?与申请人就存在的问题交换意见和要求补充的资料?作出批准决定 APPROVAL PROCESS 批准程序?由审查员推荐批准决定?由消费者保护办公室（CSD）为部门主任准备”批准决议”?部门主任“二级审查”，并与审查员交换意见
11、?由“药用新化合物评价办公室”主任进行“三级审查”并最后签定?向申请人发出“决定函”NDA AND ANDA?创新药一首次在美国上市的药品，其拥有注册商名称（NDA）?仿制药（非专利药）已获FDA批准的新药的仿制品，它与拥有商标注册名的药品有相同化学名(ANDA)ANDA FOR GENERIC PRODUCT 仿制药（非专利药）的ANDA?WAXMANHATCH 法，法，1984年年?允许生产和销售仿制药品，即同一种药品可由一家以上的公司生产。竞争可以导致药品成本和医疗费用的降低，但要最低限度地影响药品质量。仿制品的活性成分和服用方法必须与拥有注册商标的药品相同。?ANDA要求市场情况介绍，
12、无需临床实验，但要生物等效性报告。80的非专利药由拥有注册商标的公司来生产。DRUG MASTER FILE(DMF)药物主文件（DMF）Drug Master File 药物主文件一作为参考，它能够提供关于药品的机密而详细的信息，包括药品的毒性、化学、生产和质控各方面 I 生产基地、设施、操作程序和人员 II 用于制剂药品生产的原料药及用于原料药生产的药物中间体或药用原材料 III 包装材料 IV 赋形剂、着色剂、矫味剂以及其制备时的必需品或材料 V-FDA 认可的参考资料 PRODUCT REGISTRATION PROCESS INDUSTRIAL ROLES FUNCTION OF R
13、EGULATORY AFFAIRS 药品注册过程中企业的任务 协调小组的作用?配合FDA，回答FDA对所提交文件的咨询或对FDA的修订报告做出反应?准备和提交NDA或NADA的药品注册文件?准备和配合FDA的预的批审查 GOOD MANUFACTURING PRACTICE 药品生产质量管理规范（GMP）GMP 的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众提供高品质、高纯度的“救命”药品 为了保证合乎规范，所有的生产过程从开始到结束，都必须遵循GMP，以保证每一生产步骤都被严格监控 为了有效地执行这些规范，高层管理人员必须有质量体系思想和参与意识。OVERVIEW OF cGMP cGMP综述 c
14、Gmp 是FDA制定的强制性质量规范，目的是保证药品生产和管理始终如一地按照相应的质量标准来进行。cGMP 中“current”这个词是考虑到了这些规范在美国的制定是动态的而不是静态的。GMP,PUBLISHED OR PROPOSED 已发布的或曾提出的GMP?药品成品药（制剂药）药品成品药（制剂药）(21 CFR211)?医疗器械医疗器械 (21 CFR820)?普通食品普通食品 (21 CFR110)?人用大容量非肠道用药人用大容量非肠道用药?营养增补剂营养增补剂 TEN ESSENTIALS OF GMP GMP的十项基本要求 1.制订工艺流程 2.执行工艺过程 3.记录与报告 4.过
15、程、程序和方法的验证 5.设计和建造合适的设备和厂房设施 6.设施和设备的维修保养 7.在教育、培训及经验方面符合资格的人员 8.保持干净、整洁 9.质量控制 10.执行情况审查 cGMP-AREAS ADDRESSED cGMP本文所讨论的范围 机构运行 组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标准操作程序、设备系统 生产和加工 原料管理、生产/加工管理、包装和标签、实验室管理、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、设备使用记录、文件和记录的审查 CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE(cGMP)美国药品生产质量管理规范cGMP 总则?B-组织
16、组织/人员人员?C-厂房与设施?D-设备设备?E-原料、容器与封材的管理原料、容器与封材的管理?F-生产与加工管理生产与加工管理?G-包装与标签管理包装与标签管理?H-成品的贮存与发放成品的贮存与发放?I-实验室管理实验室管理?J-记录与报告?K-退货与废品回收退货与废品回收 cGMP SUBPART B ORGANIZATION&PERSONNEL 组织与人员?质控部门?人员资格?人员职责?顾问 cGMP SUBPART C BUILDING AND FACILITIES 厂房、设施与设备?设计与结构特征设计与结构特征?采光采光?通风，空气的过滤、通风，空气的过滤、加热与冷却加热与冷却?设计
17、、大小和位置置?结构?清洁与保养?自动、机械与电自动、机械与电子设备子设备?滤器 cGMP SUBPART E CONTROL OF COMPONENTS AND CONTAINERS AND CLOSURES 原料、容器与封材的管理?总要求?待检原料、成品容器及封材的接收与储藏?原料、成品容器及封材的检验、批准和拒绝?合格的原料、成品容器及封材的使用?合格原料、成品容器及封材的复检?不合格原料、成品容器及封材?成品容器及封材 cGMP SUBPART F PRODUCTION AND PROCESS CONTROLS 生产与加工管理?工艺规程，偏差?原料控制?产量计算?设备检查?中间体及成品
18、的取样与检验?生产时限?微生物的污染控制?返工 cGMP SUBPART G PACKAGING AND LABELING CONTROL 包装与标签管理?材料检查与使用标准?标签发放?包装与贴签操作?成品检查?效期确定 cGMP SUBPART H HOLDING AND DISTRIBUTION 成品的贮存与发放?入库程序入库程序?发放程序 cGMP SUBPART I LABORATORY CONTROLS 实验室管理?总要求总要求?检验与放行检验与放行?稳定性实验稳定性实验?特殊实验要求特殊实验要求?留样观察留样观察?实验用动物实验用动物?青霉素污染青霉素污染 cGMP SUBPART
19、 J RECORDS AND REPORTS 记录与报告?总要求总要求?设备清洁与使用维修记录?原料、成品容器、封材与贴签记录原料、成品容器、封材与贴签记录?主生产管理记录?批生产管理记录?生产记录的整理与回顾?实验室记录?发放记录?投诉档案 cGMP SUBPART K RETURNED AND SALVAGED DRUG PRODUCTS 退货与废品回收?退货?废品回收 cGMP and IND/NDA/ANDA cGMP 与 IND/NDA/ANDA?IND/NDA/ANDA 的前提是向FDA承诺所申请的药品必须符合所提出的质量标准?生产过程应该根据cGMP 和FDA的其它规定进行?检验
20、、操作程序和生产实践都必须按规定进行，除非有FDA的事先许可 cGMP REGULATION AND GUIDELINES cGMP规定与指导方针 cGMP 告诉你做什么，而不告诉你怎样做。cGMP 指导方针是为一般的应用实践所表述的标准程序，虽然不是法律的要求，但却是FDA按照法规处理问题时可以接收的。GMP ISSUES extensive industry efforts and learning required cGMP的有关问题?验证过程、清洁、方法、计算机验证过程、清洁、方法、计算机?文件化SOP、变更管理、培训、变更管理、培训?不合格调查检验结果不符合规定不合格调查检验结果不符
21、合规定?不符与偏差不符信函483?成品放行超出理论产量？查找原因成品放行超出理论产量？查找原因 营养增补剂（包括草药制品）生产质量管理规范 1994年，联邦食品增补剂健康教育法案The Dietary Supplement Health and Education Act(DSHEA)of 1994，授权FDA以药品生产GMP为模本，制定营养增补剂的GMP。1995年11月，营养委员会将“营养增补剂”GMP草案提交FDA。要保证提供给消费者的“营养增补剂”是安全的，而不是掺假的或与标签不符的。标签上所申明的营养成份要能定性和定量，并符合质量指标。不打算采用药品生产GMP中所要求的文件化和各种验
22、证。cGMP 的修订 1996年5月3日由联邦登记局公布?旨在澄清和更新旧新旨在澄清和更新旧新GMP?不采用新的管理标准不采用新的管理标准?几个焦点问题 混合样的大小混合样的大小 过程和方法验证 稳定性实验稳定性实验 实验室结果的评价实验室结果的评价 “不合格”原因调查 记录保存记录保存 污染控制污染控制 美国与Barr Courts 对cGMP要求的不同解释?美国药典(USP)标准?“不合格”的实验室检验结果?复检?重新抽样?分析结果的平均?重新混合?产品旅行 混合物检验?验证标准?方法验证及清洁验证 cGMP新的指导方针 在一些领域，特别是由于国际协调会在一些领域，特别是由于国际协调会(I
23、CH)的召的召开，新的、彻底的指导方针己被公布。开，新的、彻底的指导方针己被公布。?分析方法的验证?新剂型的稳定性实验?新药的光稳定性实验?原料药及其制剂中的杂质?环境评定 质量管理体系?Cgmp?GLP?ISO9000?TQM 实验室规范 Good Laboratory Practice(GLP)?.cGMP 规范生产和质量管理活动规范生产和质量管理活动?GLP规范研究活动规范研究活动?cGMP和和GLP的不同是：前者强调样品检验必须达的不同是：前者强调样品检验必须达到要求，后者强调实验数据必须有序储存并可随进提取进提取?关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内 ISO9000?ISO 9
24、000 解释重要的质量概念，并为选择使用 ISO9001-9004提供指导；?ISO9001 涵盖产品的设计、开发、生产、安装和售后服务；?ISO9002 涵盖两个环节，包括ISO9003所含有的基本要素和QC要素；?ISO9003 重点是成品的质量控制，包括残次品的检查和控制；?ISO9004 指导生产商发展质量管理体系，处理诸如产品的可靠性和安全性问题。ISO9000和cGMP 1、ISO9000是一个标准 2、执行ISO9000是一种义务 3、ISO9000是客户制定质量计划、进行质量再检查，以进行证实的依据.QA和QC?QA(Quality Assurance):质量保证 为所执行的质
25、量管理的功能的可信性提供证据。?QC(Quality Control):质量控制-一种规定的方法，通过这种方法可以测定质量管理的实际执行情况，将结果与标准比较，根据差异采取措施。QA的功能?内部执行情况的审查?外部协助实验室的审查?外部资源的GMP资格?文件资料SOP?培训?与FDA的交流与讨论?其它：管制药物 环境等 QC的实践?接收的原材料接收的原材料 按规格按规格 抽样验和放行抽样验和放行?一个产品的主文件；每一批的批文件一个产品的主文件；每一批的批文件?过程控制：为保证产品质量的稳定性，在生产过程控制：为保证产品质量的稳定性，在生产周期内定期取样和检验周期内定期取样和检验?成品的检验与
26、放行成品的检验与放行 QA/QC 与cGMP?政策说明?标准操作程序(SOP)?变更记录?“不合格”原因调查?自检程序?检验报告书?培训和继续教育?计量验证?设备验证 IQ/OQ/PQ.成品质量 符合：规格、标准和程序 包括：特征 执行情况 竞争性 用户的满意 产品的安全性产 产品的可靠性 产品的可用性 产品的耐久性 美学要求 加工能力 质量成本 加工产量 产品质量规格 产品的质量规格产品的质量规格 是产品能否进一步加是产品能否进一步加工或进入市场工或进入市场 销商的根据。药品销商的根据。药品(包包括原料药和制剂)的质量规格包括下列四个方面：列四个方面：定性定性 纯度纯度 效价和质量效价和质量
27、 cGMP和生产?对从研究机构“技术转让”的评估提供过程验证，包括：安装验证(IQ)操作验证(OQ)和运行验证(PQ)?以“技术转让”为根据，不断完善生产方法和过程控制?用于申请的产品和上市销售的产品必须具有一致性?多生产基地的计划、协调和运行?为检查、抽样、检验和放行的 QA/QC建立一个“后DNA”的批准程序 散装化学原料药的生产?强调QA和QC?建立一个现代的分析实验室以检查原材料的质量?根据市场份额选择化学原料?保证所生产的原料药符合ICH的质量规格或者USP、EP和JP?要考虑质量附加值，例如：粒度 多态性 有机易挥发杂质等的限度控制 实验室证书 为避免为避免FDA 托管证书，要对原
28、始数据、托管证书，要对原始数据、临时记录、设备校验和方法验证进行实验室评定 如果一个公司的QC实验室实验室 被发现明显被发现明显不符合规定，FDA将执行一个证书程序。核发证书的程序可以由公司的管理部门和或者单独由外部的专家顾问执行以确保问题的纠正 FDA关于QC实验室证书的指导 1.管理体系 2.操作程序 3.人员培训 4.数据资料的可说明性 5.方法验证 6.设备 7.设施 8.证书文件 工业QA的评定程序?高级管理人员的高度参与意识对评定程序高级管理人员的高度参与意识对评定程序的贯彻执行是必要的?评定程序要根据FDA的托管证书和事前批的托管证书和事前批准的检查程序来制定?要为内部评定程序制
29、定一个检验清单和问题表?制定一个内部的检查管理序?要为评定程序培训检查员?cGMP 的执行 第三方GMP证书 在一些国家，GMP的执行情况是不清楚的，而合法的检查又无法进行，因此，一些公司就根据自己对法规的观点和理解进行GMP的评定，而不是由政府代理人或独立授权的私人评定公司进行 GMP 的评定 目标 要给制药工业提供可信的服务支持，并确可 GMP证书(与ISO注册相似)发给良好执行GMP 的公司 第三方GMP证书 活动范围?对生产商现有的生产设施和生产实际情况进行评定?对一个生产基地的当前情况按照规定的要求进行评价，并确定与规定的差距?提出整改报告?制定帮助当事企业整改的计划?对整改后进行再
30、评价?确信有了良好的GMP执行情况，签发GMP证书 评价和预批检查?当有关检查员对NDA，ANDA这些申请这些申请己经满意，就由CDER(药品评审研究中心心)申请开始预批审查?有关检查员给予批准或保留申请的批准有关检查员给予批准或保留申请的批准，要根据他们对企业执行情况的评价，要根据他们对企业执行情况的评价 审查记录 CMC部分部分(化学，生产和质控化学，生产和质控)主处方 应用历史 进展资料 进展资料?药品性质 生产方法 颗粒研究 产品检测报告 溶解性?稳定性 原材料 实验室 设备及其清洁验证 标准操作程序(SOPS)其它报告和记录 无菌制剂附加记录 外国(非美国本土)药品的预批检查?1/6
31、境外公司达不到 GMP 标准?FDA对检查不满意的外国公司发出警告函?境外公司的产品在美国海关有被自动扣押的危险?意大利公司是欧洲 cGMP 最好的?日本被检查的公司数量最多(16%)，执行GMP 的情况一般偏好?2/3的被检公司是活性药物成份(API)生产商?美国用的70%API 来自于国外?17%的被检公司收到了不符合 GMP 规范的通知?11%的被检制剂(固体制剂和无菌药品)收到了不符合 GMP的通知 国 际协调会议(ICH)?建立规范以避免注册产品在保护期内被仿制建立规范以避免注册产品在保护期内被仿制?建立规范以协调国际范围内的生产标准和方法建立规范以协调国际范围内的生产标准和方法?确
32、定和改进R&D方法，使人、实验动物和实验材料能有效地利用，且不危及人及动物的安全地利用，且不危及人及动物的安全?推荐一种实际可行的方法，以便于申请人对推荐一种实际可行的方法，以便于申请人对“注册技术指注册技术指导导”的理解和应用的理解和应用?协调的内容包括：药典专著、CMC、杂质、质量规格、验证方法、稳定性、生物技术、药理学、毒理学和临床证方法、稳定性、生物技术、药理学、毒理学和临床 研究研究 国际市场上的机遇(一)?A 营养增补剂?1、维他命和矿物质?2、氨基酸?3、草药制品、美国/欧洲的草药制品?4、中成药品(TCM)?5、新型的药物控释系统，其中包括持续释放的口服药和透皮制剂(经皮吸收药
33、物)?B 草药?1、生药材?2、提取物和浓缩物?3、含有有效成份的颗粒?C 健康产品?1、天然或含草药的洗涤产品?2、天然或含草药的食品 国际市场上的机遇(二)?D 处方药?1、新的植物处方药?2、临床常用制剂?E 动物用药?1、低价的草药制品?F 诊断试剂?1、诊断试剂盒?2、仪器分析诊断用试剂?G 生物技术制品?1、经生物技术生产的高质量草药?2、从转基因植物获取的药物?G 生物技术制品?1、经生物技术生产的高质量草药?2、从转基因植物获取的药物?H 依据合同提供的服务?1、分析发展状况?2、QC、检验、GMP?3、组方研究和R&D支持研究?4、稳定性评价和研究?5、毒理学研究-GLP?6、混合化学研究?7、化学合成、纯化和提取?8、临床研究-GCP
