1、类风湿关节炎类风湿关节炎-基础研究及进展基础研究及进展福州市第二医院福州市第二医院风湿血液科风湿血液科 医师医师 王颖、杨华娟王颖、杨华娟目录目录病因病因 -基因因素基因因素 -环境因素环境因素病机病机 -RA滑膜炎滑膜炎 -RA骨侵蚀骨侵蚀基础研究引导治疗的发展基础研究引导治疗的发展 RA病因病因基因在基因在RA遗传易感性和疾病严重程度遗传易感性和疾病严重程度中的关键作用中的关键作用0 02 24 46 68 810101212141416161818general populationsiblingsdizygoticmonozygoticThe prevalence of RA(%)遗传
2、易感性显示基因在遗传易感性显示基因在RA的致病作用中占的致病作用中占50%60%的的比重比重GeneticsRA的基因的基因Genetics of RAMHC LociNon-MHCGenetics RA的易感基因的易感基因Chibnik LB,et al.PLoS One.2011;6(9):e24380;Bax M,et al.Immunogenetics.2011 August;63(8):459466;Raychaudhuri B.Curr Opin Rheumatol.2010 March;22(2):109118.GeneticsHLA-DRB1位点PopulationRA-ass
3、ociated DRB1 alleleCaucasian *0401(HLA-DR4)Ashkenazi Jewish*0101(HLA-DR1)Asian Indian*0101(HLA-DR1)Spanish*1001(HLA-DR10)Israeli*1001(HLA-DR10)Yakima Indian*1402(HLA-DR6)Japanese*0405(HLA-DR4)Chinese *0405(HLA-DR4)GeneticsRA 共同表位共同表位(Shared Epitope)HLA-DRB1*Amino acid position7071727374 0101QRRAA 04
4、01QKRAA 0404QRRAA 0405QRRAA 0408QRRAA 1001RRRAA 1402QRRAA 0402DERAA 0403QRRAEGenetics非非II类类MHC与与RA关联关联 GeneticsRA遗传学到了转变的时候遗传学到了转变的时候 RA易感基因的功能学研究相对匮乏，仅有3篇相关报道例如：BTLA为一种表达于免疫细胞表面的抑制性受体，BTLA缺陷鼠可发生多种自身免疫病。已发现BTLA基因多态型与RA易感性相关。而且，在体外研究显示，BTLA 590C等位基因的出现使该基因丧失对Jurkat T细胞由Con A或抗CD3单抗诱导的IL-2产生的抑制作用。（Cli
5、n Dev Immunol.2011;2011:305656）GeneticsGeneticsGenetics of rheumatoid arthritis:time for a change!de Vries,RenCurrent Opinion in Rheumatology:May 2011 p 227232I conclude that if you want to find more genes you should have a lot of patience,time and money,stop with convential GWAS and invest in large
6、-scale sequencing of selected patients and controls.I have a better suggestion,however:use the information that is already available to perform functional studies in order to understand the mechanism of the known associations!1 1、对前期发现的、对前期发现的RARA易感基因在不同人种中的验证工作仍易感基因在不同人种中的验证工作仍 在继续；在继续；2 2、不同、不同RAR
7、A亚群与易感基因的关系得到进一步的理解；亚群与易感基因的关系得到进一步的理解；3 3、发现新、发现新RARA易感基因的势头减缓；易感基因的势头减缓；4 4、对、对RARA易感基因的功能学研究仍显匮乏，遗传学研究到易感基因的功能学研究仍显匮乏，遗传学研究到 了需要转变观念的时候。了需要转变观念的时候。Genetics遗传学研究总体态势：遗传学研究总体态势：环境因素环境因素GeographSmokingInfectionsOthers病因病因环境因素致环境因素致 RA的风险的风险(0.691.95)1.1653,60517Southeast(1.031.83)1.37286,470108New E
8、ngland(1.051.70)1.33923,854332Mid-Atlantic(1.141.94)1.49399,231160Midwest(ref)1.00321,17589WestAt Age 30*(0.882.44)1.4746,95720Southeast(1.071.98)1.45297,261126New England(0.911.57)1.20973,570334Mid-Atlantic(0.941.69)1.26447,363162Midwest(ref)1.00219,18564WestAt Age 15*MultivariableRR(95%CI)Person-y
9、earsobservationCasesGeographic regions相比西部地区患者，居住在东北区域的患者其发生相比西部地区患者，居住在东北区域的患者其发生RA的风险高达的风险高达45%。相比高纬度的患者，居住在低纬度的相比高纬度的患者，居住在低纬度的RA患者起病更患者起病更 早。早。地理区域所致地理区域所致RA的相对风险的相对风险地理位置与地理位置与RA风险的相关性风险的相关性Costenbader KH,et al.Arch Intern Med.2008 August 11;168(15):16641670.Ramos-Remus C,et al.Clin Rheumatol 2
10、007;26:17251728.Geograph吸烟与不吸烟者发生血清阳性吸烟与不吸烟者发生血清阳性RA的相对危险度差异的相对危险度差异吸烟吸烟-RA已知环境因素中高危险因素已知环境因素中高危险因素 Krishnan E,et al.Arthritis Res Ther.2003;5(3):R158R162;Baka Z,et al.Arthritis Research&Therapy 2009,11:238(doi:10.1186/ar2751)SmokingKlareskog L et al.Arthritis Rheum 2006;54:38-46WomenRR(95%CI)MenRR(
11、95%CI)SE hetero./Smk6.0(9.3-38.5)15.1(2.3-100.0)SE homo./Smk19.0(9.3-38.5)59.2(7.7-457.3)SE和吸烟史共同作用于和吸烟史共同作用于aCCP+RA患者的患者的风险风险Smoking吸烟吸烟-anti-CCPs发生的高危因素发生的高危因素Smoking吸烟在吸烟在RA发病机制中的复杂作用发病机制中的复杂作用Smoking感染因素感染因素-RA InfectionsA、B,免疫组化显示滑免疫组化显示滑膜细胞中膜细胞中 肽聚糖肽聚糖(红色).C,双染显示细菌肽聚糖双染显示细菌肽聚糖聚积在滑液的巨噬细胞聚积在滑液的巨
12、噬细胞(箭头所示).RA中聚积的细菌肽聚糖中聚积的细菌肽聚糖Schrijver IA,et al:Arthritis Rheum 2000,43:2160,.)Infections目录目录病因病因 -基因因素基因因素 -环境因素环境因素病机病机 -RA滑膜炎滑膜炎 -RA骨侵蚀骨侵蚀基础研究引导治疗的发展基础研究引导治疗的发展病机病机-滑膜炎滑膜炎自身免疫反应自身免疫反应血管生长细血管生长细胞因子胞因子致炎性细胞致炎性细胞因子因子趋化趋化因子因子滑膜滑膜增生增生炎性细炎性细胞胞浸润浸润血管翳血管翳形成形成滑膜炎滑膜炎细胞因子细胞因子自身免疫性自身免疫性-RA细胞因子网络细胞因子网络-RABon
13、e homeostasis in healthy and RA jointsYongwon Choi.et al.Nat Rev Rheumatol.2009;5(10):543548.骨骨侵侵蚀蚀的的机机理理Damage and lack of repair in rheumatoid arthritis.Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700707.来自炎性滑膜的破骨细胞正侵蚀软骨下骨盐a Georg Schett Cells of the synovium in rheumatoid arthritis-Osteoclasts,Arthritis Re
14、search&Therapy 2007,9:203b Georg Schett,Erosive arthritis Arthritis Research&Therapy 2007,9(Suppl 1):S2ab软骨下骨盐部分软骨下骨表层软骨炎性滑膜（血管翳）RANK-Ligand 表达介导破骨细胞形成，功能、生存表达介导破骨细胞形成，功能、生存K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.de Crombrugghe,The novel zinc finger-containingtranscription facto
15、r osterix is required for osteoblast differentiationand bone formation,Cell 108(2002)1729.成骨细胞的分化对于骨重建至关重要，其中osterix是目前已经促进成骨细胞分化的关键转录因子目前已知中国上市的艾拉莫德片通过促进目前已知中国上市的艾拉莫德片通过促进OsterixOsterix表达，促进成骨细胞生成Kuriyama K,Higuchi C,Tanaka K,Yoshikawa H,Itoh K.A novel anti-rheumatic drug,T-614,stimulates osteoblas
16、tic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo.Biochem Biophys Res Commun.2002 Dec 20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平（RT-PCR）提高三倍。CIA大鼠的骨保护作用-MRIRefer：Fang Du,liang-jing Lv,et al.T-614,a novel immunomodulator,attenuates inflammation and articular dama
17、ge in collagen induced arthritis.Arthritis Research&Therapy 2008,10:R136 a:normal rats;b:CIA rats treated with vehicle;c:CIA rats treated with MTX;d:CIA rats treated with nimesulidee/f:CIA rats treated with T614;g:CIA rats treated with T-614 and MTXabcdefgsoft tissue swelling(yellow arrow)and locali
18、zation of bone marrow edema(yellow triangle)MRI检测结果：艾得辛能够几乎完全抑制CIA的炎症和骨髓内水肿。影像学评估 X线和CTT-614 offered significant protection against joint damageabcdefgA Naive Vehicle MTX nimesulide T614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgC X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。目录目录病因病因 -基因因素基因因素 -环境因素环境因素病机病机 -RA滑膜炎滑膜炎 -RA骨侵蚀
19、骨侵蚀基础研究引导治疗的发展基础研究引导治疗的发展基础研究引导基础研究引导RA的靶向治疗的靶向治疗T cellAPCsB cell or macrophageSynoviocytesPannusArticularcartilageChondrocytesHLA-DRProduction of collagenase and other neutral proteasesAbsImmune complexesArticularcartilageProduction of collagenase and other neutral proteasesT cellAPCsMacrophageB ce
20、llB cellOsteoclastComplements靶向治疗使靶向治疗使RA的治疗目标更高的治疗目标更高TargetNameFunctionAnti-TNFEtanercept Soluable TNF receptorInfiximabChimeric anti-TNF MabAdalimumabFully human anti-TNF MabGolimumabFully human anti-TNF MabCertolizumab Pegol Pegylated Fab fragment of a humanized MoAb against TNFAnti-IL-1anakinra
21、IL-1raRilonaceptDimeric fusion protein:extracellular IL-1R&IgG1-FcAnti-IL-6TocilizumabHumanized anti-human IL-6 receptor antibody UstekinumabMoAb against receptor(p40)of IL-12&IL-23,Effective for PsA(phase III)B cellsRituximabanti-CD20 monoclonal antibody that selectively depletes CD20+B cellsOcreli
22、zumabcompletely humanized anti-CD20Ofatumumabtargets a different CD20 epitope than rituximabEpratuzumabanti-CD22 monoclonal antibodyBelimumabAn anti-BLyS(BAFF)monoclonal antibody AtaciceptTACI-Ig,significant reductions in Ig levels(41 44%in RF in RA pt)T cellsAbataceptCTLA-4&IgG1-Fc,prevents CD28 fr
23、om binding to CD80/CD86AlefaceptBlockage of CD2OsteoclastDenosumabHumanized monoclonal antibody against RANKL Othersanti-complement,靶向治疗的种类TNF-a a在在RA病理中的作用病理中的作用促进滑膜细胞增殖促进滑膜细胞增殖 诱导趋化因子分泌诱导趋化因子分泌募集白细胞募集白细胞上调血管粘附分子表达上调血管粘附分子表达白细胞渗出白细胞渗出抑制细胞调亡抑制细胞调亡促进血管生长细胞因子分泌促进血管生长细胞因子分泌新生血管新生血管增加前炎性细胞因子等炎性介质产生增加前炎性
24、细胞因子等炎性介质产生刺激基质金属蛋白酶刺激基质金属蛋白酶(MMPs)表达表达促进破骨细胞分化、成熟促进破骨细胞分化、成熟TNF炎性细炎性细胞胞浸润、聚集浸润、聚集滑膜增生滑膜增生血管翳形成血管翳形成滑液渗出滑液渗出软骨降解软骨降解骨侵蚀骨侵蚀Choy,E.H.S.et al.N Engl J Med 2001;344:907-916；M M J Herenius,1 R M Thurlings et al.Ann Rheum Dis.2011 June 1;70(6):11601162.TNF拮抗剂拮抗剂TNFBA+MTX治疗52周对RA放射学的影响Breedveld FC,et al.Ar
25、thritis Rheum.2006.54:26-37.St Clair EW,et al.Arthrits Rheum.2004;50:3432-43.Emery P,et al.Lancet.2008;372:375-82.Klareskog L,et al.Lancet 2004;363:67581.TSS自基线变化均值 均为随机双盲安慰剂对照 入组条件:MTX-navePREMIER:阿达木;ASPIRE:英夫利昔;COMET和TEMPO:依那西普TNFBA显著抑制显著抑制RA放射学进展放射学进展Ann Rheum Dis 2010;69:88-96.Anti-IL-6CD19 Exp
26、ressionCD40 ExpressionCD20 ExpressionCD22 ExpressionPro-B cellImmatureB cellMatureB cellMemoryB cellIgMIgMIgDB BlastIgGC B cellPlasma cellIgCD27+CD38+/+IgD-CD27-CD38+IgD-CD27+CD38-IgD-PlasmablastIgMIgDMemoryB cellCD27+CD38-Anti-B cell in RA 抗抗CD20单抗在单抗在 TNF拮抗剂治疗拮抗剂治疗RA患者中患者中的疗效的疗效:疗程疗程6月月18515127120
27、102030405060ACR20ACR50ACR70%PatientsPlacebo(N=201)Rituximab(N=298)p 0.0001p 0.0001p 0.0001Cohen S,et al.Arthritis and Rheumatism 2006:54(9):2793-2806Anti-T cellCTLA4lgCTLA4lg(Abatacept)Effectively Blocks CD28 Dependent Costimulatory Signals抑制抑制T细细胞激活胞激活Anti-T cell在在RA 患者中通过阻断共刺激途径抑制患者中通过阻断共刺激途径抑制T细胞
28、活化细胞活化1.Kremer et al.Annals of Internal Medicine:2006;144:865-876ACR 20ACR 50ACR 70Placebo+MTXAbatacept+MTX ACR Response抑制细胞信号传导通路抑制细胞信号传导通路原理原理l抑制酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶lCIA有效性有效性l成功成功RA治疗的病例报治疗的病例报道道 p38 MAPK 抑制剂抑制剂lPamapimodlSCIO-469lphase II RCT:缺乏有效缺乏有效性性抑制B细胞和细胞因子Keiichi Tanaka,Iguratimod(T-614):a novel
29、disease-modifying anti-rheumatic drug.Rheumatology Reports 2009;volume 1:e4生物制剂治疗生物制剂治疗 抑止细胞因子或细胞因子受体的抑止细胞因子或细胞因子受体的TNFa拮抗剂：依那西普（Etanercept）、英夫利西单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、赛妥珠单抗（Certolizumab）、戈利木单抗（Golimumab）IL-6拮抗剂：托珠单抗（Tocilizumab）IL-1拮抗剂：阿那白滞素（Anakinra）抑止细胞活化的抑止细胞活化的T细胞：阿巴西普（Abatacept）共刺激阻断B细胞：利妥昔单抗（Rituximab）B细胞清除剂 抑制信号小分子化合物抑制信号小分子化合物小分子化合物，分子量小于1KD，针对细胞内信号途径的，调节细胞生存、增殖、细胞因子或金属蛋白酶的合成。感谢聆听感谢聆听
