1、1;29 March 2015PAH Where do we stand in 2015?2;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:PH进展的影响因素进展的影响因素在适当的遗传背景下，基因表型与病理生理学损伤的相互作用，可能放大PH的严重程度，通常伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后Tuder RM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D4-12.时间时间肺血管功能异常的严重程度肺血管功能异常的严重程度遗传非易感性遗传非易感性病毒病毒炎症炎症缺氧缺氧药物药物/毒素等毒素等遗传易感性遗传易感性表型改变表型改变3;29 March 20
2、15第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:PH的改良分类法的改良分类法1.肺动脉高压1.1 特发性PAH1.2 遗传性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3 未知1.3 药物和毒素诱导的1.4 相关因素的1.4.1 结缔组织疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤 1 新生儿持续性PH(PPHN)2.LHD导致的PH2.1 左室收缩功能异常2.2 左室舒张功能异常2.3 瓣膜病2.4 先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻3.肺病和或缺氧导致
3、的PH 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 发育不良性肺病4.CTEPH5.多因素机制不明的PH 5.1 血液病：慢性溶血性贫血,骨髓增生性疾病,脾切除 5.2 系统性疾病:结节病,肺组织细胞病,淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病:糖原储积症,戈谢病,甲状腺疾病 5.4 其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PHSimonneau G,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;
4、LHD:左心疾病;LV:左心室4;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:PAH-CHD的最新临床分类的最新临床分类PAH-CHD的临床分类的临床分类艾森曼格综合征包括存在心脏内外的大缺损引起的体-肺分流，并随着时间逐渐进展为严重的PVR升高，及反向分流（肺-体分流）或双向分流；紫绀，继发性红细胞增多症，通常累及多个脏器左向右分流左向右分流可以纠正的*不可以纠正的包括中到大的缺损；PVR轻度至中度升高；体肺分流仍然存在，但紫绀不是特征性表现PAH同时伴随同时伴随CHD存在轻微心脏缺损的情况下，PVR明显升高，即心脏缺损本身不能够导致PVR升高；临床表现与IPAH极
5、相似。禁忌缺损修补。术后术后PAH修补CHD后，PAH可能在术后立即持续存在，或在术后几个月或数年复发出现，即使没有严重的术后血流动力学表现。临床表现通常凶险。Simonneau G,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41.*可以通过手术或血管介入术矫正。CHD:先天性心脏病;IPAH:特发性PAH;PVR:肺血管阻力5;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:PAH的血流动力学定义的血流动力学定义PAWP 15 mmHg平均平均PAP 25 mmHgPVR 3 Wood unitsPAP:肺动脉高压;PAWP:肺动脉楔压;P
6、VR:肺血管阻力PH的定义的定义PAH的定义的定义平均平均PAP 25 mmHgHoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.6;29 March 2015是是第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:PAH的诊断的诊断Hoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.症状，体征，提示肺高压的病史考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动图符合肺高压表现?不太可能是PH病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑其他原因或复查确诊心脏或
7、肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍的征象V/Q扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA(PEA专家中心)RHCmPAP 25 mmHg,PAWP 15 mmHg,PVR 3 Wood units可能是PAH特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V
8、/Q:通气/灌注比7;29 March 2015第第5 5届肺高压国际届肺高压国际研讨会：研讨会：PAH PAH 筛选建议筛选建议关于筛查关于筛查PAH高危人群的推荐意见高危人群的推荐意见对于没有症状的、伴有对于没有症状的、伴有SSc类疾病的患者，推荐每年筛查类疾病的患者，推荐每年筛查PAH筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心动筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心动图检查，并考虑行图检查，并考虑行RHC对于伴对于伴SSc的患者，筛查项目应该是科学方案或者登记研究的一个组成部分（如的患者，筛查项目应该是科学方案或者登记研究的一个组成
9、部分（如果可能）果可能）对于伴对于伴SSc和其他和其他CTD且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行RHC评价评价Adapted from Hoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.*Coghlan JG,et al.Ann Rheum Dis 2013;73:1340-9.CTD:结缔组织疾病;DLCO:一氧化氮弥散度;RHC:右心导管;SSc:系统性硬化症8;29 March 2015第第5 5届肺高压国际研讨会：届肺高压国际研讨会：提高提高治疗目标的标准治疗目标的标准变量变量推荐值推荐值FCI
10、 或或 II超声超声/CMR右室大小和功能正常右室大小和功能正常/接近正常接近正常血液动力学血液动力学右室功能正常右室功能正常(RAP 2.5 to 3.0 l/min/m2)6MWD 380 至至 440 m;年轻患者尚不积极年轻患者尚不积极CPET最高耗氧量最高耗氧量 15 ml/min/kgEqCO2 45 l/min/l/minBNP 水平水平正常正常单个参数并不是可靠的预后指标，需综合考虑多个指标，方可准确预测远期结果6MWD:六分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC功能分级;RAP:右房压力;
11、RV:右室;VO2:耗氧量9;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:临床实践中使用的变量临床实践中使用的变量建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标变量变量基线时的预后意义基线时的预后意义随访时的预后意义随访时的预后意义运动耐量运动耐量:功能分级(FC)6分钟步行距离(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)+血流动力学血流动力学:右房压(RAP)平均肺动脉压(mPAP)肺血管阻力(PVR)心输出量(CO)/心脏指数(CI)混合静脉血氧饱和度(SvO2)+超声心动图变量超声心动图变量:三尖瓣环收缩期运动幅度(TAPSE
12、)右心室应变右心房面积心包积液+Adapted from McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).10;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:临床实践中使用的变量临床实践中使用的变量变量变量基线时的预后意义基线时的预后意义随访时的预后意义随访时的预后意义生物标记物生物标记物:脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体(BNP/NT-proBNP)肌钙蛋白 尿酸C反应蛋白(CRP)动脉二氧化
13、碳分压(PaCO2)+MRI参数参数:每搏指数右室舒张末期容积指数左室舒张末期容积右室射血分数右室面积变化分数+Adapted from McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).11;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:终点分类（根据证据水平终点分类（根据证据水平）证据1级级:真正
14、的临床疗效指标真正的临床疗效指标2级级:经过验证的替代指标经过验证的替代指标(某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下)3级级:未经过验证的替代指标，虽然已经未经过验证的替代指标，虽然已经有合理的理由认为可以用来预测临床获有合理的理由认为可以用来预测临床获益益(在某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下)4级级:与生物活性相关联的指标，但是没与生物活性相关联的指标，但是没有确认水平升高有确认水平升高Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.全因死亡和患病率及死亡率终点全因死亡和患病率及死亡率终点6MWD的改变不作为已经的改变不作为已经得到验证的
15、替代指标，可得到验证的替代指标，可以分类为以分类为3级或级或4级级6MWD:6分钟步行距离12;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会:循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则一般措施和支持疗法一般措施和支持疗法Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.在医疗人员的监督下进行运动训练在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种流感和肺炎球菌免疫接种(I-C)一般措施和支持疗法一般措施和支持
16、疗法口服抗凝剂口服抗凝剂:IPAH,遗传性遗传性PAH和服用食欲抑和服用食欲抑制剂导致的制剂导致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿剂利尿剂(I-C)吸氧吸氧(I-C)地高辛地高辛(IIb-C)专科转诊专科转诊(I-C)急性血管反应性试验急性血管反应性试验(对于对于IPAH为为I-C级级)(对于对于APAH为为IIb-C级级)开始使用获得批准的开始使用获得批准的PAH用药用药血管反应性阴性血管反应性阴性FC I-IIICCB(I-C)持续阳性持续阳性(FC I-II)持续使用持续使用CCB否否血管反应性阳性血管反应性阳性是是APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功
17、能分级;IPAH:特发性PAH13;29 March 2015获得批准的获得批准的PAH治疗方法治疗方法波生坦(Tracleer)2001 美国2002 欧洲依前列醇i.v.(Flolan)1995 美国2001 欧洲曲前列尼尔 i.v.或 s.c.(Remodulin)2002 美国2005 欧洲2013Macitentan(Opsumit)曲前列尼尔口服制剂(Orenitram)美国Riociguat(Adempas)伊洛前列素吸入剂(Ventavis)2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)仅在新西兰获得批准201020152005199520002009曲前列
18、尼尔吸入剂(Tyvaso)他达拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005贝前列素(Careload)2007安立生坦(Letairis 美国;Volibris 欧洲/加拿大)2007 美国2008 欧洲依前列醇i.v.(Veletri 美国和欧洲;Caripul 加拿大和意大利;依前列醇ACT 日本)2012 美国,瑞士*&加拿大2013 日本14;29 March 2015 药物治疗进展药物治疗进展Adapted from Humbert M,et al.N Engl J Med 2004;351:1425-36.Prostacyclin receptor agonists 前
19、列腺素受体激动剂Pre-pro-ET pro-ETET-1VasoconstrictionProliferation 血管收缩增殖ETAETBEndothelin receptorantagonists(ERA)ET受体拮抗剂L-精氨酸L-瓜氨酸Vasodilation Anti-proliferation 血管扩张抗增殖cGMPPhosphodiesterase 5 inhibitors(PDE-5i)磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)VasodilationAnti-proliferation血管扩张抗增殖cAMPPGI2NOEndothelin(ET)pathway内皮缩血管肽（ET）Pr
20、ostacyclin(PGI2)pathway前列环素（前列环素（PGI2）Nitric oxide(NO)-cGMP pathwayNO-cGMP花生四烯酸前列环素PGI2sGCGMP+sGC 刺激物sGC:可溶性鸟苷酸环化酶;cAMP:环腺苷酸;cGMP:环鸟苷酸IP 受体马西替坦利奥西胍Selexipag15;29 March 2015 药物治疗进展药物治疗进展治疗观念改变：已有产品注重长期效果治疗观念改变：已有产品注重长期效果改良产品：长效化，安全化，方便化长效化：曲前列尼尔，马西替坦安全化：马西替坦方便化：曲前列尼尔口服剂型新靶点药物NO途径：鸟苷酸环化酶刺激剂Riociguat前列
21、环素途径：IP受体刺激剂Selexipag其它途径药物Rho激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂16;29 March 2015RiociguatPATENT-1；CHEST-1New Engl Med 2013；369（4）：330 340New Engl Med 2013；369（4）：319 32917;29 March 2015 Macitentan(马西替坦马西替坦)阻断阻断ER作用比波生坦强作用比波生坦强10倍，时间长倍，时间长2倍倍优化物理化学性质优化物理化学性质,促进渗入组织促进渗入组织对比波生坦，临床活体疗效更好对比波生坦，临床活体疗效更好对胆盐排出泵无阻断作用对胆盐排出泵无阻断作用
22、1.Bolli M,et al.J Med Chem 2012;55:7849-61.2.Iglarz M,et al.J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736-45.3.Gatfield J,et al.PloS One 2012;7(10):e47662.4.Iglarz M,et al.Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A6445.5.Iglarz M,et al.Eur Respir J 2012;40:Suppl.56:717s.6.Treiber A,et al.J Pharmacol Exp Ther 2014;350
23、:130-43.7.Bruderer S,et al.AAPS J 2012;14:68-78.8.Dingemanse J,et al.Expert Opin Drug Saf 2014;13:391-405.18;29 March 2015MacitentanSERAPHIN研究研究:以患病以患病/死亡事件为一级联合终点死亡事件为一级联合终点发病或死亡发病或死亡事件的首次事件的首次时间时间6分钟步行距离至少减少分钟步行距离至少减少15%，每日测试每日测试2次次PAH恶化症状，必须包括：恶化症状，必须包括：FC增加增加，或或 右心衰竭征象或症状右心衰竭征象或症状需要采用新的需要采用新的PAH
24、疗法：疗法：口服或吸入前列腺素药物口服或吸入前列腺素药物口服口服PDE-5抑制剂抑制剂研究药物终止后研究药物终止后ERA治疗治疗静脉注入利尿剂静脉注入利尿剂和和和和全因死亡全因死亡BAS肺移植肺移植开始注入开始注入 i.v.或或 s.c.前列腺素前列腺素或或OROther worsening of PAHPAH其他恶化情况其他恶化情况 Pulido T,et al.N Engl J Med 2013;369:809-18.6MWD:分钟步行距离;ERA:内皮素受体拮抗剂;FC:功能分级;PDE-5:磷酸二酯酶-5或或或或或或19;29 March 2015242 208187171155914
25、1 马西替坦马西替坦 10 mg250 1881601351226423 安慰安慰剂剂治疗时间治疗时间（月）（月）马西替坦马西替坦 10 mg安慰安慰剂剂病危患者002040801006012182430366Patients without an event(%)服用马西替坦，患病率服用马西替坦，患病率/死亡率（联合终点）降低死亡率（联合终点）降低45%（危险率（危险率0.55;p 0.001）MacitentanSERAPHIN研究研究:以患病以患病/死亡事件为一级联合终点死亡事件为一级联合终点20;29 March 2015Macitentan SERAPHIN研究二级联合终点：研究二级
26、联合终点：PAH/HPAH住院治疗致死住院治疗致死002040801006012182430366Macitentan 10 mgPlaceboPatients without the event(%)治疗时间治疗时间（月）（月）242 2031831661528639 马西替坦10 mg250 1881551321196222 安慰剂 Pulido T,et al.N Engl J Med 2013;369:809-18.服用马西替坦，PAH/HPAH住院治疗死亡率的风险降低50%（联合终点）（危险率（危险率 0.50;p 0.001）病危患者21;29 March 2015Selexipa
27、g：GRIPHON治疗17周，PVR降低30.3%，6MWD增加24.2mEur Respir J 2012;40:87488022;29 March 2015第第5届肺高压国际研讨会：届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则循证医学的治疗原则 获得批准的初始获得批准的初始 PAH治疗药物治疗药物推荐级别推荐级别(证据级别证据级别*)FC IIFC IIIFC IVI(A or B)安立生坦 波生坦MacitentanRiociguat 西地那非他达拉非安立生坦，波生坦依前列醇 i.v.,伊洛前列素吸入剂,MacitentanRiociguat,西地那非,他达拉非,曲前列尼尔s.c.,吸入剂依前
28、列醇 i.v.IIa(C)伊洛前列素i.v.曲前列尼尔 i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入剂和i.v.Macitentan,Riociguat,西地那非,他达拉非,曲前列尼尔 s.c.,i.v.,吸入剂 IIb(B)贝前列素IIb(C)初始联合治疗初始联合治疗*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC)获得批准的仅有:FDA批准(macitentan,riociguat,曲前列尼尔吸入剂);新西兰批准(伊洛前列素i.v.);日本和南韩(贝前列素)EMA的CHMP审批获得正面意见*Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.23;29
29、March 2015第第5届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施联合治疗和干预措施临床疗效不充分序贯联合疗法(I-A)ERAs前列腺素类PDE-5i 或sGCS+获得批准的PAH初始治疗药物+转诊行肺移植(I-C)考虑是否适合肺移植BAS(IIa-C)最大治疗剂量的临床疗效不充分BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂24;29 March 2015结语结语已经提出了最新的肺高压临床分类，现在既适合成人也适合儿童患者新的PAH的血流动力学定义，现在包括PVR在内已经提出了新的筛查SSc患者的推荐意见，包括使用两个步骤的DETECT筛选原则已经更新了治疗目标，还需要分析多个目标，以便与前面强调的长期结局联系起来提供了最新的治疗原则：1.强调了以RCT患病率和死亡率作为一级终点评估的药物，或证明可降低全因死亡率的药物；2.单一疗法不见效的患者建议采用序贯联合治疗PVR:肺血管阻力;RCT:随机对照试验;SSc:系统性硬化症25;29 March 2015感 谢 聆 听!
