1、DIC患者临床输血治疗文山州人民医院文山州人民医院ICU陈淑云陈淑云主要内容v 一、凝血、抗凝机制一、凝血、抗凝机制v 二、二、DICDIC的概念的概念v 三、三、DICDIC的病因及发病机制的病因及发病机制v 四、机能代谢变化四、机能代谢变化-临床表现临床表现v 五、五、DICDIC的诊断和治疗的诊断和治疗（一）凝血、抗凝机制（一）凝血、抗凝机制 三个阶段：1.因子FX激活成FXa （凝血酶原激活物的形成）2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）（凝血酶的形成）3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)（纤维蛋白的形成）a凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶(+Ca2+、PL)纤维蛋白原
2、纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 a 固相激活酶相激活、（TF）TF-、Ca2+凝血抗凝血1.1.内源性凝血系统内源性凝血系统（因子激活开始）因子激活开始）2.2.外源性凝血系统外源性凝血系统（TFTF入血开始）入血开始）1 1.完整的血管内皮；完整的血管内皮；2.2.血流速度相对较快；血流速度相对较快；3.3.单核吞噬系统作用；单核吞噬系统作用；4.4.生理性抗凝物质；生理性抗凝物质；ATAT、肝素、蛋白、肝素、蛋白C C、TFPI;TFPI;5.5.纤溶系统纤溶系统;凝血与抗凝血的平衡凝血与抗凝血的平衡二、二、DIC概念概念 由于某些致病因子的作用，凝血因子和由于某些致病因子的作用，凝血因子和血
3、小板被激活，大量促凝物质入血，使凝血小板被激活，大量促凝物质入血，使凝血酶增加，进入微循环中形成广泛的微血血酶增加，进入微循环中形成广泛的微血栓。栓。三、三、DICDIC的病因及发病机制的病因及发病机制感染（细菌、感染（细菌、病毒、立克病毒、立克次体、螺旋次体、螺旋体等）体等）病理过程（缺氧、病理过程（缺氧、发热、酸中毒等）发热、酸中毒等）损伤血管内皮损伤血管内皮启动内凝过程启动内凝过程组织损伤：产科并发症（宫内组织损伤：产科并发症（宫内死胎、前置胎盘、胎盘早死胎、前置胎盘、胎盘早剥）；剥）；大手术创伤；恶性肿瘤等大手术创伤；恶性肿瘤等释放组织因子释放组织因子启动外凝过程启动外凝过程凝血过程激
4、活凝血过程激活血细胞破坏（白细血细胞破坏（白细胞、红细胞、血小胞、红细胞、血小板）板）其他促凝其他促凝物质入血物质入血1a 主要由此机制引起的主要由此机制引起的DIC在哪些科多见？在哪些科多见？外科，妇产科，肿瘤科。外科，妇产科，肿瘤科。DICDIC的发病机制的发病机制 TF释放组织组织损伤损伤,Ca2+TF-a Ca2+磷脂常见于：常见于：1.1.产科意外：约占产科意外：约占DICDIC病例的病例的8.68.620%20%见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等其见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等其中羊水栓塞最为常见。中羊水栓塞最为常见。2.2.外科手术及外伤：约占外科手术及外伤：约占12.7
5、12.715%15%见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤、积烧伤、挤压综合征。挤压综合征。3.3.肿瘤组织大量破坏：约占肿瘤组织大量破坏：约占202028.3%28.3%多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。以广泛转移者诱发主。以广泛转移者诱发DICDIC。4.4.感染性疾病感染性疾病内皮损伤，内源性凝血性系统启动内皮损伤，内源性凝血性系统启动 aa1 1）接触激活（固相激活）接触激活（固相激活）:接触表面带负电荷的物质接触表面带负电荷的物质特点：分子量没发生改变特点：分子量没发生改变 a 胶 原 固相激活2 2）
6、酶性激活（液相激活）酶性激活（液相激活）酶：激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶酶：激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶 /a/af (PKA)f (PKA)KK KK-PK-PK （放大效应）（放大效应）2、内皮损伤，凝血、抗凝调控失调、内皮损伤，凝血、抗凝调控失调正常内皮细胞（电镜扫描）原因：感染、缺原因：感染、缺氧、酸中毒等。氧、酸中毒等。内毒素可直接损伤内毒素可直接损伤内皮，或通过内皮，或通过TNF、IL-1、PAF、C5a介介导导内皮内皮的损伤。的损伤。内皮损伤为什么内皮损伤为什么会导致会导致DIC？血小板附着受损的内皮细胞表面（单箭头指示）。内皮细胞损伤内皮细胞损伤 aauIFIF表达增多，启动外
7、源性凝血系统；表达增多，启动外源性凝血系统；u内皮下胶原暴露，启动内源性凝血系统；内皮下胶原暴露，启动内源性凝血系统；u血小板与内皮下成分粘附，促进血小板聚集和血小板与内皮下成分粘附，促进血小板聚集和释放反应；释放反应；u内皮细胞释放的促凝和抗凝物质失平衡：内皮细胞释放的促凝和抗凝物质失平衡：VECVEC分分泌组织因子途径抑制因子（泌组织因子途径抑制因子（TFPITFPI）、抗凝血酶）、抗凝血酶（AT-AT-）、血栓调节蛋白（）、血栓调节蛋白（TMTM）减少，抗凝血）减少，抗凝血力量减弱。受损力量减弱。受损ECEC产生产生PAFPAF、vWFvWF等凝血因子增加。等凝血因子增加。血小板粘附在内
8、皮下胶原血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放血小板不可逆聚集并释放3、血细胞大量破坏、血细胞大量破坏 RBCRBC大量损伤的原因：大量损伤的原因：各种原因的溶血各种原因的溶血。(RBCRBC大量大量破坏，必须同时伴有较强的免疫反应破坏，必须同时伴有较强的免疫反应时，发生时，发生DIC)DIC)RBC RBC破坏释放破坏释放ADPADP；暴露出磷脂，促进；暴露出磷脂，促进DICDIC发展。发展。中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织因子；中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织因子；在内毒素、在内毒素、IL-1IL-1、TNFTNF等刺激下均可诱导表达等刺激下均可诱导表达TFTF；均均可促进可促进
9、DICDIC发展。发展。4、促凝物质入血、促凝物质入血1 1）急性胰腺炎）急性胰腺炎胰蛋白酶胰蛋白酶激活凝血酶原激活凝血酶原2 2）羊水栓塞）羊水栓塞胎粪、脱落的上皮细胞以及颗胎粪、脱落的上皮细胞以及颗粒物质入血激活凝血过程；粒物质入血激活凝血过程；3 3）异颗粒入血）异颗粒入血激活激活因子因子4 4）外源性毒素入血）外源性毒素入血激活激活因子因子蛇毒、蜂毒的蛋白水解酶有蛇毒、蜂毒的蛋白水解酶有类似类似作用又可直作用又可直接激活接激活凝血酶原凝血酶原，激活凝血过程。，激活凝血过程。如：严重感染如：严重感染 感染时产生感染时产生TNFTNF、IL-1IL-1等细胞因子作用于内等细胞因子作用于内皮
10、细胞产生皮细胞产生TFTF；同时使；同时使ECEC上上TMTM、HSHS表达下表达下调。内毒素损伤调。内毒素损伤ECECBPCBPC粘附、聚集。严粘附、聚集。严重感染时释放细胞因子，激活白细胞释放重感染时释放细胞因子，激活白细胞释放蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤ECEC。ECEC产生产生tPA,PAItPA,PAI。发病机制小结发病机制小结病因病因内皮受损内皮受损激活内源性凝血系统激活内源性凝血系统组织破坏组织破坏TFTF过度表达过度表达激活外凝系统激活外凝系统RBCRBC，WBCWBC受损受损血液凝固性血液凝固性 其他促凝物质入血，其他促凝物质入血，PCPC激活
11、凝血系统激活凝血系统n出血出血n休克休克n器官功能障碍器官功能障碍n贫血贫血四、四、DICDIC功能代谢变化功能代谢变化DIC出血（腹主动脉瘤术后）出血（腹主动脉瘤术后）1.1.广泛、多个部广泛、多个部位出血，不能用位出血，不能用原发疾病解释；原发疾病解释；2.2.常伴有常伴有DICDIC的的其它临床表现，其它临床表现，如休克等；如休克等；3.3.常规的止血药常规的止血药无效。无效。致病因素激活凝血系统微血栓形成消耗血小板、凝血因子出血纤溶系统激活纤溶酶加重血小板、凝血因子消耗FDP血管壁损伤内皮受损内皮受损XIIXIIXIIaXIIaXIIfXIIf纤溶酶原纤溶酶原激活物激活物激肽释激肽释放
12、酶放酶脏器栓塞脏器栓塞纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶水解凝血因子水解凝血因子形成形成FDPFDP出血出血继发纤溶亢进继发纤溶亢进致病因素致病因素凝血系统激活凝血系统激活出血出血 有效循环血量有效循环血量 微血栓形成微血栓形成回心血量回心血量 心泵功能心泵功能 休克休克激肽、补体、激肽、补体、纤溶系统激活纤溶系统激活血管扩张、血管扩张、外周外周阻力阻力，通透性通透性 DIC时，器官功能时，器官功能障碍主要由于微血障碍主要由于微血栓大量形成！栓大量形成！肺肺-呼吸功能障碍呼吸功能障碍 肾肾-肾功能障碍肾功能障碍 心心-心泵功能障碍心泵功能障碍 肾上腺皮质肾上腺皮质 华华-
13、佛综合症佛综合症 垂体垂体-席汉综合症席汉综合症 心肌中的微血栓肝内微血栓 肾内微血栓肾内微血栓（纤维蛋白（纤维蛋白特殊染色）特殊染色）肺泡肺泡肺内微血栓肺内微血栓 DIC血象（裂体细胞）机制机制：1.微血管内有纤维蛋白性微血微血管内有纤维蛋白性微血栓形成。纤维蛋白呈网状引起栓形成。纤维蛋白呈网状引起红细胞碎裂。红细胞碎裂。2.2.缺氧、酸中毒使红细胞变缺氧、酸中毒使红细胞变形能力降低。形能力降低。RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）五、DIC诊断和治疗 目前有关 DIC 诊治的指南主要有三部，分别由英国血液学标准委员会（BCSH）1、日本血栓和止血学会（JSTH）2、
14、意大利血栓与止血学会（SISET）制定3。1 Levi M,Toh C,Thachil J,et al.Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation.Br J Haematol,2009,145(1):24-33.2 Wada H,Asakura H,Okamoto K,et al.Expert consensus for the treatment of disseminated intravascular coagulation in Japan.Thromb Re
15、s,2010,125(1):6-11.3 Di NM,Baudo F,Cosmi B,et al.Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation:guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis(SISET).Thromb Res,2012,129(5):e177-184.诊断标准适用范围：患者有导致 DIC 的基础疾病，否则不能用；中度升高：大于正常值，但不超过正常值 5 倍；明显升高：升高超过正常值 5 倍；如积分5 为显性 D
16、IC，每日重复计分 1 次；如积分 100 g/L0计分诊断方案50 g/L，100 g/L150 g/L2纤溶标志物（如 FDP、D-D 等）不升高0中度升高2明显升高3PT 延长3 s03 s，1.0 g/L01.0 g/L1若为血液病，则出血症状和血小板计数不参与计分；且积分4 为 DIC，每日重复计分 1 次；如积分 80 g/L，50 g/L，80 g/L250 g/L3纤维蛋白原降解产物 FDP10 g/mL，20 g/mL120 g/mL，1.25，1.0 g/L，1.5 g/L11.0 g/L2积分4 诊断为 DIC，每日重复计分一次；如积分 4 为疑诊 DIC，连续动态监测重
17、复评分。诊断标准检测指标界值评分JAAM 诊断标准SIRS 评分0 2031血小板计数120 g/L080 g/L，120 g/L 或 24 h 内下降超过 30%180 g/L 或 24 h 内下降超过 50%3纤溶标记物 FDP10 mg/L010 mg/L，25mg/L125 mg/L3PT-INR 延长 1.201.21DIC早期诊断比较困难。注意监测，监测要点：（一）高凝期 早期抽血标本时发现血液不易抽出，血液易凝，皮肤淤点或紫斑，微循环障碍表现，可出现广泛性微血栓形成，受累器官发生栓塞和梗死。实验室监测可发现PT,APTT缩短，有DIC危险因素患者出现以上情况时应警惕DIC的发生。
18、(二)消耗性低凝期 以出血表现为主，以手术切口，皮肤，胃肠道，口鼻及注射部位多见。实验室动态观察就可到纤维蛋白有持续减少，血小板减少，因凝血子消耗PT，APTT延长等。(三)继发性纤溶亢进期 出血情况更加明显，血栓溶解，严重出血和渗血，休克，多脏器功能衰竭。实验室检查提示纤溶和抗凝作用大大增强，PT,APTT延长，鱼精蛋白副凝固实验阳性等。治疗DIC的起病隐袭，但可造成危及生命的大出血，故需要紧急处理。治疗原则包括：1.纠正可逆病因，积极治疗原发病；2。控制主要症状如出血或者血栓形成；3.阻断凝血因子和血小板激活。1、基础疾病的治疗治疗 DIC 的根本就是对基础疾病的治疗，DIC 治疗最重要的
19、一点就是对原发病的治疗。比如：感染的患者，就应该早期合理使用抗生素。尽管没有高质量的证据支持，三部指南对这一点还是达成了共识。如果及时控制了原发病，多数 DIC 可同时缓解2、输血治疗 由于DIC 凝血系统激活,广泛的血管内凝血使大量血小板和凝血因子被消耗,导致严重出血或血管内溶血引起贫血,因此必须补充相应的血液成分。一般在 DIC 低凝状态时应在病因治疗和抗凝治疗的基础上及时补充被消耗的血小板及凝血因子,使其恢复或接近正常的止血水平。2.1 全血 全血库存超过 1 周则不宜用于 DIC 抢救,因为库血中含有氨、钾及细胞碎屑,红细胞破坏后可释放红细胞素,亦有促凝作用。据报道,对于外伤或产科 D
20、IC,可以输全血、FFP 和纤维蛋白原来纠正出血。但目前许多研究表明成分输血对 DIC 的疗效明显高于新鲜全血,因此,临床提倡输血成分治疗 DIC。2.2 成分血2.2.1 红细胞 当失血超过血容量 20%30%,血红蛋白80g/L 或血细胞比容0.24,同时伴有临床贫血症状或活动性出血表现时,应输入红细胞,凡因 DIC 出血致显著贫血,机体出现较重缺氧症状者,无论 DIC 病理过程是否得到控制均可输注浓缩红细胞或洗涤红细胞,以提高血液携氧能力,纠正组织缺氧。2.2.2 血小板 当 Plt5010 9/L 时应在抗凝的基础上输足够剂量的血小板,成人一般每次至少输注机采血小板 1个治疗量或手工法
21、制备的血小板 10U,严重出血可每日或隔日 1 次。DIC 患者输注血小板要同时应用肝素,如果血小板计数达到预期的效果可不增加肝素的用量,如果未达到预期的效果或血小板输入后迅速减少,则可将肝素用量提高到 10U/(kgh),如效果好可以重复使用。2.2.3新鲜冰冻血浆（FFP）它含所有的凝血因子以及抗凝血酶-(A T-),是补充多种凝血因子减少的首选制剂。当 DIC 造成凝血因子过少,实验室检查 PT/APTT 延长（大于正常值的 1.5 倍）或纤维蛋白原下降（低于 0.8 g/L），推荐输注FFP。有研究证据表明给予 30 mL/kg 的FFP能充分补充凝血因子。但是，考虑到可能导致血容量负
22、荷过载，通常 FFP 的首次剂量为 10 15ml/kg,维持量(5 10)ml/kg。u新鲜冰冻血浆含有全部凝血因子。u普通冰冻血浆含有全部稳定的凝血因子，但缺乏不稳定的凝血因子和。新鲜冰冻血浆和普通冰冻血浆的区别1.2.4冷沉淀由400ml全血分离得到的新鲜冷冻血浆在下融化后获得的血浆冷沉淀蛋白部分，体积为25 ml5ml/袋。含有5 种主要成分：丰富的因子（约使新鲜冰冻血浆中的因子浓缩10倍）、纤维蛋白原、血管性假血友病因子（vWF）、纤维结合蛋白以及因子X。对出血不止的患者和需要组织活检的患者,且实验室检测结果确定纤维蛋白原水平 0.8g/L 或者 PT超过正常对照 1.5 倍,可以输
23、入冷沉淀(0.2U/kg)。融化后的冷沉淀应在4小时内以患者可耐受的最快速度输入，不可再重新冻存。1.2.5 因子 浓缩剂(F)这是从冷沉淀中提纯的 F浓缩剂,具有纯度高、体积小、保存(4即可)和使用方便的优点,国外已有重组人 F 制剂。该制品可用于 DIC 时血浆F C 水平降低,又无法接受输血的患者。1.2.6 纤维蛋白原浓缩剂(FC)适于低纤维蛋白原血症的 DIC 患者,可根据纤维蛋白原含量补充,当纤维蛋白原0.8g/L 时可考虑输入,1 次给 2 4g,当血浆纤维蛋白原0.8g/L 时,即可达止血水平;在输入 4 6h 后应测量纤维蛋白原的含量,以确定输注效果,若纤维蛋白原水平在输入后
24、迅速减少,则应增加肝素的用量。DIC 所致的急性低纤维蛋白原血症如未配合肝素治疗,则禁忌输用 FC 。1.2.7 凝血酶原复合物(PCCs)该制品含 、因子,是用混合人血浆经消毒、稳定、冻干制成,剂量 400800IU。应用时以 5%葡萄糖 50ml稀释,一般应在 30min 内输注完毕。在 DIC 的病理过程中,由于消耗了大量的凝血酶原、因子、,故可应用 PCCs 和肝素治疗,以纠正DIC 的凝血缺陷。1.2.8 A T-浓缩制剂 该制品以亲和层析法从血浆中制备,可以中和过多的凝血酶,阻断或调整血管内凝血过程,肝素的抗凝作用在于能增强 AT-的生物活性。AT-是DIC 中较早被消耗的因子,其
25、水平也直接影响肝素的抗凝作用且与指导 DIC 的诊断、治疗及疗效观察密切相关。其机制在于 AT-与内皮细胞(EC)表面葡萄糖胺聚合醣(GAG)的结合促使 EC 释放前列环素(PGI 2),PGI 2 可抑制血小板的聚集,使血管扩张,抑制单核细胞肿瘤坏死因子(TNF)的合成,抑制白细胞活性氧和蛋白酶的释放,抑制白细胞与 EC的粘附。一般认为,AT-水平85%,DIC 治疗效果才最佳。有研究比较了产科 DIC 中 A T-浓缩剂与脉酸脂(FOY)的止血效果,发现 A T-浓缩剂止血更为有效。1.2.9 因子 多存在于 PCCs 和 FFP 中,目前临床多采用重组因子 a(recombinant f
26、actor a,rF a),对于癌症或转移瘤患者并发 DIC 出血时,传统的治疗方法很难控制,有研究对 18 名此类患者作输血等传统治疗均无效,联合 rF a 治疗,剂量为 90mg/kg,15 例出血停止,凝血参数正常,说明 rF a 对 DIC 的出血有明显的治疗效果。有报道孕妇并发 DIC,出现腹腔出血,用 FFP、纤维蛋白原浓缩剂、血小板输入和外科手术治疗仍不能控制出血,联合 rF a 治疗后出血停止,无副作用。1.2.10 其他 纤维蛋白单体复合物应用于 DIC 的治疗也有报道;凝血酶调节蛋白可用于 DIC 治疗,与凝血酶形成的复合物可加速蛋白 C 的激活,增加蛋白 C 系统的活性,
27、从而中和凝血酶的促凝活性;活化的蛋白 C(APC)虽然从血浆中可以分离出,但是量很少且价格昂贵,目前多用基因重组的 APC,有人应用蛋白 C(PC)6mg/d 或 APC6mg/d 治疗 3例对肝素无效的 DIC,取得了良好的效果 。补充治疗不能只单独考虑一种成分的输入,因为出血的可能原因之一就是不恰当的输血。合并出血或有出血并发症危险或需进行侵袭性操作的急性 DIC 患者可输注 FFP、冷沉淀及血小板。补充血小板及凝血因子一般应在肝素治疗基础上进行,否则会加重栓塞现象。对于需大剂量输血的患者,必须立即检查血红蛋白、凝血功能和血小板功能,针对所缺少的成分补充相应血液制品,否则越是盲目输血,出血
28、会越加严重,因为大剂量输入库存全血或不相应的成分会加重患者凝血功能和血小板功能障碍,则需要更大剂量的血液,形成恶性循环。3、抗凝治疗 尽管有实验研究表明肝素的使用至少在一定程度上抑制了 DIC 发展中的凝血活化过程。但是，迄今为止，尚无 研究证实肝素的使用能改变 DIC 患者的预后。u抗凝：对于以栓塞为主的 DIC 患者，推荐使用肝素治疗，且治疗剂量要因人而异；对于急重症且无出血倾向的 DIC 患者，推荐使用预防剂量的普通肝素或低分子肝素；对于绝大部分需要使用肝素的病例，低分子肝素优于普通肝素。u抗凝因子制剂治疗：抗凝血酶、重组人 TM、活化蛋白 C 对 DIC 患者可能有用u对 DIC 患者，一般不推荐使用抗纤溶治疗 对于有严重出血，或存在高纤溶状态，如白血病（低质量）或严重创伤（中等质量）的 DIC 患者可以考虑抗纤溶治疗3、抗凝治疗4、抗休克、器官功能支持治疗谢谢
