1、磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗时间差冲击疗法法”在抗重症感染中的临床应用在抗重症感染中的临床应用细菌耐药的现状细菌耐药的现状40年代年代纯化获得青霉素纯化获得青霉素60年代研制成年代研制成第一代头孢菌素第一代头孢菌素各种各种-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素广泛应用于临床广泛应用于临床真菌或机会菌真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多研制开发对抗耐药菌研制开发对抗耐药菌的新药（的新药（如酶抑制剂如酶抑制剂）细菌优胜劣汰，耐药菌细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大队伍不断壮大几十年来几十年来抗生素的进抗生素的进一步开发
2、一步开发VREMRSAAmpCESBLsESBLs的基本概念的基本概念ESBLs 是是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写的缩写（超广谱（超广谱-内酰胺内酰胺酶）。酶）。ESBLs革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生多为多为质粒介导质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类，单环灭活青霉素类，头孢菌素类，单环-内酰胺内酰胺 类。类。一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类。代表菌株主要为代表菌株主要为肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌和和大肠杆菌大肠杆菌。ESBLsESB
3、Ls的代表菌株的代表菌株 大肠埃希菌大肠埃希菌(主要主要)克雷伯肺炎杆菌克雷伯肺炎杆菌(主要主要)嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 ESBLESBL基因型已经发现基因型已经发现150150多种，多种，TEM TEM 6565种种 SHV 38SHV 38种；种；OXA 15OXA 15种；种；CTX-M CTX-M 2323种；其他型种；其他型 1010种种染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC酶酶)l 产生机制产生机制AmpCAmpC基因突变而产生基因突变而产生 ，ampCampC基因可自由表达，持续高产基因可自由表达，持续高产A
4、mpCAmpC酶。酶。l 接触接触三代头孢三代头孢后可使后可使AmpCAmpC酶量增加（酶量增加（1010100100倍）倍）,去除诱导剂后，去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平。酶表达水平将恢复至正常基础水平。l 常见菌常见菌:阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌。革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌染色体染色体介导的、由介导的、由 AmpCAmpC 基因编码所产生基因编码所产生 的头孢菌素酶，是的头孢菌素酶，是Bush-I Bush-I 型酶的代
5、表酶。型酶的代表酶。AmpC酶的特点酶的特点 1.1.多在抗生素治疗特别是应用多在抗生素治疗特别是应用三代头孢菌素三代头孢菌素的过程中的过程中诱导诱导产生。产生。2.2.克拉维酸是克拉维酸是AmpC酶酶的强诱导剂；的强诱导剂；所有所有内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂剂均不能抑制均不能抑制AmpC酶酶。3.3.产产AmpC酶的突变株不仅对三代头孢耐药，而且对酶的突变株不仅对三代头孢耐药，而且对酶抑酶抑制剂制剂复合制剂复合制剂也耐药也耐药。4.4.目前约有目前约有30%-50%30%-50%的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高产产AmpC酶酶。SSBL的特点的特点 SSBLS
6、SBL（S Super uper S Spectrum pectrum B Beta eta L Lactamasesactamases ）即）即 超超超超广谱广谱-内酰胺酶。内酰胺酶。既产既产 ESBLESBL，又产，又产AmpCAmpC酶，如酶，如铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、阴阴 沟肠杆菌沟肠杆菌。SSBL SSBL 代表了目前细菌代表了目前细菌耐药新趋势耐药新趋势多重耐多重耐 药菌的出现，一株耐药菌能产多种药菌的出现，一株耐药菌能产多种-内酰胺酶内酰胺酶,造成广泛的耐药。造成广泛的耐药。碳青霉烯碳青霉烯类抗生素是对付类抗生素是对付SSBLSSBL唯一的药物。唯一的药物。近年来出现的多重耐
7、药球菌近年来出现的多重耐药球菌 耐甲氧西林金葡球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA 耐耐甲氧西林表皮葡萄球菌甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE 耐万古肠球菌耐万古肠球菌VRE 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌PRSP 耐万古金葡菌耐万古金葡菌VRSA(中国尚未发现中国尚未发现)新兴耐药病原菌新兴耐药病原菌革兰阳性菌革兰阳性菌 耐甲氧西林金葡球菌耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)(MRSA)肠球菌肠球菌 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)耐万古金葡球菌（耐万古金葡球菌（VRSAVRSA）耐青霉素链球菌耐青霉素链球菌 艰难梭菌艰难梭菌 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶
8、(ESBLs)肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌 大肠大肠埃希埃希杆菌杆菌产产 I 型酶型酶(AmpC)绿脓杆菌绿脓杆菌 肠杆菌属肠杆菌属(阴沟、产气阴沟、产气)鲍曼鲍曼不动杆菌不动杆菌ESBLs 的数量种类在上升的数量种类在上升AmpC日益增多日益增多MRSA、VRE 逐渐增多逐渐增多革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌肠杆菌科肠杆菌科非发酵菌群非发酵菌群弧菌科弧菌科其他其他埃希菌属：埃希菌属：大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌克雷伯菌属：克雷伯菌属：肺炎克雷伯肺炎克雷伯、产酸克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗
9、劳地枸橼酸杆菌枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：肠杆菌属：阴沟阴沟、产气产气、聚团、杰高、聚团、杰高沙雷菌属：沙雷菌属：粘质粘质、液化、芳香、液化、芳香假单胞菌属：假单胞菌属：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、荧光假单胞菌窄食单胞菌属：窄食单胞菌属：嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌伯克菌属：伯克菌属：洋葱洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：不动杆菌属：鲍曼、鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲醋酸钙、溶血、洛菲产碱杆菌属：粪产碱产碱杆菌属：粪产碱黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 特点特点:引起院内感染引起院内感染 免疫缺陷病人感染免疫缺陷病人感
10、染 耐药性特别强耐药性特别强 多重耐药多重耐药 临床疗效差临床疗效差 可选择的有效抗生素少可选择的有效抗生素少ESBLsAmpC革兰阳性球菌革兰阳性球菌微球菌科微球菌科 常见常见：葡萄球菌属葡萄球菌属链球菌科链球菌科 链球菌属链球菌属 常见常见：肠球菌属肠球菌属 粪肠粪肠/链球菌，屎肠链球菌，屎肠/链球（链球（VRE）金葡菌金葡菌（MRSA）表葡菌表葡菌凝固酶阴性凝固酶阴性(CoNS)葡萄球菌葡萄球菌溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌柠檬色葡萄球菌柠檬色葡萄球菌A群链球菌群链球菌 化脓链球菌化脓链球菌B群链球菌群链球菌 无乳链球菌无乳链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌群链球
11、菌新兴耐药病原菌群现有治疗方案：新兴耐药病原菌群现有治疗方案：MRSA VRE ESBLS AmpC磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”可选高敏药物极少可选高敏药物极少:糖肽类糖肽类万古霉素、万古霉素、替考拉宁。替考拉宁。（此类药物肾毒性较大）（此类药物肾毒性较大）奎奴普丁奎奴普丁/达福普丁、利奈唑胺达福普丁、利奈唑胺（国内市场尚未上市）。（国内市场尚未上市）。可选高敏药物较少：碳青霉烯类可选高敏药物较少：碳青霉烯类亚胺培南、美罗、帕尼亚胺培南、美罗、帕尼头霉素类、头霉素类、四代头孢（此类药物价格大多昂贵）四代头孢（此类药物价格大多昂贵）磷霉素临床应用研究进展磷霉素临床应用研究进展
12、 近年来，磷霉素的基础与应用研究都得近年来，磷霉素的基础与应用研究都得了一些进展：了一些进展：1.阐明了磷霉素影响细菌生物合成的作阐明了磷霉素影响细菌生物合成的作用机制。用机制。2.对其抗菌活性有进一步认识，尤其与对其抗菌活性有进一步认识，尤其与其它许多抗菌药物联合应用有着其它许多抗菌药物联合应用有着极强极强的协的协同同 作用。作用。3.具有其它新的生物活性。具有其它新的生物活性。4.提出新的使用方法。提出新的使用方法。在抗生素联用中在抗生素联用中有着有着“独树一帜独树一帜”的协同作用的协同作用 在抗感染治疗中，最棘手的问题莫过在抗感染治疗中，最棘手的问题莫过于细菌的耐药性，而磷霉素钠于细菌的
13、耐药性，而磷霉素钠“时间差时间差冲击疗法冲击疗法”可使磷霉素钠自身和被协同可使磷霉素钠自身和被协同的抗菌药物的抗菌活性增加的抗菌药物的抗菌活性增加数倍数倍至至数十倍数十倍，可协同的抗菌药物涉及门类包括：可协同的抗菌药物涉及门类包括：内内酰胺类、酰胺类、氨基糖甙类、氨基糖甙类、喹诺酮类、喹诺酮类、四环四环素类、大环内酯类（相比之下远比素类、大环内酯类（相比之下远比内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂增效范围更广增效范围更广），这为临床），这为临床抗耐药菌株感染增添了更多的选择。抗耐药菌株感染增添了更多的选择。磷霉素钠磷霉素钠“时间差攻击疗法时间差攻击疗法”日本学者长谷川等根据细菌的体外实验日本学者长谷川
14、等根据细菌的体外实验结果和临床实际的疗效，发现联合用药的给结果和临床实际的疗效，发现联合用药的给药顺序和间隔时间，对抗菌作用有重要的影药顺序和间隔时间，对抗菌作用有重要的影响，先用磷霉素，使其血药峰浓度与以后联响，先用磷霉素，使其血药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔用药物的峰浓度间隔1h1h，效果最好，因而首，效果最好，因而首先提出所谓先提出所谓“时间差攻击疗法时间差攻击疗法”。即先给磷。即先给磷霉素霉素,1h,1h 后再给联用抗菌药物，对细菌杀菌后再给联用抗菌药物，对细菌杀菌效果最强，抗生素后效应持续时间也最长效果最强，抗生素后效应持续时间也最长,为抗耐药菌引起的重症感染的又增添了一个为抗耐
15、药菌引起的重症感染的又增添了一个新的治疗手段。新的治疗手段。常用抗生素的作用靶位常用抗生素的作用靶位 作用部位作用部位 抗生素类别抗生素类别 细菌细胞壁合成细菌细胞壁合成 -内酰胺类、内酰胺类、万古、万古、磷霉素磷霉素 细菌细胞膜通透性细菌细胞膜通透性 两性两性B、多粘、多粘B、制霉菌素、吡咯、制霉菌素、吡咯 类（咪、酮、氟、伊）、杆菌肽类（咪、酮、氟、伊）、杆菌肽 细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、四、氯、大环内酯类、林可霉素、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、链阳菌素类、链阳菌素类、恶唑酮类恶唑酮类 细菌核酸合成细菌核酸合成 利福霉素类、
16、灰黄霉素、喹诺酮类利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素 细菌叶酸合成细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶磺胺药、甲氧苄啶作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制抑制细胞壁合成第一步抑制细胞壁合成第一步磷霉素磷霉素：抑制细胞壁粘肽合成第一步：抑制细胞壁粘肽合成第一步磷霉素磷霉素的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸转移酶的底物（丙酮酸转移酶的底物（烯醇式丙酮酸烯醇式丙酮酸 PEPPEP）相）相似，因此对细菌细胞壁的基质似，因此对细菌细胞壁的基质肽聚糖肽聚糖合成的合成的
17、催化酶（催化酶（PEPPEP转移酶转移酶）有竞争性抑制作用，从而有竞争性抑制作用，从而阻断细菌细胞壁的早期合成，阻断细菌细胞壁的早期合成，使细菌细胞壁完整使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，导致细菌死亡。导致细菌死亡。作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制抑制细胞壁合成第二步抑制细胞壁合成第二步万古霉素万古霉素：主要抑制细胞壁粘肽合成第：主要抑制细胞壁粘肽合成第二步二步与粘肽的侧链形成复合物，与粘肽的侧链形成复合物，抑抑制细菌细胞壁的蛋白合成制细菌细胞壁的蛋白合成,对细菌胞浆对细菌胞浆中中RNAR
18、NA的合成也具有抑制作用。的合成也具有抑制作用。作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制抑制细胞壁合成第三步抑制细胞壁合成第三步_内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 抑制粘肽合成的抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不第三步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形成坚韧的细胞壁。能形成坚韧的细胞壁。抑制抑制内肽酶内肽酶中隔细胞壁合成，丝状体，中隔细胞壁合成，丝状体，如氨苄西林如氨苄西林抑制抑制糖苷酶糖苷酶外周细胞壁合成，不能伸外周细胞壁合成，不能伸长。如阿莫西林。长。如阿莫西林。磷霉素的抗菌谱磷霉素的抗菌谱 磷霉素对磷霉素对葡萄球菌、肺炎链球菌、化葡萄球菌、肺炎链球
19、菌、化脓性链球菌、脓性链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单形杆菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、脑膜炎双球菌、粪链球胞菌、痢疾杆菌、脑膜炎双球菌、粪链球菌、部分肺炎杆菌、克雷伯杆菌菌、部分肺炎杆菌、克雷伯杆菌均有抑制均有抑制作用。对作用。对耐甲氧西林金葡球菌（耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）有抗菌作用。有抗菌作用。磷霉素钠药物动力学磷霉素钠药物动力学 磷霉素的分子量小磷霉素的分子量小,与血浆蛋白不结合，与血浆蛋白不结合，因此易进入各种组织和体液内，在体内分布因此易进入各种组织和体液内，在体内分布广泛。以肾组织浓度最高，其次为心
20、、肺、广泛。以肾组织浓度最高，其次为心、肺、肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于母体肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于母体血药浓度的血药浓度的 707080 80，在胆汁、乳汁、，在胆汁、乳汁、骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的2020、7 7、7 72828、11 11。可渗入到胸水、可渗入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过血脑屏障。脑膜炎时，血脑屏障。脑膜炎时，脑脊液脑脊液中的药物浓中的药物浓度可达到血药浓度的度可达到血药浓度的6060 。与其它许多抗菌药物与其它许多抗菌药物联合应用有着联合应用有着的协同作用
21、的协同作用 正因为磷霉素作用于细菌细胞正因为磷霉素作用于细菌细胞壁合成的不同壁合成的不同(早期早期)阶段，磷霉素阶段，磷霉素与其它抗菌药物之间具有与其它抗菌药物之间具有极强极强的协同的协同作用作用(包括包括-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素)，协，协同程度以同程度以协同指数（协同指数（FIC）表示，指表示，指数数越小越小表示表示协同程度越高协同程度越高。联合用药可能出现的四种效果联合用药可能出现的四种效果 联合用药的效果联合用药的效果 协同协同作用作用（增强）（增强）：1+2 3 相加相加作用：作用：1+2=3 无关作用：无关作用：1+2=2 拮抗作用：拮抗作用：1+2 2联合用药目的联合用药目的
22、FIC指数计算与判断标准指数计算与判断标准 FIC指数指数MIC甲药联用甲药联用/MIC甲药单用甲药单用 MIC乙药联用乙药联用/MIC乙药单用乙药单用 FIC指数指数0.5 协同作用协同作用 FIC指数指数 0.51 相加作用相加作用 FIC指数指数12 无关作用无关作用 FIC指数指数2 拮抗作用拮抗作用联合用药目的联合用药目的磷霉素与其它抗菌药物对多耐药铜绿假单孢菌的协同作用磷霉素与其它抗菌药物对多耐药铜绿假单孢菌的协同作用药物名称药物名称MICMIC（mg/Lmg/L）协同协同指数指数药物名称药物名称MICMIC（mg/Lmg/L）协同协同指数指数哌拉西林哌拉西林FOM60012.56
23、0012.50.270.27地贝卡星地贝卡星FOM60050.060050.00.140.14PIPC12.53.1312.53.13DKB6.250.396.250.39磺苄西林磺苄西林FOM60050.060050.00.140.14妥布霉素妥布霉素FOM6001.256001.250.090.09SBPC1006.251006.25TOB6.250.396.250.39头孢哌酮头孢哌酮FOM6006.256006.250.040.04庆大霉素庆大霉素FOM6001.566001.560.030.03CPZ1003.131003.13GM6.250.26.250.2头孢噻肟头孢噻肟FOM6
24、003.136003.130.050.05阿米卡星阿米卡星FOM6001.366001.360.060.06CTX25.00.3925.00.39AMK2.50.782.50.78头孢甲肟头孢甲肟FOM60012.560012.50.040.04诺氟沙星诺氟沙星FOM60012.560012.50.060.06CMX50.00.7850.00.78NFLX1003.131003.13头孢匹胺头孢匹胺FOM6000.786000.780.130.13氧氟沙星氧氟沙星FOM6000.786000.780.030.03CPM12.51.5612.51.56OFLX25.00.7825.00.78（3
25、2倍）头孢他啶头孢他啶FOM60025.060025.00.350.35依诺沙星依诺沙星FOM60012.560012.50.050.05CAZ1.250.391.250.39ENX2006.252006.25米诺环素米诺环素FOM6003.136003.130.020.02洛美沙星洛美沙星FOM6001.566001.560.010.01MONO25.00.3925.00.39LFLX1000.21000.2磷霉素与其它抗菌药物对耐甲氧西林金葡菌的协同作用磷霉素与其它抗菌药物对耐甲氧西林金葡菌的协同作用药物名称药物名称MICMIC（mg/Lmg/L）协同协同指数指数药物名称药物名称MICMI
26、C（mg/Lmg/L）协同协同指数指数头孢噻啶头孢噻啶FOM2003.132003.130.150.15头孢他啶头孢他啶FOM20050.020050.00.10.1CER25.03.1325.03.13CAZ25.00.3925.00.39头孢噻吩头孢噻吩FOM2003.132003.130.120.12米诺环素米诺环素FOM2001.132001.130.150.15CET50.01.5650.01.56MINO25.03.1325.03.13头孢克罗头孢克罗FOM2006.252006.250.380.38庆大霉素庆大霉素FOM2001.132001.130.050.05CCL1003.
27、131003.13GM1003.131003.13头孢孟多头孢孟多FOM2006.252006.250.380.38妥布霉素妥布霉素FOM2001.562001.560.070.07CMD25.03.1325.03.13TOB25.01.5625.01.56头孢美唑头孢美唑FOM2006.252006.250.050.05阿米卡星阿米卡星FOM2003.132003.130.080.08CMZ1001.561001.56AMK25.01.5625.01.56头孢替安头孢替安FOM2003.132003.13012012诺氟沙星诺氟沙星FOM2000.782000.780.040.04CTM10
28、03.131003.13NFLX12.50.3912.50.39头孢哌酮头孢哌酮FOM2003.132003.130.050.05氧氟沙星氧氟沙星FOM2000.392000.390.020.02CPZ501.56501.56OFLX12.50.2012.50.20 左图为阿米卡星浓度为16/ml；右图为阿米卡星（16/ml）与磷霉素 （32/ml）联合 电镜观察：阿米卡星单独以及与磷霉素联合作用于电镜观察：阿米卡星单独以及与磷霉素联合作用于MRS(166MRS(166号号菌株菌株)的形态学改变的形态学改变 中国抗生素杂志中国抗生素杂志2005 2005 第第 30 30 卷卷 第第 4 4
29、期期大连医科大学附属第二医院大连医科大学附属第二医院 左图为氧氟沙星浓度为4g/ml；右图为氧氟沙星（4g/ml）与磷霉素 （32/ml）联合 电镜观察：电镜观察：氧氟沙星氧氟沙星单独以及与磷霉素联合作用于单独以及与磷霉素联合作用于MRS(166MRS(166号号菌株菌株)的形态学改变的形态学改变中国抗生素杂志中国抗生素杂志2005 2005 第第 30 30 卷卷 第第 4 4 期期大连医科大学附属第二医院大连医科大学附属第二医院 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY American Society for Microbiology FIG:Morph
30、ological changes in sessile cells in a mature biofilm 72 h after treatment with a combination of fosfomycin and ofloxacin.Panels (Pseudomonas aeruginosa)A,control without drugs;B,control with ofloxacin only at three times the MIC;C,control with fosfomycin D,fosfomycin at three only at three times th
31、e times the MIC plus MIC.ofloxacin at three times the MIC;Clin Microbiol Infect Dis.1997 Feb;16(2):159-62.Fosfomycin/ciprofloxacin appeared to be the most effective combination(synergy 15%,addition 80%,indifference 5%),followed by fosfomycin/amikacin(synergy 7.5%,addition 52.5%,indifference 40%),fos
32、fomycin /imipenem (addition 37%,indifference 63%)and fosfomycin/cefta-zidime (addition 20%,indifference 80%).against Pseudomonas aeruginosa：磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”临床应用临床应用 在临床实践中在临床实践中,国内外文献报道较多的有国内外文献报道较多的有用磷霉素用磷霉素+氟氧头孢氟氧头孢治疗包括感染在治疗包括感染在内的难治性呼吸器官感染，磷霉素内的难治性呼吸器官感染，磷霉素+头孢他啶头孢他啶治疗肺癌末期患者严重治疗肺癌末期患者严重 与
33、铜绿假单与铜绿假单胞菌胞菌 混合感染混合感染,磷霉素磷霉素 +头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦治疗癌症等患者危重感染治疗癌症等患者危重感染,均获得满意疗效。均获得满意疗效。摘自摘自:磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用用 国外医药抗生素分册国外医药抗生素分册2003年年1月第月第24卷第卷第1期期有关血液病伴发严重感染的文献报道：有关血液病伴发严重感染的文献报道：磷霉素磷霉素+舒普深舒普深治疗治疗78名血液病伴有严重细菌感名血液病伴有严重细菌感染的患者染的患者,磷霉素静脉注射磷霉素静脉注射1后后,注射舒普深。在注射舒普深。在可供评价的可供评价
34、的72名患者中名患者中,急性白血病、成髓细胞或急性白血病、成髓细胞或成淋巴细胞白血病成淋巴细胞白血病43例例,恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤22例例,多发性多发性骨髓瘤骨髓瘤3例例,其他血液病伴有感染其他血液病伴有感染4例。总有效率为例。总有效率为72.2%，特殊感染的菌血症有效率为，特殊感染的菌血症有效率为 66.7%,可可疑菌血症有效率为疑菌血症有效率为 74.5%其他感染有效率为其他感染有效率为75%。摘自摘自:磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用用 国外医药抗生素分册国外医药抗生素分册2003年年1月第月第24卷第卷第1期期磷霉素钠磷霉素钠“
35、时间差冲击疗法时间差冲击疗法”临床应用临床应用磷霉素钠磷霉素钠“最强疗法最强疗法”临床应用临床应用 “最强疗法最强疗法”(Staggered(Staggered intensivcintensivc chemotherapychemotherapy）目前目前 感染日益增多感染日益增多,而且常发而且常发生铜绿假单胞菌等多种菌的生铜绿假单胞菌等多种菌的混合感染混合感染,单单独使用万古霉素或阿贝卡星等治疗往往难独使用万古霉素或阿贝卡星等治疗往往难以奏效以奏效,因而日本提出因而日本提出“最强疗法最强疗法”,即磷即磷霉素霉素+万古霉素万古霉素+舒普深或者磷霉素舒普深或者磷霉素+万古霉万古霉素素+阿贝卡星
36、阿贝卡星,疗效优异疗效优异,未出现不良反未出现不良反应。应。磷霉素应用研究新进展【J】中国抗生素杂志，1999，24(5)：321解放军总医院解放军总医院 裴斐，王睿裴斐，王睿Chin J Nosocomiol Vol.14 No.11 2004MICMIC5050MICMIC9090MICMIC5050MICMIC9090磷霉素磷霉素64641281288 81616替考拉宁替考拉宁2 28 81 14 4磷霉素磷霉素32321281288 81616替考拉宁替考拉宁4 48 80.250.254 4磷霉素磷霉素646412812816161616替考拉宁替考拉宁4 416161 14 4金
37、黄色葡萄球金黄色葡萄球菌菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌粪肠球菌粪肠球菌药物药物单用单用联用联用磷霉素与替考拉宁单用与联用对革兰阳性球菌的MIC(g/ml)磷霉素与替考拉宁单用与联用对革兰阳性球菌的MIC(g/ml)细菌细菌 广广州军区广州总医院曹淑芳州军区广州总医院曹淑芳 李锐李锐实用医学杂志2001年第17卷第6期例数 治愈 显效 进步 无效 例数 治愈 显效 进步 无效吸入性肺炎601480211慢支继发肺部感染128301115501哮喘继发肺部感染94500105311肺癌继发肺部感染7250052120支扩继发肺部感染2100131011合 计3721131237171154感染病种A
38、组B 组表：磷霉素与哌啦西林时间差疗法与连续疗法疗效比较（例）磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗老年难治性下呼吸道感染老年难治性下呼吸道感染 本研究观察磷霉素与哌啦西林本研究观察磷霉素与哌啦西林“时时间差疗法间差疗法”治疗难治性下呼吸道感染治疗难治性下呼吸道感染,疗效明显优于两药连续使用而无时间间疗效明显优于两药连续使用而无时间间隔疗法，有效率分别为隔疗法，有效率分别为9191和和7676 。实用医学杂志实用医学杂志 2001年年 第第17卷卷 第第6期期 ：广州军区广州总医院干部内三科磷霉素钠磷霉素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”的实施与操作的实施与操作 由于磷霉
39、素是干扰细菌细胞壁合成的由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内，通过利于其它抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药应应严格恪守严格恪守“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”，先给磷，先给磷霉素钠，霉素钠，60min后再给其它药物。此时后再给其它药物。此时杀杀菌效果最强菌效果最强，抗生素后效应（，抗生素后效应（PAE）也也最长。最长。磷霉素新的生物活性磷霉素新的生物活性 1.能稳定近端肾小管上皮细胞中微粒体膜，能稳定近端肾小管上皮细胞中微粒体膜，
40、抑制抑制氨基糖甙类和糖肽类药物的蓄积，减轻肾耳毒性氨基糖甙类和糖肽类药物的蓄积，减轻肾耳毒性，故可减少庆大、阿米卡星故可减少庆大、阿米卡星和万古霉素的不良反和万古霉素的不良反应。应。2.可减少抗癌药物顺铂、阿霉素和烷化剂等药物可减少抗癌药物顺铂、阿霉素和烷化剂等药物引起的血小板减少、骨髓抑制等不良反应。引起的血小板减少、骨髓抑制等不良反应。3.可预防环胞素引起的肾损伤和胰岛素细胞受损可预防环胞素引起的肾损伤和胰岛素细胞受损伤。伤。磷霉素不良反应磷霉素不良反应 （1）磷霉素不良反应较轻微，主要是胃）磷霉素不良反应较轻微，主要是胃肠道反应如恶心、纳差、腹泻等。肠道反应如恶心、纳差、腹泻等。偶可发偶
41、可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。生皮疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。（2）孕妇慎用）孕妇慎用，美国美国FDA已将其列为妊已将其列为妊娠期娠期B类药物类药物,有明确适应症时可推荐使用。有明确适应症时可推荐使用。（3）家庭有过敏史的患者或对其他药物）家庭有过敏史的患者或对其他药物过敏的患者慎用。过敏的患者慎用。磷霉素钠临床应用注意事项磷霉素钠临床应用注意事项 （1）含含 1g 1g 磷霉素钠的本品中含钠离子磷霉素钠的本品中含钠离子0.32 g0.32 g，因此对心脏病、肾功能不全，高血，因此对心脏病、肾功能不全，高血压等需限制钠量摄入的患者给药时，要注意压等需限制钠量摄入的患者给药时，
42、要注意保持体内钠离子的平衡。保持体内钠离子的平衡。（2）快速静滴可出现静脉炎，故应适当快速静滴可出现静脉炎，故应适当控制滴速。控制滴速。（3）肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注给药。肌注给药。（4）已知对磷霉素过敏患者禁用。已知对磷霉素过敏患者禁用。小小 结结 综上所述磷霉素本身抗菌活性虽然不强，综上所述磷霉素本身抗菌活性虽然不强，但若合理地与其它的抗菌药物联合使用治疗但若合理地与其它的抗菌药物联合使用治疗危重感染和耐药菌感染，不仅危重感染和耐药菌感染，不仅提高疗效提高疗效、缩缩短疗程短疗程、减少或延缓耐药菌的产生减少或延缓耐药菌的产生，而且由，而且由于磷霉素能降低某些抗菌药对人体的肾毒性于磷霉素能降低某些抗菌药对人体的肾毒性和耳毒性，减少不良反应的发生。因此和耳毒性，减少不良反应的发生。因此磷霉磷霉素钠素钠“时间差冲击疗法时间差冲击疗法”对于临床抗耐药对于临床抗耐药菌引起的重症感染不失为一种新的有效方案菌引起的重症感染不失为一种新的有效方案的选择。的选择。
