1、急性脑出血的血压管理急性脑出血的血压管理-INTERACT2研究解读研究解读目录目录o 脑出血的血压管理目标和危害严重脑出血的血压管理目标和危害严重o 急性脑出血的血压管理研究急性脑出血的血压管理研究 ICH ADAPT研究研究 Interact研究解读研究解读2010AHA/ASA 自发性脑出血指南对自发性脑出血指南对ICH患者降压推荐意见患者降压推荐意见 1SBP200mmHg或或MAP150mmHg,建建议持续静脉应用降压药议持续静脉应用降压药物快速降压，需频繁血物快速降压，需频繁血压监测，压监测，5min/次次中华神经科杂志，中华神经科杂志，2010，43（2）146-152(IIb类
2、,证据水平C)Morgenstern LB,et al.Stroke.2010;41(9):2108-2129.23SBP180mmHg或或MAP130mmHg，且可能存在颅内压升高且可能存在颅内压升高，可考虑监测颅内压，可考虑监测颅内压，并间断或持续静脉应用并间断或持续静脉应用降压药物以降压，保持降压药物以降压，保持脑灌注压脑灌注压60mmHgSBP180mmHg或或MAP130mmHg,且没有且没有颅内压升高的证据，可考虑颅内压升高的证据，可考虑间断或持续应用降压药物温间断或持续应用降压药物温和降压（如可降压至和降压（如可降压至160/90mmHg或或MAP至至110mmHg），监测血压）
3、，监测血压，15min/次次大多数脑出血患者血压水平极高大多数脑出血患者血压水平极高患者比例(%)收缩压Qureshi AI,et al.Am J Emerg Med.2007;25(1):3238.美国563704例卒中患者脑出血患者随血压升高，血肿扩大发生率增高脑出血患者随血压升高，血肿扩大发生率增高o 脑出血患者急性期血压升高可以引起持续的活动性出血，脑出血患者急性期血压升高可以引起持续的活动性出血，导致血肿扩大导致血肿扩大Ohwaki K,et al.Stroke.2004;35(6):1364-1367.血肿扩大率(%)9%30%P=0.025脑出血患者血压升高与不良预后显著相关脑出
4、血患者血压升高与不良预后显著相关o研究纳入研究纳入266266例脑出血患者，例脑出血患者，22.9%22.9%的出现早期神经功能恶化，且的出现早期神经功能恶化，且收缩压每升高收缩压每升高10 mmHg10 mmHg，早期神经功能恶化的危险性增加，早期神经功能恶化的危险性增加17%17%4.Leira R,et al.Neurology.2004;63(3):461467.因素因素OR95%CIP年龄1.030.99-1.070.10性别，男性1.960.88-4.350.09发病时间0.960.90-1.030.29CSS评分1.130.96-1.320.12早期脑出血增长4.341.29-1
5、4.50.02脑室出血48小时2.651.40-5.040.01收缩压收缩压48h每升高每升高10mmHg1.171.02-1.320.03急性脑出血的血压管理研究急性脑出血的血压管理研究ICH ADAPT研究：脑出血急性降低动脉压试验研究：脑出血急性降低动脉压试验Butcher KS,et al.Stroke.2013;44(3):620-626.75例自发性脑出血患者的基线例自发性脑出血患者的基线SBP150mmHg，发病后，发病后24h内随机分配为降压目标内随机分配为降压目标SBP150mmHg组与组与SBP180mmHg组，随机化后组，随机化后2h CT灌注成像，主要终点为血肿周围脑组
6、织灌注成像，主要终点为血肿周围脑组织1厘米内的相对脑血流厘米内的相对脑血流(rCBF)150mmHg组基线SBP：18220 mmHg180mmHg组基线SBP：18425 mmHgP=0.60150mmHg组治疗2h后SBP：14019 mmHg180mmHg组治疗2h后SBP：16212 mmHgP0.001P=0.19rCBF(mL/100 g 每分钟)120130140150160170180190200015304560 75 90 105120时间(分)收缩压(mmHg)150mmHg180mmHg*：各时间点两组间比较具有显著差异结果：强化降压并不影响血肿周围相对脑血流量结果：强
7、化降压并不影响血肿周围相对脑血流量ICH ADAPT研究显示，研究显示，ICH后强化快速降压与血肿外周后强化快速降压与血肿外周rCBF变化无相关性变化无相关性结论：结论：ICH后快速后快速BP降低不减少血肿周围脑组织的降低不减少血肿周围脑组织的CBF，这些生理数据，这些生理数据支持支持ICH后急性和积极降压的安全性后急性和积极降压的安全性线性回归分析显示，无论线性回归分析显示，无论SBP150mmHg或或180mmHg，均与，均与血肿外周相对脑血流量变化无相关性血肿外周相对脑血流量变化无相关性1.21.00.80.60.40.20.0-150-100-50050收缩压变化(mmHg)150 m
8、mHg180 mmHg150 mmHg180 mmHgSBP150mmHg与rCBF相关性：R=0.00005；95%CI，-0.001 to 0.001SBP180mmHg与rCBF相关性：R=0.000；95%CI，-0.001 to 0.001 Butcher KS,et al.Stroke.2013;44(3):620-626.INTERACT1&2研究解读研究解读INTERACT1研究：急性脑出血的强化降压治疗研究：急性脑出血的强化降压治疗 多中心、开放、随机对照试验 纳入来自中国、韩国和澳大利亚的44家医院的18岁以上的404例经CT诊断的急性脑出血患者，受试者收缩压(SBP)均明
9、显升高(血压测量2次且SBP在150-220mmHg之间，每次记录间隔2分钟)，均在急性脑出血发作6h内接受降压治疗，并于治疗开始、24h和72h接受CT检查，安全性和临床结局的随访为90天 主要终点：24h血肿体积比例变化 次要终点：血肿体积测量，安全性和临床评价持续到90天 Anderson CS,et al.Lancet Neurol.2008;7(5):391399.评估急性脑出血的早期降压治疗的疗效和安全性404例入选201例随机分配基于指南降压治疗(62例未接受过降压治疗)目标收缩压180mmHg203例随机分配早期强化降压治疗(4例未接受过降压治疗)目标收缩压140mmHg201
10、例疗效和安全分析203例疗效和安全分析1例无ICH172例进行CT诊断174例进行CT诊断早期强化治疗组急性脑出血发作患者早期强化治疗组急性脑出血发作患者SBP显著降低显著降低基于指南标准血压组者使用乌拉地尔进行静脉注射人数达18%早期强化降压组患者使用乌拉地尔进行静脉注射人数高达47%Anderson CS,et al.Lancet Neurol.2008;7(5):391399.收缩压mmHg基于指南标准血压组(n=201)早期强化降压组(n=203)组间差异：13.3mmHg,95%CI 8.9-17.6mmHg;P0.0001从随机化后到第1小时1-24小时组间差异：10.8mmHg,
11、95%CI 7.7-13.9mmHg;P0.0001基于指南标准血压组(n=201)早期强化降压组(n=203)收缩压mmHg本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。急性脑出血早期强化降压治疗可以降低血肿增长急性脑出血早期强化降压治疗可以降低血肿增长基于指南标准血压组*(n=201)早期强化降压组#(n=203)平均血肿增长比例(%)*平均基线体积：12.7mL，SD 11.6#平均基线体积：14.2mL，SD 14.5组间差异：22.6%,95%CI 0.6-44.5%;P=0.04Anderson CS,et al.Lancet Neurol.20
12、08;7(5):391399.收缩压降低至最低水平收缩压降低至最低水平(中位数中位数135mmHg)时，时，血肿体积增大风险降至最低血肿体积增大风险降至最低基线血压和血肿体积绝对增长值(P=0.26)及血肿增长比例(P=0.12)之间无明显关联；治疗24h收缩压和血肿体积绝对增长值(P=0.03)及血肿增长比例(P=0.03)之间有显著关联。INTERACT研究结果首次显示，当急性脑出血患者收缩压降至130-140mmHg，并将该血压水平维持24h时，血肿体积增大风险最低Anderson CS,et al.Lancet Neurol.2008;7(5):391399.Arima H,et al
13、.Hypertension.2010;56(5):852-858.-208642150160170180190200210120130140150160170180-2086420105040302012013014015016017018001050403020150160170180190200210血肿体积绝对增长(mL)血肿体积绝对增长(mL)治疗24h达到的收缩压(mmHg)基线收缩压(mmHg)190(n=116)158(n=116)治疗24h达到的收缩压(mmHg)基线收缩压(mmHg)190(n=116)158(n=116)血肿增长比例(%)血肿增长比例(%)关键临床试验结果介
14、绍关键临床试验结果介绍欧洲脑卒中大会要点伦敦 2013.5.29-31Craig Anderson资金来源为澳大利亚国家卫生和医学研究理事会(NHMRC)国际合作项目INTERACT2的 研究人员分布 21 个国家的 144 家医院急性脑出血强化降压治疗临床研究（二期急性脑出血强化降压治疗临床研究（二期)16主要目的主要目的o 按治疗策略治疗策略明确:n 早期强化降压组 (目标收缩压 140 mmHg)n 依照指南推荐的 标准降压对照组(目标收缩压 180 mmHg)n 比较是否能改善急性自发性颅内出血(ICH)的患者无重大残疾生存情况标准治疗方案：标准治疗方案：由医生选择当地获得的降压药物进
15、行静脉给药由医生选择当地获得的降压药物进行静脉给药(IV)INTERACT2研究单位分布Australia14 centresChina49 centresIndia/Pakistan 13 centresUSA (Rochester)1 centreChile6 centres Argentina6 centres Brazil9 centres EuropeAustria,Finland,France,Germany,Portugal,Spain,Switzerland,The Netherlands,Italy,Poland64 centresUK27 centresINTERACT2的
16、 研究单位分布 21 个国家的 144 家医院本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。18方案概要方案概要来自INTERACT1(Lancet Neurol 2008)和(Int J Stroke 2010)由由CT/MRICT/MRI证实为急性自发性证实为急性自发性ICHICH发病6小时内收缩压：150-220 mmHg无治疗禁忌症住院的患者体征、NIHSS、GCS 和 BP7超过7天以上强化降压组强化降压组SBP 140mmHg标准降压对照组标准降压对照组指南 SBP 180 mmHg随机随机化化改良Rankin量表（mRS)独立评定第90天的结果
17、2800例样本量得到90%统计效能，结果中绝对下降7%（相对14%）(常规降压组与积极降压组比较：50%vs.43%)19患者流程患者流程 招募2839 例患者(2008.10-2012.8)1382 例患者例患者(98.5%)的初步结果的初步结果1412例患者例患者(98.3%)的初步结果的初步结果 2839例随机化例随机化共评估筛查共评估筛查28,829例例 3例无知情同意 1 例无基线资料 2 例失访 3例 撤回知情同意12例存活但无mRS数据排除原因排除原因(n=3572)39%时间窗之外 16%判断不可能获益 11%BP在标准以外 8%计划较早手术 5%拒绝 21%其他原因6411例
18、完成筛选日志例完成筛选日志强化降压组强化降压组 1403例例 标准降压对照组标准降压对照组1436例例5例 无知情同意1例无基线资料5例失访4例撤回知情同意9例无mRS数据存活20基线基线人口统计学和临床特征*变变 量量强化降压组强化降压组(N=1399)标准降压对照组标准降压对照组(N=1430)发病至随机化时间，均数(标准差)3.8(1.2)3.8(1.2)年龄，岁，均数(标准差)63(13)64(13)男性64%62%中国人68%68%血压(mmHg)179/101179/101高血压病史72%73%NIHSS评分，中位数评分，中位数(四分位距四分位距)10(6-15)11(6-16)G
19、CS评分，中位数评分，中位数(四分位距四分位距)14(12-15)14(12-15)ICH 体积，中位数(四分位距)mL11(6-19)11(6-20)脑出血深部位置83%83%脑室扩大29%28%*均无统计学显著差异变变 量量强化降压组强化降压组(N=1399)标准降压对照组标准降压对照组(N=1430)P值值自自ICH到开始治疗的时间到开始治疗的时间(h)0.001 中位数(IQR)4.0(2.9-5.1)4.5(3.0-7.0)自随机入组到开始治疗的时间自随机入组到开始治疗的时间(h)0.001 中位数(IQR)0.1(0.0-0.39)0.3(0.0-2.8)血压血压-第一个第一个24
20、小时降压治疗患者数小时降压治疗患者数(%)任何静脉治疗1260(90.1)613(42.9)0.001 使用单一静脉药物849(60.7)421(29.4)0.001 静脉药物使用类别 -肾上腺素受体拮抗剂，如乌拉地尔454(32.5)191(13.4)钙通道阻滞剂,如尼卡地平、硝苯地平等227(16.2)122(8.5)和受体阻滞剂，如拉贝洛尔202(14.4)83(5.8)硝酸甘油209(14.9)59(4.1)利尿剂,如速尿174(12.4)94(6.6)硝普钠169(12.1)28(2.0)肼屈嗪82(5.9)50(3.5)其他85(6.1)44(3.1)颅内出血患者的治疗颅内出血患者
21、的治疗Anderson CS et al.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609IQR:四分位距22%80%变量变量强化降压组强化降压组(N=1399)标准降压对照组标准降压对照组(N=1430)任何静脉治疗90%43%*静脉推注+静脉滴注联合治疗30%18%*多种药物26%8%*P0.001颅内出血患者的治疗颅内出血患者的治疗变变 量量积极降压组积极降压组(N=1399)常规降压组常规降压组(N=1430)P值值发病开始到发病开始到7天内的治疗和手术患者数天内的治疗和手术患者数(%)插管96/1379(7.0)93/1400(6.6)0.74
22、进入重症监护病房532/1379(38.6)529/1400(37.8)0.67 下肢深静脉血栓形成的预防性治疗306/1379(22.2)304/1400(21.7)0.76 压缩袜147/1379(10.7)146/1400(10.4)0.84 皮下注射肝素248/1379(18.0)245/1400(17.5)0.74 静脉注射甘露醇855/1379(62.0)864/1400(61.7)0.88 止血治疗*57/1379(4.1)40/1400(2.9)0.07 任何外科干预 血肿清除或减压术43/1379(3.1)38/1400(2.7)0.53 脑室引流插入41/1379(3.0)
23、44/1400(3.1)0.80 决定撤出积极治疗和护理75/1379(5.4)46/1400(3.3)0.005Anderson CS et al.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609*止血疗法包括使用新鲜冰冻血浆、维生素 K 和重组因子 VIIa（续表）24收缩压时间趋势收缩压时间趋势1小时-14 mmHg(P0.0001)6小时-14 mmHg(P0.0001)收缩压控制收缩压控制中位数(四分位数)至治疗时间：强化降压组 4h(3-5)vs.标准降压对照组 5h(3-7)强化降压组强化降压组达标达标(140mmHg)在1小时：462(33
24、%)在6小时：731(53%)平均收缩压(mm Hg)0110120130140150160170180190200R153045606121824234567标准降压对照组强化降压组/分钟 小时天164153150139ampmampmampmampmampmampm 15分钟以后分钟以后P0.0001Target level25主要临床终点主要临床终点90天时的死亡或严重残疾(mRS 3-6)%(N=1399)(N=1430)52.0%55.6%比值比比值比=0.87(95%CI：0.75-1.01)P=0.06在幸存者中在幸存者中比值比比值比=0.85(95%CI 0.73-0.99)P
25、=0.0526关键次要临床终点关键次要临床终点mRS评分(0-6)的序列回归分析偏移比值比比值比=0.87(95%CI：0.77-1.00);P=0.048.0%0123456强化降压组强化降压组严重残疾严重残疾死亡死亡残疾但尚可能独立生活残疾但尚可能独立生活18.7%15.9%18.1%6.0%21.1%8.1%12.0%7.6%标准降压对照组标准降压对照组27健康相关的生活质量健康相关的生活质量EuroQol EQ-5D 涉及的 任何问题 vs.无问题有问题有问题%P=0.13P=0.01健康效用健康效用 强化降压组与标准降压对照组比较：强化降压组与标准降压对照组比较：0.6 vs.0.5
26、5;P=0.002 健康相关的生活质量健康相关的生活质量健康效用健康效用(EQ-5D)使用英国人口作为参考28-0.59完全健康完全健康死亡死亡可以想象的很差的健康可以想象的很差的健康Cohen 标准标准(1988)0.2-0.5=小到中等差异小到中等差异Walters and Brazier(2005)-0.01-0.14=最小重要性差异最小重要性差异 0本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。29年龄年龄 65岁 65岁区域区域 中国 其他至随机入组时间至随机入组时间 4小时 4小时基线收缩压基线收缩压 180 mmHg 180 mmHg高血压病史
27、高血压病史 是 否基线基线NIHSS评分评分 15 15基线血肿体积基线血肿体积 15 ml 15 ml基线血肿位置基线血肿位置 深部 其他总体总体强化降压组强化降压组340(43.3)379(63.6)431(45.8)288(65.5)435(54.3)284(48.9)372(50.0)347(54.4)524(52.5)194(50.7)393(39.8)324(82.9)285(39.3)383(69.1)568(53.1)100(47.6)719(52.0)标准降压对照组标准降压对照组352(46.7)433(65.7)480(49.6)305(68.7)465(56.7)320(
28、54.1)400(53.8)385(57.6)555(54.3)228(58.9)440(44.3)341(83.4)309(42.0)416(73.4)614(56.9)111(49.8)785(55.6)OR(95%CI)0.87(0.71 to 1.06)0.91(0.72 to 1.15)0.86(0.72 to 1.03)0.86(0.65 to 1.14)0.91(0.75 to 1.10)0.81(0.65 to 1.02)0.86(0.70 to 1.05)0.88(0.70 to 1.09)0.93(0.78 to 1.11)0.72(0.54 to 0.95)0.83(0.
29、70 to 0.99)0.96(0.67 to 1.40)0.90(0.73 to 1.10)0.81(0.63 to 1.05)0.86(0.73 to 1.02)0.92(0.63 to 1.34)0.87(0.75 to 1.01)P 值值0.76 0.97 0.48 0.90 0.12 0.48 0.57 0.76 0.5 1.0 2.0比值比比值比(95%CI)强化降压强化降压更优更优标准降压标准降压更优事件数事件数(%)预先设定的亚组预先设定的亚组和主要终点和主要终点 安全性安全性-具体的死亡原因,n(%)死亡原因死亡原因强化降压组强化降压组(N=1394)标准降压对照组标准降压对
30、照组(N=1421)P值值原发原发ICH事件直接作用事件直接作用103(7.4)111(7.8)0.67心血管疾病心血管疾病 14(1.0)15(1.1)0.90 ICH 0(0.0)2(0.1)缺血/未分类型中风 1(0.1)1(0.1)急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他 3(0.2)1(0.1)其他血管疾病 2(0.1)2(0.1)其他心脏病 8(0.6)9(0.6)非心血管疾病非心血管疾病50(3.6)45(3.2)0.54 肾衰竭 2(0.1)2(0.1)呼吸道感染17(1.2)12(0.8)脓毒症(包括其他感染)6(0.4)4(0.3)非血管医疗25(1.8)27(1.9)30
31、本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。31安全性安全性-非致命性严重不良事件(SAEs),n(%)严重不良事件严重不良事件强化降压组强化降压组(N=1399)标准降压对照组标准降压对照组(N=1430)P值值原发原发ICH事件直接作用事件直接作用 47(3.4)55(3.8)0.49心血管疾病心血管疾病 37(2.6)41(2.9)0.72 ICH 4(0.3)4(0.3)缺血/未分类型的中风 8(0.6)8(0.6)急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他 5(0.4)5(0.3)其他血管病13(0.9)14(1.0)其他心脏病 9(0.6)12(
32、0.8)非心血管疾病非心血管疾病160(11.4)152(10.6)0.49 肾衰竭 5(0.4)7(0.5)严重低血压严重低血压 7(0.5)8(0.6)0.83 呼吸道感染 48(3.4)53(3.7)脓毒症(包括其他感染)21(1.5)20(1.4)非血管医疗/损伤 132(9.4)125(8.7)o 早期强化降压治疗给广大ICH患者的治疗提供了有关安安全性全性和有效性有效性的证据:安全-不增加死亡或损害有效 主要终点边界作用显著次要终点分析 生存者的躯体功能恢复和健康相关生活质量都得到改善o 面对不同的患者和疾病特征，治疗效果无异质性INTERACT2研究主要研究主要结论结论 o首次明确了急性脑出血处理时需要静脉药物治疗o无论在强化组，还是常规遵循指南组，亚宁定是应用最普遍的的静脉降压药物o亚宁定在强化组使用高达1/3，并不增加副作用，是安全有效的静脉降压药物o适用大多数患者并能较好地改善脑出血后生存者的功能恢复重要信息重要信息 33本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。谢谢谢谢
