1、第十二章 合成抗菌药和抗病 （Antibacterial agents and Antiviral agents）本章学习要求：本章学习要求：1.熟悉该类药物的构效关系及作用机理；掌握磺胺甲恶唑、甲氧苄氨嘧啶的结构、性质及作用特点;熟悉磺胺甲E唑和甲氧苄氨嘧啶的合成方法。了解磺胺类药物及抗菌增效剂的发展2.熟悉该类药物的构效关系和理化性质；掌握诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星的结构、性质及作用特点；了解吡哌酸的结构及应用；熟悉诺氟沙星和环丙沙星的合成方法。了解喹诺酮类抗菌药的发展、分类及作用机理；3.了解抗结核药的发展及分类；掌握异烟肼和烟酸乙胺丁醇的结构、性质及作用特点；了解利福平和利福喷汀的结
2、构及应用；熟悉异烟肼的合成方法。4.了解抗真菌药的分类，掌握氟康唑的结构、性质及作用特点；了解克霉唑、咪康唑、酮康唑的结构及应用；熟悉氟康唑的合成方法。5.了解抗病毒药的 分类；掌握阿昔洛韦、利巴韦林的结构和作用特点；了解齐多夫定的结构及应用。化学治疗药分类化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗结核病药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物 一、磺酰氨类及有关药物一、磺酰氨类及有关药物 二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药 三、抗真菌药三、抗真菌药 四、抗结核及抗麻风病药四、抗结核及抗麻风病药 五、抗病毒药物五、抗病毒药物概
3、述概述 抗菌药是一类能选择抑制或杀灭病源性微生物，而不伤害人体的药物.（包括合成抗菌药和抗生素）一、磺酰氨类及有关药物（Sulfonamides and Related Compounds）磺胺药（Sulfonamides，Sulfa Drugs），简称磺胺它是一类具有对氨基苯磺酰氨基结构的药物，是一类产量大，品种多的合成抗感染药物。磺胺药的发现有两大贡献。开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了抗代谢学说抗代谢学说磺胺药物及其增效剂磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献对医药的两大贡献磺胺药的主要作用 抑制细菌繁殖，一般无杀菌作用，抗菌谱较广，对多种球
4、菌如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如对痢疾杆菌、大肠、变形、鼠疫杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。（一）磺胺类药物的发展简史发展SNH2OH2NOSNH2OONNH2NNH2SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOHSulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble基本结构基本结构SO2NH2H2N55005500化合物成为药物的有化合物成为药物的有2020余种：余种：SMZSMZ等等SNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH1932年
5、发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是认为是-N=N-作用作用CH3CONHSO2NH2其代谢物：其代谢物：体内外均有活性体内外均有活性1935发现对氨基苯磺酰胺，发现其在体内、体外均有抑菌作用1938年发现以吡啶环取代磺酰胺基上的一个氢原子形成的磺胺吡啶显示出比磺胺更强的制菌作用。19511958年合成了磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性低的药物1956年发现第一个长效磺胺磺胺甲氧嗪。（二）命名和分类1.命名 磺胺类药物系以对氨基苯磺酰胺为母体进行命名，磺酰胺基上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为 N1和N4取代物。SO2NH2H2N（N1）（N4）当N
6、1上带有杂环时，一般以杂环为基础，并标明对氨基苯磺酰氨基在杂环上的取代位置，杂环的名称则按通常杂环的命名规则命名，如磺胺嘧啶命名为2（对氨基苯磺酰氨基）嘧啶SHO2NHH2NNN123456磺胺类药物的构效关系（1）对氨基苯磺酰氨基是必要的结构。（邻，对位无抑菌活性）（2）苯环对这类药物的专属性比较高。（3）N4氨基可被其它基团取代或置换，取代基对于制菌作用有很大影响。（4）N1单取代基的衍生物的制菌作用多较磺胺为强。（5）N1及N4均被取代时，如果N4氨基上的取代基在体内易被分解为游离氨基时，则原有N1取代衍生物的作用。（6）磺酰胺基上的氨基可被苯环或其它杂环取代形成砜类化合物。1 1、基本
7、结构：、基本结构：SO2NH2H2N2 2、磺酰氨基、磺酰氨基N N上上H H不可同时被取代不可同时被取代3 3、芳胺、芳胺N N上上H H被取代，进入体内可代谢游离出被取代，进入体内可代谢游离出 NHNH2 2才有作用才有作用4 4、苯环上无其他取代基苯环上无其他取代基构效关系构效关系磺胺类药物制菌机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，因此有制菌作用。作用机制作用机制微生物生长过程微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 蛋白质蛋白质 细菌细菌磺胺磺胺TMPT
8、MPPABAPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类药物的合成 磺胺类药物从结构上看大部分时对氨基苯磺酰氨基杂环衍生物。故一般都是首先分别合成对氨基苯磺酰氨，或对乙酰氨基苯磺酰氯及各个相应的杂环衍生物，再在缩合剂的存在下把两部分结合起来。磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)化学名为4-氨基-N1-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺.SO2H2NNHNOCH3COOC2H5COOC2H5+CH3CCH3O(1)C2H5ONa(2)H+C2H5OHCH3COCH2COCOOC2H5+H2NOHHClHCCCCOOC2H5NOHHOH3C-H2OON
9、H3CCOOC2H5ONH3CCONH2NH4OHNaOClNaOHONH3CNH2SO2ClCH3CONHSO2NHNOCH3CH3CONHNaOHSO2H2NNNOCH3NaHClSO2H2NNHNOCH32.磺胺增效剂的研究及甲氧苄氨嘧啶的合成(1)磺胺增效剂(酶抑制剂，抑制药物排泄，提高血药浓度乙胺嘧啶NNNH2H2NCl磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸TMPTMP抑制了二氢叶酸还原酶抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸磺胺与磺胺与PABAPABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么成酶，为什么分子大小、电荷分布相似
10、性分子大小、电荷分布相似性(2)甲氧苄氨嘧啶的合成甲氧苄氨嘧啶化学名为5-(3,4,5-三甲氧苯基)-亚甲基-2,4-嘧啶二胺.抗抗菌菌增效剂增效剂 TMPTMP（甲氧苄啶（甲氧苄啶):):磺胺增效剂，使细菌生长受磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用双重阻止作用丙磺舒丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与与-内酰胺类抗生素合用有增效作用内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸克拉维酸:-:-内酰胺类抗生素增效剂内酰胺类抗生素增效剂NNOCH3OCH3OCH3NH2H2N甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprimtrimethoprim)CHOCH3OCH
11、3OCH3OCH3OCH2CH2CNCH3ONaHCCH3OCH3OCH3OCCNCH2OCH3H2NCNH2HCNO3NHCH3ONaH2CCH3OCH3OCH3ONNNH2NH2 3，4，5三甲氧基苯甲醛的合成HOOHOHCOOHH3COOCH3OCH3COOHH3COOCH3OCH3COOCH3H3COOCH3OCH3CONHNH2H3COOCH3OCH3CHONaOH(CH3)2SO4CH3OH/H2SO4H2NNH2H2OK3Fe(CN)6NH4OH(六）磺酰脲类降血糖药 1942年 磺胺异丙基噻二唑 1955年 氨苯磺丁脲 1975年 高效、长效口服降糖药 克服磺胺的其它副作用，改
12、变对位氨基SO2NHXCNHRO甲苯磺丁脲（Tolubutamide，Ovinase）化学名为1正丁基3-(对甲苯磺酰）脲，简称D860SO2NHH3CCNHC4H9O格列苯脲（Glibenclamide，Glyburide）化学名为N-4-2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰脲）-乙基-苯基-磺酰基-N1-环己烷脲，又名优糖降。ClOCH3CNHOCH2CH2SO2NH CNHO发展发展 30-4030-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成合成55005500个化合物，个化合物，2020余种药物上余种药
13、物上市市 4040年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物形成生物发酵获得天然抗生素药物1010余种余种在抗虐药氯喹的结构改造中，于在抗虐药氯喹的结构改造中，于19621962年找到新年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。物的新领域。至至7878年合成十几万化合物，上市年合成十几万化合物，上市1010余种药物余种药物二、喹诺酮类抗菌药（Quinolone Antimicrobial Agents）7070年代吡哌酸临床用于治疗由年代吡哌酸临床用于治疗由
14、G G-引起的泌引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。尿系、肠道、耳道的感染。19781978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市喹诺酮药物上市1010余种。余种。1974-901974-90年全球上市喹诺酮药年全球上市喹诺酮药7 7个个 氟哌氟哌,培氟培氟,环丙环丙,氧氟氧氟,美洛美洛,依诺等依诺等1991-20001991-2000年
15、年9 9个个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中目前临床研究中5050余种：方向余种：方向 增加对增加对G+G+作用作用 改善药动学，提高生物利用度改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新结构：研究新结构：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7连连C C喹诺酮新药研究概况喹诺酮新药研究概况 NNC O O HH NFOH3COC H3NNC O OHH NFOC H3 Gatifloxacin Pefloxacin NNC O O HNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H
16、3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物目前临床使用的药物抗菌谱广：抗菌谱广：G G+,G,G-,肺炎支原体肺炎支原体,肺炎衣原体肺炎衣原体,厌氧菌厌氧菌,分支杆菌（抗结核）分支杆菌（抗结核）,军团菌等军团菌等作用机制：作用机制：和和DNA的螺旋酶结合，的螺旋酶结合，抑制细菌抑制细菌DNADNA的合成的合成,口服生物利用度高：药动学特性口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定体内代谢稳定,t t1/21/2长长,方便方便对组织和吞噬细胞渗透强对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广体内分布广,适应症广。适应症广。由一代作用于泌
17、尿系由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗系统疾病的治疗,对脑膜炎对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由抗菌谱是由 G G-到到G G+喹诺酮类药的用途喹诺酮类药的用途抗菌作用抗菌作用:和和-内酰胺类比内酰胺类比,对对G G+弱（尤其肠球菌弱（尤其肠球菌,链球菌等链球菌等;耐药菌出现耐药菌出现,缩短药物生命周期缩短药物生命周期胃肠道副作用胃肠道副作用:恶心恶心,呕吐等呕吐等,加替沙星副作用小加替沙星副作用小中枢神经系统副作用中枢神经系统副作用:头痛头痛,眩晕等（发生率眩晕等（发生率0.5%0.5%）皮肤及光敏毒性皮肤及光敏毒性:引起红斑引起红斑,
18、瘙痒皮肤病瘙痒皮肤病,发生率发生率1%,1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用对未成熟关节软骨抑制作用,16,16岁以下禁用岁以下禁用 因与因与MgMg发生螯合，儿童缺发生螯合，儿童缺MgMg，关节软骨生长受阻关节软骨生长受阻缺点：缺点：喹诺酮类抗菌药（Quinolone Antimicrobial Agents）（一）.喹诺酮类药物的研究概况 喹诺酮类是一大类具有抗菌活性的化合物，是1，4二氢4氧代喹啉3羧酸衍生物的简称。它们共同的最基本结构是1，4二氢4氧代吡啶3羧酸，故也将这类药物称为吡酮酸类药物。NNNN
19、OCOOHC2H51 1）作用）作用G G-：吡咯酸为代表吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系用于肠道、泌尿系2、按抗菌谱分类、按抗菌谱分类2 2）作用）作用G G+：吡哌酸吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构19741974年上市年上市NOCOOHC2H5NNHF3 3）作用）作用G G+、G G-、支原、衣原等病菌支原、衣原等病菌
20、 氟哌酸、环丙沙星为代表，对氟哌酸、环丙沙星为代表，对G G-作用强作用强用于用于G G-引起的全身系统感染引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构属三代类代表，为喹啉羧酸类结构8080年代上市年代上市左氧氟沙星左氧氟沙星对对G G+,G,G-,支原支原,衣原等衣原等病菌全身各系统感染有效病菌全身各系统感染有效NNC O O HNFOH3COCH3 NNC O O HH NFOH3CO C H3加替沙星加替沙星抗菌谱同三代抗菌谱同三代但光敏毒性小但光敏毒性小,称四代称四代1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸第一阶段（19621969年）：萘啶酸、奥索利酸（喹啉类）、吡咯米酸（吡啶并
21、嘧啶类）特点是主要抗革兰阴性菌第二阶段（19701977年）：西诺沙星（噌啉羧酸类）、吡哌酸（吡啶并嘧啶类）特点是抗菌谱扩大，毒性降低第三阶段（1978年以后）：诺氟沙星（喹啉类）特点是抗菌谱更加扩大，抗革兰阴性菌，抗革兰阳性菌三、喹诺酮类分类三、喹诺酮类分类A A、B B环稠合而成环稠合而成A A环：芳香杂环，环：芳香杂环，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或杂原子原子或杂原子N N1 1：有取代基有取代基B B环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA1、结构通式、结构通式萘啶酸类萘啶酸类 (NaphthyridinicNaph
22、thyridinic acids)acids)噌啉羧酸类噌啉羧酸类 (CinnolinicCinnolinic acids)acids)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 (PyridopyrimidinicPyridopyrimidinic acid)acid)喹啉羧酸类喹啉羧酸类 (QuinolinicQuinolinic acids)acids)喹诺酮类药物按化学结构分类喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉羧酸类喹啉羧酸类:诺氟沙星诺氟沙星 NNHNOFCOOHCH3 结构类型结构类型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类萘啶酸类:依
23、诺沙星依诺沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类噌啉羧酸类:西诺沙星西诺沙星（二）喹诺酮类药物的分类与应用萘啶羧类：萘啶酸、依诺沙星、妥舒沙星NNOCOOHR6R7R8R12345678噌啉羧酸类：西诺沙星NN0oOCOOHR112345678吡啶并嘧啶羧酸类：吡咯米酸、吡哌酸NNNCOOHR7R1o 喹啉羧酸类：双氟沙星、多氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及替马沙星。NCOOHR7R12345678oR61 1、4-4-酮酮-3-3羧酸必须基团羧酸必须基团2 2、A A、B B环必须稠合环必须稠合3 3、C-5C-5被被NHNH2 2取代，活性增加取代，活性增加4 4、C-6C-6引入引入F F
24、，活性增加活性增加5 5、C-7C-7引入侧链，抗菌谱广引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强其中哌嗪活性最强6 6、C-8C-8引入不同基团，毒性不引入不同基团，毒性不 同，同，F F大；大；OCHOCH3 3小小7 7、C-1C-1为乙基或其电子等排，为乙基或其电子等排，活性强活性强喹诺酮类构效关系喹诺酮类构效关系NOCOOHR12356874BA构效关系 保持对革兰阴性菌的高度活性保持对革兰阴性菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革兰阴性菌NH2NNCH3抗革兰阴性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度抑制革兰阴性菌（E.大肠杆菌）的活性Drug MICC
25、iprofloxacin 0.125-0.5Grepafloxacin 0.06-2Gatifloxacin 0.6改善对革兰阳性菌的活性改善对革兰阳性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度 体积大的基团降低最小抑菌浓度Drug MICCiprofloxacin 0.5-2Sparfloxacin 0.125-0.5Moxifloxacin 0.01-0.5Temafloxacin 0.5-1Trovafloxacin 0.007-0.25CH3抗革兰阳性菌NNH2抗革兰阳性菌N抗革兰阳性菌FF抑制S肺炎球菌的活性（五）喹诺酮类药物的合成诺氟沙星和环丙沙
26、星的逆合成分析：诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：NOHOOFNHNNOHOOFNHNnorfloxacinciprofloxacinNOHOOFNNNOHOOFNHNfleroxacingatifloxacinFFOClClClClNO2FClNO2FClNH2C2H5OCHC(COOC2H5)2FClNHC(COOC2H5)2NCOOC2H5OHFClNCOOC2H5OFClC2H5NOFClC2H5COOHNNHNOFC2H5COOHNHNH硝化KF,DMSOFe,HCl(C6H5)2OC2H5I,K2CO3DMFNaOH,C5H
27、5N诺 氟 沙星CH3ClClClCH3NO2ClClCH3NH2ClClCH3FClClCCl3FClClFCOOHClClFCOClClCHCOOCH3CHNHClClNHOCOOCH3FNFClOCOOCH3NFClOCOOHNHNHNNHNFOCOOH硝化SnCl2NaNO2,HCl2HF,HN(CH3)2Cl2,PCl5H2SO4SOCl2NaHCF3COOH/HCl或NaOH，DMF,C5H5N环 丙沙星 近年来工艺路线有较大改进，由2氯4氨基5氟苯甲酸乙酯为起始原料。FNH2ClOC2H5ONNHFClOC2H5ONNHFClOCOOC2H5NNHFClOCOOC2H5C2H5O
28、NNHFClOCOOC2H5NHRNNHFNOCOOC2H5RNNHFNORCOOHHN(CH2CH2OH)286.2%CH2(COOC2H5)281.5HC(OC2H5)3RNH2环 合水 解R C2H5R诺 氟 沙星环 丙沙星l取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：合成诺氟沙星和氟罗沙星：FNNCOOHOC2H5NH(2-85)(2-89)(2-90)C2H5Br/K2CO3/DMFFClNOHCOOC2H5(C6H5)2OFClNH2NEtOOCCOOEtHFClEMMEFClNCOOHOC2H5NN HH/NaO
29、H吡啶诺氟沙星：诺氟沙星：氟罗沙星：氟罗沙星：1.氟哌酸的合成NH2FClFFHNCO2EtCO2EtC2H5OCH=C(COOC2H5)2NHFClCOOC2H5ONFClCOOC2H5OC2H5NFClCOOHOC2H5NFCOOHOC2H5HNNHNNHNFCOC2H5ClBFFOHNNHNFCOC2H5BFFOHNNl取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：加替沙星：环丙沙星（环丙沙星（1）：）：吡啶(2-92)NH/DMFHNCF3COOH/HClNaHSOCl2COOHClClFCOClClClFCOOCH3NHClClFC
30、O2CH3ONHFClNOCO2CH3FClNOCOOH(2-93)FNNCOOHONH(2-86)加替沙星：加替沙星：加替沙星（加替沙星（2）：）：环丙沙星合成环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（缩合反应（OHOH-）酯水解、脱羧（酯水解、脱羧（为脱水剂为脱水剂）SO3H与原甲酸三乙酯缩合与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类醚与胺基物作用成胺类成环（成环（OHOH-下脱下脱HClHCl）卤代烃成胺反应卤代烃成胺反应环丙沙星的合成COMeClFCl(MeO)2CONaOMeCOCH2COOMeClFClHC(OEt)3Ac2OCOCCOO
31、MeClFClCHOEtNH2COCCOOMeClFClHCNHNFClOCOOMeNFOCOOHHNNNNHCOEtONFOCOOHHNNHCl,H2ONFOCOOHHNNHClH2O 三、抗真菌药（Antifungal Agents）真菌与细菌的区别 代表药物氮唑类抗真菌药(1)氮唑类抗真菌药的结构特点是分子中都含有一个或两个咪唑或三氮唑环,并且都是1位氮原子与芳烃基相连(2)作用机制:低浓度时抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成;高浓度时对真菌细胞膜磷脂的直接伤害,其可显著降低不饱和/饱和脂肪酸比例,较多的饱和酸可显著改变膜流动性.代表药物 咪唑类：益康唑 三氮唑：氟康唑氟康唑 化学名22,
32、4-二氟苯基-1,3-双(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丙2-醇NNNCH2CCH2NNNOHFFBrFF+MgMgBrFFClCH2CCH2ClOCFFCH2ClLCH2COHNHNN+NNNCH2CCH2NNNOHFF2.非氮唑类抗菌药特比萘芬NCH3CH3CH3CH3化学名(E)-N-(6,6-二甲庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲基本品为丙胺类抗真菌药,其作用机制是抑制真菌的鲨烯环氧酶,干扰真菌细胞麦角甾醇的合成,具有光谱的抗真菌活性.四、抗结核及抗麻风病药 抗结核药是能抑制结核分支菌，并用于治疗结核病和防止该病传播的药物。第一个成功用于临床的抗结核病药为链霉素（1944
33、），其后继发现对氨基水杨酸、氨苯硫脲、异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、乙胺丁醇和利福平等。（一）抗生素类抗结核病药 硫酸链霉素，临床用于治疗各种结核病，对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。缺点是容易产生耐药性，主要副作用是对第八对脑神经有显著毒害，严重时尚可产生眩晕、耳聋等，对肾脏有毒性利福霉素H3CHOCH3COOH3CCH3OOONHOHR2OHCH3CH3OCH3CH3H3COHR1R1R2HHHOCH2COOHOHOCH2CON(C2H5)2利福平B利福平SV利福酰氨CHNNNCH3OH利福平（二）合成抗结核病药对胺基水杨酸钠（Aodium PAminosalicylate.P
34、AS-Na)NH2COONaOHNH2OHNH2COOHOHNO2OHCOOHNO2NO2SO3HNH2SO3HNH2OHCO2HH2SO4SO3Fe/H2SO41.NaOH2.HCl氨苯硫脲（Thioacetazone，TB1）化学名为4乙酰氨基苯甲醛缩氨基硫脲HNHCCCH3ONHNCSNH2NO2CH3NH2CHONHCCHOOCH3HNHCCCH3ONHNCSNH2H2NNHCNH2ONaOH,SNa2SAc2O异烟肼（Isoniazid，雷米封，Rimifon）化学名为4吡啶甲酰肼。NCONHNH2NCH3NCOOHNCONHNH2V2O5,H2O,O2270,(45.3)104Pa
35、120130H2NNH2H2O（三）抗麻风病药 抗麻风病药时能抑制麻风杆菌用以治疗麻风病和防止该病传播的药物。从结构上看，抗麻风病药包括砜类、硫脲类、抗生素、氯苯吩嗪类等。氨苯砜是人类使用治疗麻风病的第一个药物。NSO2HHNHH第二节 抗病毒药（Antiviral Agents）抗病毒药概述 病毒是一类极小的微生物，不具备细胞结构，只行有一种核酸，即脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）。病毒没有核糖体、线粒体或其它细胞器三环胺类：金刚烷胺三环胺类：金刚烷胺 感冒药中感冒药中核苷类：病毒唑、阿昔洛韦核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）拉米夫定（贺普丁）其他类其他类（膦甲酸钠）（膦
36、甲酸钠）分类分类一、金刚烷胺类（Amantadine）金刚烷是饱和脂肪桥环烃，具有金刚烷基本母环的化合物，多数用作抗病毒药，最常用的是金刚烷胺。本品主要通过阻止病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖而起作用。金刚烷胺的合成NO2NH2BrH2NCNH2OH2AlCl3，H2OBr2HNO3CH3COOHH2BrNHCCH3ONH2NH2HClH2NCNH2OCH3CNNaOHHCl二、核苷类（Nucleotides）核苷是由碱基和糖两部分组成。五种碱基（A、C、T、U、G)中的一种与核苷或去氧核糖所组成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷。HHCH2OHOHHHHONHNOOCF3H
37、HCH2OHOHHHOHONNONH2碘苷三氟胸苷阿糖胞苷HHCH2OHOHHHHONHNOOI利巴韦林利巴韦林 R Ribavirinibavirin NNNH2NOOHOOHOH化学名：化学名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷又称为三氮唑核苷病毒唑（病毒唑（Virazole）思考题1.简述喹诺酮类药物的结构形式与发展过程及每个阶段药物的作用特点。答：喹诺酮类抗菌药的反展大体上可分三个阶段：第一阶段（19621969年）报道
38、了萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸等第一代药物，其特点是对革兰阴性菌具有中等活性，对革兰阳性菌和绿脓杆菌几乎无作用，易产生耐药性，在体内易被代谢，作用时间短，中枢副作用较大。第二阶段（19701977年）出现了吡哌酸，西诺沙星等第二代药物，抗菌普大，除对革兰阴性菌有较强活性外，对革兰阳性菌和绿脓杆菌也有作用，耐药性低，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。临床主要用于泌尿道、肠道及耳鼻喉感染。第三阶段（1978年至今）出现了一系列含氟的喹诺酮药物、如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，抗菌普广，除对革兰阳性菌和革兰阴性菌有作用外，对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也作用，抗菌作用强，药代动力学大
39、大改善，在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，而且耐药性低，毒副作用效，为目前最常用的全合成抗菌药。2.磺胺类药物的发展对推动药物化学发展有何重大意义。答：磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上史一个重要的里程碑，其开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制；其作用机制的阐明开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径，对药物化学的发展起了重要作用。3.试理解代谢拮抗的概念，磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发展作用的？答：所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性低和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，
40、从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。4.什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理，说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因。答：抗菌增效剂是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强改类抗菌药物活性的药物。TMP对磺胺类药物有增效作用，原因是磺胺类药物SMZ替代PABA参与叶酸合成，形成伪叶酸，导致无法形成二氢叶酸。而TMP抑制二氢叶酸合成酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，合用时可使细菌体内的四氢叶酸合成双重阻断，产生协同抗菌作用，作用可增效数倍至数十倍，所以SMZ常和TMP组成复方制剂来使用。5.简
41、述喹诺酮类药物和磺胺类药物的构效关系。（1）喹诺酮类：1位：1位取代基的立体莫尔长度对抗菌作用起关键作用，其最佳值为：0.417nm5位：5位取代基会降低抗菌活性。6位：氟原子引入可导致其抗菌性增加7位：氟哌酸在C7位引入哌嗪基团，其抗G和G+包括许多绿脓杆菌菌株的抗菌作用。（2）磺胺类：A.对氨基苯磺酰胺基是必须的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位。而临位或间位异构体均无抑菌作用。B.芳伯胺基上一般没有取代基，若有取代基，则必须在体内易被酶分解或还原为游历的氨基才有效，如RCONH，RN=N，等，否则无效。C.磺酰胺基上多为N单取代，可使抑菌作用增强，而以芳香杂环取代时抑菌作用更
42、强，而N，N双取代化合物一般没有活性。D.苯环被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他集团，则抑菌活性降低或丧失。6.比较临床上常用的抗结核病药物的作用特点。答：链霉素用于治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好的疗效，本品缺点时毒性大，对第八对脑神经有显著的损害，严重可产生眩晕，耳聋等。利福平时目前临床上广泛使用的抗结核病药物之一，其抗结核活性比天然的利福霉素强32倍，但耐药性出现较快。7.抗结核病药物异烟肼有哪些理化性质？本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦；遇光渐变质；在水中易溶，在乙醇中微溶，mp.170173摄氏度。本品结构中含有肼基，具有很强的还原性，可被多种弱氧
43、化剂氧化，异烟肼被氧化生成异烟酸胺，同时生成氮气与黑色的金属银沉淀。8.试从结构分析为什么喹诺酮类药物不宜和含钙、铁等食物及药品及时服用？答：喹诺酮类药物结构中的3位羧基和4位酮羰基，极易和金属离子（如钙、镁、铁、锌等）形成鳌合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时叶使体内的金属离子流失，譮引起缺钙、缺铁、缺锌等副作用，因此这类药物不宜合含钙、铁等食物及药品同时服用。9.抗病毒药物主要分为几类？各举一例药物，写出其名称、结构及临床用途。答：一、金刚烷胺类：NH2HCl金刚烷是饱和脂肪桥环烃，具有金刚烷基本母环的化合物，多数用作抗病毒药，最常用的是金刚烷胺。本品主要通过阻止病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖而起作用。二、核苷类（Nucleotides）核苷是由碱基和糖两部分组成。五种碱基（A、C、T、U、G)中的一种与核苷或去氧核糖所组成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷。HHC H2O HO HHHHONH NOOI三、其他类 免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂是近年来开发出来的一类抗艾滋病药物，沙喹那韦是此类药物中第一个用于治疗艾滋病毒感染的药物，此类药物中还有利托那韦合萘非那韦等。10.以草酸二乙酯和丙酮为原料合成磺胺甲噁唑（以反应式表示）
