1、CompanyLOGO肝癌放射治疗肝癌放射治疗1 2 放疗相关的肝脏解剖问题放疗相关的肝脏解剖问题v正常成年人肝脏的平均积为正常成年人肝脏的平均积为 1 2 50.2 1 41.0 cm3,其与体表面积、身高、体重呈正其与体表面积、身高、体重呈正相关相关。由体表面积推导正常人群标准肝脏体积。由体表面积推导正常人群标准肝脏体积公式为公式为:L V(cm3)=61 3BSA(m2)+1 62.8。v我国人肝长径、阔径为我国人肝长径、阔径为25X15cm。3 体积(ml)百分比(%)全肝1518100右叶99765左叶49333IV段25117II+III段24216I段282肝脏各个肝叶的体积4
2、5 6 7 肝脏脏面分段肝脏脏面分段8 9 肝脏主要生理功能肝脏主要生理功能v肝脏的胆汁分泌作用：肝脏的胆汁分泌作用：600-1000ml/d。v糖代谢：成人肝内约含糖代谢：成人肝内约含100g肝糖原，够禁食肝糖原，够禁食24小时之用。小时之用。v蛋白质代谢。蛋白质代谢。v脂肪代谢。脂肪代谢。v维生素代谢维生素代谢v激素代谢、解毒功能激素代谢、解毒功能、防御机能、制造凝血因子、防御机能、制造凝血因子。10 得得 分分 0 1 2肝性脑病肝性脑病 无无 轻微轻微 自发性自发性白蛋白白蛋白(g/dl)3.5(g/dl)3.5 3.0-3.5 3.0 3.0-3.5 3.0 胆红素胆红素(mg/dl
3、)2.0(mg/dl)3.0 3.0腹水腹水 无无 有有 顽固性顽固性PT(S)1-4PT(S)1-4 4-6 4-6 6 6 评分：评分：A:5-6;B:7-9;C:10-15A:5-6;B:7-9;C:10-1511 12 肝癌的发病率将逐年升高，并预测肝癌的发病率将逐年升高，并预测于于2015-2020年达到高峰年达到高峰Global Cancer Statistics,2002.Global Cancer Statistics,2002.CA Cancer J Clin CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082005;55;74-108流行病学流行病学13 特点
4、与问题特点与问题 肝癌位居我国高发肿瘤肝癌位居我国高发肿瘤第二位第二位，病死率高，病死率高 高转移性、高复发性高转移性、高复发性 发病机理尚不明确发病机理尚不明确 生物学特性也有待深入生物学特性也有待深入14 肝癌治疗难点 15 临床表现临床表现v早期多无特殊表现早期多无特殊表现v中晚期肝癌：腹痛、黄疸、乏力、消瘦、呕吐、中晚期肝癌：腹痛、黄疸、乏力、消瘦、呕吐、发热、男性乳腺增生等发热、男性乳腺增生等v体征：肝肿大、腹水、浮肿等体征：肝肿大、腹水、浮肿等v并发症：消化道出血、肝昏迷、肿瘤破裂、低血并发症：消化道出血、肝昏迷、肿瘤破裂、低血糖。糖。v实验室检查：实验室检查：动态动态AFPAFP
5、变化变化、ALTALT、ASTAST、GGTGGT、AKPAKP、LDHLDH、铁蛋白等异常、铁蛋白等异常16 17 肝癌病理分级肝癌病理分级vdmondson-Steiner分级法：分级法：级：癌细胞呈高分化状态，核级：癌细胞呈高分化状态，核/质比接近正质比接近正常；常；级：癌细胞中度分化，但核级：癌细胞中度分化，但核/质比增加，核质比增加，核染色更深；染色更深；级：癌细胞分化较差，核级：癌细胞分化较差，核/质比更高，核异质比更高，核异质明显，核分裂多见；质明显，核分裂多见；级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓染，细胞形状极不规则，排列松散。染，细胞形
6、状极不规则，排列松散。18 HCC组织学分型组织学分型v梁索型（窦状型、板状型）：为最常见的梁索型（窦状型、板状型）：为最常见的HCC组织学组织学类型，占类型，占75.6%。v假腺泡型（腺泡状型）：占假腺泡型（腺泡状型）：占22.5%，假腺样结构由，假腺样结构由毛细胆管扩张而成，其内常充斥胆汁。毛细胆管扩张而成，其内常充斥胆汁。v实体型（致密型）：肿瘤细胞生长形成实体团块，为实体型（致密型）：肿瘤细胞生长形成实体团块，为细胞分化程度差的肿瘤。细胞分化程度差的肿瘤。v硬化型：为富于大量纤维组织的原发肝癌，转移最早硬化型：为富于大量纤维组织的原发肝癌，转移最早见于肝门淋巴结，转移性腺癌与硬化型见于
7、肝门淋巴结，转移性腺癌与硬化型HCC极为相似，极为相似，在穿刺活检中很易误诊。在穿刺活检中很易误诊。v纤维板层型：以被层状纤维束分割的嗜伊红肿瘤细胞纤维板层型：以被层状纤维束分割的嗜伊红肿瘤细胞为特征。为特征。19 肝癌细胞学分级20 21 22 23 24 肝癌肝癌PET-CT诊断诊断25 26CompanyLOGO肝癌分期国内外区别肝癌分期国内外区别27 28 国内分期国内分期vIa期 单个肿瘤最大径3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能等分级Child AvIb期 单个或两个肿瘤最大径之和5cm，位于半肝，无血栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能等分期Child AvIIa期 单个或两
8、个肿瘤最大径之和10cm，位于半肝，或单个或两个肿瘤最大径之和5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能等分级Child A29 PHC我国分期我国分期vIIb期 单个或两个肿瘤最大径之和10cm，位于半肝，或单个或两个肿瘤最大径之和5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能等分级Child A；肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和/肝功能分级等Child BvIIIa期 肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔静脉淋巴结或远处转移之肝功能等分级Child A或BvIIIb期 肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论，肝功能等分级Chil
9、d C 30 31 Number of publications on radiotherapy for HCC 32 33 肝脏放疗适应证肝脏放疗适应证v位于肝右叶的癌灶位于肝右叶的癌灶10cmv手术切除困难的肝门区肝癌手术切除困难的肝门区肝癌v合并肝硬化或其他内科疾病不能耐受手术的小肝癌合并肝硬化或其他内科疾病不能耐受手术的小肝癌v术后局部复发或肝内转移术后局部复发或肝内转移vTACE后局部残留或复发后局部残留或复发v门脉或腔静脉癌栓门脉或腔静脉癌栓v蒋国梁等建议蒋国梁等建议 一般情况好(KPS70)肝功能评价为Child-Pugh A级 孤立的病灶。34 肝脏放疗禁忌证肝脏放疗禁忌证v肝
10、癌伴严重肝硬化、肝功能肝癌伴严重肝硬化、肝功能Child-Pugh C级级v弥漫性肝癌弥漫性肝癌v肝癌伴大量腹腔积液肝癌伴大量腹腔积液v肿瘤晚期恶病质者肿瘤晚期恶病质者v远处转移虽非肝癌治疗禁忌，但应评估治疗利弊远处转移虽非肝癌治疗禁忌，但应评估治疗利弊35 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效疗效36 Biopsy was performed to rule out a suspected local recurrence 37 肝放疗后组织学变化肝放疗后组织学变化v肝组织接受40 50
11、 Gy 的常规放射,放射后3 个月内,放疗后的肝脏中央静脉栓子阻塞,肝组织表现为充血,光镜下为扭曲的肝窦内充满红细胞,肝索或肝细胞明显减少。v电子显微镜下的超微结构,见到新生的肝细胞,表现为肝细胞内存有丰富的高尔基体、内织网,内皮细胞出现,肝窦正在形成。受到放射损伤的肝脏可以通过再生和修复,重新行使其功能。38 肝细胞的放射学特性肝细胞的放射学特性u肝脏是放射敏感的器官肝脏是放射敏感的器官,其其/比值只有比值只有1 2Gy,属于后期反应组织。属于后期反应组织。u肝细胞癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌肝细胞癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌,通过集落细胞生存曲线通过集落细胞生存曲线,/比值为比值为11
12、.2 Gy。常规剂量分割：全肝为常规剂量分割：全肝为 3035Gy，2/3 肝肝为为 4547Gy，1/3 肝可高达肝可高达 7090Gy。39 肝细胞肝癌与低分化鳞癌对射线敏感性的肝细胞肝癌与低分化鳞癌对射线敏感性的差别在于差别在于,低分化鳞癌经过低分化鳞癌经过6 7 周的放疗周的放疗后后,肿瘤大部分缩小肿瘤大部分缩小,而肝细胞癌大部分不而肝细胞癌大部分不缩小缩小,需要放疗结束后需要放疗结束后2 3 个月才明显缩个月才明显缩小或消失。小或消失。出现这样的变化是因为肝细胞出现这样的变化是因为肝细胞癌受射线的损伤癌受射线的损伤,会明显出现会明显出现G2 期阻滞期阻滞,即即细胞不进入分裂周期细胞不
13、进入分裂周期,肿瘤细胞也不因分裂肿瘤细胞也不因分裂导致分裂性死亡。导致分裂性死亡。肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapy41 GTVCTVv原发性肝癌镜下存在一定的侵袭范围，侵袭范围95在23 mm之内。一般在肉眼肿瘤或影像学肿瘤外放510 mm作为CTV。v对包膜不完整CT检查示边缘不清或欠清及病灶较小的肝癌患者，由于其可能存在较大外侵范围，放疗时可能需要扩大其外放范围。42 GTV-CTVv 上表为影像与上表为影像与病理病理GTV对照对照v 下表为镜下侵下表为镜下侵袭范围袭范围43 肝脏运动肝脏运动vZ轴方向
14、为(1.0290.321)cm，X轴方向为(0.3010.131)cm，Y轴方向为(0.3870.130)cm。肝部肿瘤呼吸动度影响主要是Z轴方向。v曾昭冲等综合多篇报道：Z轴平均127mm；Y轴72.8mm；X轴104mm。v蒋国梁等建议：CTV到PTV的外放边界为:头脚方向6.0 mm,前后方向5.7 mm,左右方向5.0 mm。44 PTVv于金明等认为 PTV上下、前后方向上各外放8mm，左右方向上5 mmvPTV确定的原则如下：对于肿瘤直径10cm，GTV则外扩0105cm为PTV或去掉安全边界，以减少正常肝脏受照的体积。45 46 CTV-PTV外放外放47 48 patientA
15、mplitudeVolume(cc)cm*CTVCTVaCTVbPTVP11.4891211612130.7175P21.72062663444390.9352P31.889;23148;44222;70291;1031220;86P41.9901261913671314P51.277;7107;17149;31183;430.6152;40P60.9111;42139;57184;77250;1170.5214;111P71.11632152873251.115284561P81.61412002847910.864549 50 51 52 The motion characteristic
16、s of the case plan with 4D scheme.53 Clinical implementation of motion margin for intra-hepatic tumor.54 55 56 57 58 59 60 Coplanar IMRTNoncoplanar IMRTTomotherapyCTVV95%(%)98.72 1.9099.98 0.0299.97 0.07PTVV90%(%)99.44 1.0799.54 0.6199.84 0.17V95%(%)98.83 0.7498.71 1.2899.17 0.64UI1.10 0.021.11 0.03
17、1.04 0.02#,*CI1.16 0.071.14 0.061.13 0.04Normal liverV10(%)64.81 17.8651.91 21.5672.51 13.31*V20(%)41.36 13.9932.62 14.9532.78 9.18V30(%)21.10 7.9017.17 8.8517.00 6.10mean(Gy)18.23 3.1116.14 4.6117.93 2.83Stomachmean(Gy)11.68 5.479.90 6.1813.19 6.05Right Kidneymean(Gy)5.07 4.996.32 5.089.00 8.94Left
18、 Kidneymean(Gy)2.1 3.032.36 2.915.00 5.27Spinal cordD1%(Gy)20.98 7.5120.12 9.0822.53 3.3161 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效评价疗效评价62 不同分割生物剂量比较不同分割生物剂量比较63 分割方式的探讨分割方式的探讨v肝细胞癌的/值大于11 Gy,而正常肝细胞的/值为1 2 Gy。肝癌的放疗究竟用低分割好,还是常规分割好?如果用L-Q 模式BED=nd 1+d/(/),将6 Gy/次9 次的低分
19、割转化为常规分割剂量,即可计算出:当/值介于1 2 Gy 时(正常肝组织),其受照射的剂量相当于常规分割剂量的108 126 Gy;而/值介于12 16 Gy(相当于肝细胞癌)时,肿瘤组织受放射的量仅66 69.14 Gy。曾昭冲不主张对肝细胞癌患者进行低分割放疗。64 v常规剂量分割模式：常规剂量分割模式：1.82.0 Gy/次，次，5 次次/周，周，总剂量总剂量 5070Gy，具体根据肝脏受照射容积大，具体根据肝脏受照射容积大小或可耐受程度决定。小或可耐受程度决定。相对安全，但局控率下降。相对安全，但局控率下降。v高分次剂量、短疗程模式高分次剂量、短疗程模式(低分割模式低分割模式)：分次剂
20、：分次剂量量 315Gy v曾昭冲认为：大肝癌、伴有癌栓、淋巴结转移等。曾昭冲认为：大肝癌、伴有癌栓、淋巴结转移等。这些患者不仅肿瘤大且多发、肝功能贮备不好。这些患者不仅肿瘤大且多发、肝功能贮备不好。对这部分患者的放疗目标，基本上是姑息性，其对这部分患者的放疗目标，基本上是姑息性，其放疗剂量在放疗剂量在4060 Gy的常规分割比较合理。的常规分割比较合理。65 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效评价疗效评价66 Recommended Radiation Dose-Volume to N
21、ormal Liver in Radiotherapy of HCC67 危及器官限量危及器官限量v危及器官耐受剂量：肝脏平均剂量28Gy，肾平均剂量20 Gy，尽量保留一侧完整肾，胃最大量30 Gy。68 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效评价疗效评价69 （Stereotactic Radiotherapy，SRT），），v立体定向放射治疗即立体定向放射治疗即(x)-刀治疗。是利用立体刀治疗。是利用立体定向技术进行病变定位，用小野大剂量，多次非定向技术进行病变定位，用小野大剂量，多次
22、非共面固定照射靶区的一种新技术，这种全新的治共面固定照射靶区的一种新技术，这种全新的治疗技术和传统的放疗技术有本质的不同。疗技术和传统的放疗技术有本质的不同。70 71 v Tumor response in a patient with nonresectable and large HCC treated with Stereotactic Body Radiation Therapy(SBRT).(a)The patient underwent laparoscopy,liver biopsy,intraoperative US and fiducial markers placemen
23、t.(b)The contour of liver tumor was performed and the development of the SBRT plan was approved.(c)Tumor response at 3 months after surgery.Tumor volume decreased from 1,293 cc to 258 cc.72 伽玛刀治疗肝癌剂量伽玛刀治疗肝癌剂量v通常采用通常采用 50%剂量线覆盖剂量线覆盖 100%PTV，60%剂量剂量线覆盖线覆盖 CTV，70%剂量线覆盖剂量线覆盖 GTV 的的 90%以上，以上，PTV 的处方剂量的处方
24、剂量 35Gy/次，次，5 次次/周，周，PTV 的总的总剂量为剂量为 4551Gy/1017 次，次，CTV-GTV 的剂量的剂量逐渐递增。采用这种方式多数患者可以耐受，肝功能逐渐递增。采用这种方式多数患者可以耐受，肝功能损伤较小，局部有效率达损伤较小，局部有效率达 89.5%。v小靶区（直径小于小靶区（直径小于3cm），一般选择），一般选择70%90%剂剂量线，单次周边剂量量线，单次周边剂量512Gy，总剂量，总剂量3645Gy。中等靶区（直径中等靶区（直径35cm），选择），选择60%70%剂量剂量线，单次周边剂量线，单次周边剂量58Gy，总剂量，总剂量4045Gy，较，较大靶区（大于大
25、靶区（大于5cm），选择），选择50%60%剂量线，单剂量线，单次周边剂量次周边剂量36Gy，总剂量，总剂量3642Gy。每日或隔。每日或隔日治疗一次。日治疗一次。73 X刀剂量及不同分割模式刀剂量及不同分割模式v 常用的处方剂量为每次剂量常用的处方剂量为每次剂量610Gy，总量，总量1830Gy。每次间隔每次间隔13天，一般治疗天，一般治疗3次左右次左右 v 肿瘤影像学显示肿瘤最大直径小于肿瘤影像学显示肿瘤最大直径小于2cm者，者，8Gy/次次3次；次；36cm者，者，56Gy/次次6次，总量次，总量2436Gy，80%的等剂量线包括的等剂量线包括100%的靶区的靶区 v 有的作者采用周边剂
26、量为每次照射有的作者采用周边剂量为每次照射3.967.0Gy，每日，每日1次，每周次，每周5次，共次，共58次次 v 单次剂量单次剂量48Gy，总量为，总量为3654Gy，69次，次，1020天为天为1个疗程个疗程 v 总量总量4863 Gy，分，分69 次治疗，疗程在次治疗，疗程在1218 天内天内完成完成，总量，总量3048Gy，分，分58次照射，时间在次照射，时间在1016天天；也有采用常规分割；也有采用常规分割2Gy/30次者次者 74 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效评价疗效
27、评价75 76 77 v Treatment plan for proton radiotherapy with a total dose of 84 GyE in 20 fractions.A:Isodose curves demonstrate 100%of the prescribed dose at the center and decreasing by 10%of the dose from the inside out;B:Dose-volume histogram of the target volume and the intestine shows that the tum
28、or is entirely irradiated by almost 100%of the prescribed dose,and the intestine is hardly irradiated.78 v Two years after the proton radiotherapy abdominal CT reveals distinct shrinkage of the tumor(asterisk).Arrowheads indicate the gastrointestinal tract(A)along with reduced serum levels of the tu
29、mor marker,PIVKAII(protein induced by vitamin K absence II)(B).79 80 由于精确定位，放疗已带有局部治疗的性质 放疗对门静脉癌栓治疗有效放疗对门静脉癌栓治疗有效81 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效评价疗效评价82 RT+TACE+Sorafinib programTACE1-3cycles3DCRT/IMRTCRPRSD83 v Illustration of an exemplary patient treated
30、with TACE plus radiotherapy(54 Gy)for locally advanced HCC.CT scan images are shown for preTACE(A),postTACE(B),postradiotherapy(C),and postresection(D).Note tumor regression as well as compensating hypertrophy of uninvolved liver.No tumor cells were found in surgical specimen.HCC,Hepatocellular carc
31、inoma;TACE,transarterial chemoembolization.84 v Illustration of an exemplary patient treated with concurrent radiotherapy(45 Gy)and intraarterial chemotherapy for locally advanced HCC accompanied with portal vein tumor thrombosis.CT scan images of pretreatment(A)and posttreatment(B)are shown.Tumor r
32、egression in the primary and portal vein is noted,followed by curative surgical resection(C).HCC,Hepatocellular carcinoma.85 86 肝脏放疗肝脏放疗v Stereotactic Radiotherapy（SRT）vProton radiotherapyvRT+TACEv疗效评价疗效评价87 局限于肝内的局限于肝内的HCC疗效与生存情况疗效与生存情况88 肝细胞癌伴癌栓放疗有效与生存情况肝细胞癌伴癌栓放疗有效与生存情况89 肝细胞癌伴淋巴转移放疗有效与生存情况肝细胞癌伴淋巴
33、转移放疗有效与生存情况90 91 肝癌根治性切除标准v 肿瘤数目不超过2个；v 无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；v 无肝内外转移；v 完整切除肉眼所见肿瘤、切缘无残癌；v 术前AFP阳性者术后2个月内降至正常；v 影像学检查未见肿瘤残存。92 肝癌姑息性切除标准v 多发性肿瘤，局限于相邻肝段或半肝v 肝中央区肝癌v 肝门部淋巴结转移v 周围脏器受侵犯v 合并门静脉和/或下腔静脉癌栓v 合并胆管癌栓v 合并肝硬化门静脉高压93 肝癌肝切除术的疗效 1960-1977例数例数总体生存率总体生存率(%)时期时期年年3年年5年年1978-19891990-199819
34、99-20031814422921644655.966.789.985.928.949.079.064.616.030.648.653.294 v 意大利Milan标准:单个肿瘤直径不超过5,或肿瘤数目不超过3个,最大直径 不超过3;不伴有血管及淋巴结的侵犯。v 美国加州旧金山大学(UCSF)标准:单个肿瘤直径不超过6.5,或肿瘤数目不超过3个,最大直 径不超过4.5,总的肿瘤直径不超过8;不伴有血管及淋巴结的侵犯。v 中国杭州标准：累计肿瘤直径小于8厘米,或者虽然大于8厘米,但术前血清甲胎蛋白（AFP）400ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化;不伴有血管及淋巴结的侵犯。OLT常用的两个标准：95 累积生存率()3月6月12月24月良性肝病98.294.583.171.5 HCC10081.855.343.796 97 98 2 year survival rate after sorafinib cure99 100 101 超声引导下射频消融102 103 肝脏放疗后副反应肝脏放疗后副反应v放射性肝炎：非癌性腹水、肝大、碱性磷酸酶放射性肝炎：非癌性腹水、肝大、碱性磷酸酶(AKP)升高升高2 倍，转氨酶升高较治疗前倍，转氨酶升高较治疗前5 倍倍以上以上。v食管下段、胃或十二指肠粘膜糜烂、溃疡食管下段、胃或十二指肠粘膜糜烂、溃疡。104CompanyLOGO105
