1、 核酸怎样分解成核苷酸核酸怎样分解成核苷酸 核苷酸又怎样进一步分解核苷酸又怎样进一步分解 生物怎样合成核苷酸生物怎样合成核苷酸 第十二章第十二章 核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢 主要内容：主要内容：主讲老师：华南师范大学生命科学学院主讲老师：华南师范大学生命科学学院陈文利陈文利一、核酸的分解代谢一、核酸的分解代谢 概况：概况：核酸核酸)(磷磷酸酸二二酯酯酶酶核核酸酸酶酶核苷酸核苷酸)(磷磷酸酸单单酯酯酶酶核核苷苷酸酸酶酶 核苷核苷+Pi碱基碱基+戊糖戊糖-1-P核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（一）核酸的酶解（一）核酸的酶解 核酸酶（磷酸二酯酶）核酸酶（磷酸二酯酶）核酸内切酶：核酸内切酶
2、：DNase、RNase 核酸外切酶：蛇毒磷酸二酯酶、牛脾磷酸二酯酶核酸外切酶：蛇毒磷酸二酯酶、牛脾磷酸二酯酶（二）核苷酸的分解代谢（二）核苷酸的分解代谢 核苷酸酶（磷酸单酯酶）核苷酸酶（磷酸单酯酶）v 专一性的磷酸单酯酶专一性的磷酸单酯酶:3-核苷酸酶核苷酸酶,5-核苷酸酶核苷酸酶v 非专一性磷酸单酯酶非专一性磷酸单酯酶（三）核苷的分解代谢（三）核苷的分解代谢 磷酸解磷酸解 水解水解 核苷核苷+H2O 核苷水解酶核苷水解酶碱基碱基+核糖核糖 核苷核苷+Pi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基+核糖核糖-1-P（四）嘌呤的分解代谢（四）嘌呤的分解代谢 不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，产物也不同
3、种类的生物分解嘌呤的能力不同，产物也不同。不同。人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分解人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分解成成尿酸尿酸，其他生物还可将尿酸进一步分解成，其他生物还可将尿酸进一步分解成尿囊素尿囊素、尿囊酸尿囊酸、尿素尿素、甚至、甚至CO2、NH3。核酸中的嘌呤主要是核酸中的嘌呤主要是Ade、Gua首先脱氨，分首先脱氨，分别生成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步代谢生成尿酸。别生成次黄嘌呤和黄嘌呤，再进一步代谢生成尿酸。尿酸过多导致痛风（尿酸过多导致痛风（gout）结构与次黄嘌呤很相似的别嘌呤醇（结构与次黄嘌呤很相似的别嘌呤醇（allopurinol）对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用，可用
4、来治疗痛风。对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用，可用来治疗痛风。总结嘌呤的分解代谢。总结嘌呤的分解代谢。（五）嘧啶碱的分解代谢（五）嘧啶碱的分解代谢 RNA：Cyt、Ura DNA：Thy 嘧啶分解代谢总结嘧啶分解代谢总结 二、核苷酸的生物合成二、核苷酸的生物合成 （一）嘌呤核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生物合成 1从头合成途径（从头合成途径（De novo synthesis）首先合成首先合成IMP AMP GMPIMP IMP合成概况：合成概况：R-5-P5-氨基咪唑核苷酸，形成了咪唑环，包括反应氨基咪唑核苷酸，形成了咪唑环，包括反应（1）（）（6）第一阶段第一阶段:Many steps
5、require an activated ribose sugarThe committed step in the do novo synthesis of purine nucleotides 5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸IMP，在，在5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸分子上形成另一个环状结构（嘧啶环），形成分子上形成另一个环状结构（嘧啶环），形成IMP。第二阶段第二阶段:IMP合成总结合成总结 purine环各原子的来源环各原子的来源 Gln是合成嘌呤核的氮原子供体，与是合成嘌呤核的氮原子供体，与Gln结构相似的一结构相似的一些化合物如些化合物如氮丝氨酸氮丝氨酸（azaserine）和
6、）和6-重氮重氮-5-氧代正亮氧代正亮氨酸氨酸（6-diazo-5-oxonorleucine,DON）是）是Gln的拮抗物，的拮抗物，阻止生物体利用阻止生物体利用Gln合成嘌呤核苷酸（即阻止反应合成嘌呤核苷酸（即阻止反应5），），从而阻止核苷酸的合成。从而阻止核苷酸的合成。FH4-是一碳单位的载体，叶酸的拮抗物如是一碳单位的载体，叶酸的拮抗物如氨基喋呤氨基喋呤（amino protein）、）、氨甲蝶呤氨甲蝶呤（amethop terin）抑制反）抑制反应应4,10，阻止嘌呤核苷酸的合成，研究这些化合物对治疗，阻止嘌呤核苷酸的合成，研究这些化合物对治疗癌肿可提供有益的帮助。癌肿可提供有益的帮
7、助。Purine Biosynthesis(de novo)ATPGTP(A bunch of steps you dont need to know)(Inosine Monophosphate)NCHNCCNCNCOHNCHNCCNCNCOH2NHNCHNCCNCNCNH2HFeedbackInhibition2补救途径（补救途径（salvage pathway）(2)phosphoribosyl transferase(1)Pu 嘌呤核苷嘌呤核苷嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷酸激酶核苷磷酸激酶R-1-PPiATPADPAPRTAPRTAMP+PPiAMP+PPi腺嘌呤
8、+PRPP腺嘌呤+PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶IMP+PPiIMP+PPi次黄嘌呤+PRPP次黄嘌呤+PRPP次黄嘌呤-鸟嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)磷酸核糖转移酶(HGPRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)磷酸核糖转移酶(HGPRT)鸟嘌呤+PRPP鸟嘌呤+PRPPGMP+PPiGMP+PPi(adenine phosohoribosyl transferase)(hypoxanthine-guanine phosohoribosyl transferase)节约节约能量和一些氨基酸的消耗。能量和一些氨基酸的消耗。有些组织
9、（如脑、骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸，有些组织（如脑、骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸，只能只能进行嘌呤核苷酸的补救合成。进行嘌呤核苷酸的补救合成。HGPRT完全缺失的患儿，表现为自毁容貌综合症。完全缺失的患儿，表现为自毁容貌综合症。嘌呤核苷酸补救合成的生理意义嘌呤核苷酸补救合成的生理意义Lesch-Nyhan SyndromeAbsence of HGPRTaseX-linked(Gene on X)Occurs primarily in malesCharacterized by:Increased uric acid Spasticity Neurological defects Aggre
10、ssive behavior Self-mutilation嘌呤核苷酸生物合成的调控嘌呤核苷酸生物合成的调控（二）嘧啶核苷酸的生物合成（二）嘧啶核苷酸的生物合成 显著不同处显著不同处：先合成嘧啶环，然后再和：先合成嘧啶环，然后再和PRPP作用形成核苷酸。作用形成核苷酸。相同处相同处：都有从头合成途径和补救途径。：都有从头合成途径和补救途径。UMP CMPTMP与嘌呤核苷酸合成的与嘌呤核苷酸合成的1尿苷酸（尿苷酸（UMP）的合成：）的合成：（1）从头合成途径（）从头合成途径（De novo synthesis）第一阶段：合成氨甲酰磷酸第一阶段：合成氨甲酰磷酸 第二阶段第二阶段:嘧啶核的形成，包括
11、反应嘧啶核的形成，包括反应2，3，4 第三阶段：形成尿苷酸第三阶段：形成尿苷酸,包括反应包括反应5，6（2）补救途径（）补救途径（salvage pathway）尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶UraR-1-PPiU（尿苷）（尿苷）尿苷激酶尿苷激酶UMPATPADP 尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶磷酸核糖转移酶 UraPRPPPPi2.胞苷酸（胞苷酸（CMP）的合成）的合成UMP CMP+NH3UMPATP ADPUMP激酶UDPATPADPUDP激酶UTP(1)动植物(2)微生物CTPADP ATPCDPCDP激酶CMPADP ATPCMP激酶Mg2+Mg2+Mg2+Mg2+补救途径补救途径 Cyt +
12、PRPP CMP+PPi 胞苷激酶胞苷激酶CMPCATPADP (胞苷胞苷)嘧啶核苷酸生物合成的调控嘧啶核苷酸生物合成的调控 Biosynthesis:Purine vs Pyrimidine Synthesized on PRPP Regulated by GTP/ATP Generates IMP Requires Energy Synthesized then added to PRPP Regulated by UTP Generates UMP/CMP Requires EnergyBoth are very complicated multi-step process whichy
13、our kindly professor does not expect you to know in detail（三）脱氧核苷酸的生物合成（三）脱氧核苷酸的生物合成 1.核苷二磷酸的还原核苷二磷酸的还原 Hydroxyurea Specifically inhibits ribonucleotide reductase Inhibits DNA synthesis without affecting RNA synthesis or other nucleotide pools Cleared from the body rapidly so not used extensively in the clinicH2N CONHOH2.脱氧胸苷酸（脱氧胸苷酸（dTMP）的合成）的合成 UMPdTMP 要解决二个问题要解决二个问题:（1）糖基的脱氧）糖基的脱氧（2）碱基的甲基化，先脱氧后甲基化，高等动物中）碱基的甲基化，先脱氧后甲基化，高等动物中 在在DP水平上脱氧，在水平上脱氧，在MP水平上甲基化水平上甲基化 UMP UDP dUDP dUMP dTMP-(O)+CH3胸苷酸合成的抑制剂胸苷酸合成的抑制剂 癌症治疗中的应用癌症治疗中的应用
