1、内内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制高血压的后果高血压的后果高血压高血压大脑大脑心脏心脏肾脏肾脏终末期肾病终末期肾病心肌梗塞心肌梗塞,猝死猝死心力衰竭心力衰竭脑卒中脑卒中,痴呆痴呆1.Weir et al.Am J Hypertens 1999;12:205S-213S.2.Beers MH,et al.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.1999:1629-1648.3.Fran
2、cis CK,et al.Hypertension Primer:The Essentials of High Blood Pressure.2nd ed.1999:175-176.4.Hershey LA,et al.Hypertension Primer:The Essentials of High Blood Pressure.2nd ed.1999:188-189.Kjeldsen SE et al.Blood Pressure 2001;10:190-192.高血压发生脑卒中的比例高于心肌梗死高血压发生脑卒中的比例高于心肌梗死大型前瞻性研究报告的致死性或非治死性脑卒中，致死性和非致死
3、性心肌梗塞的百分比大型前瞻性研究报告的致死性或非治死性脑卒中，致死性和非致死性心肌梗塞的百分比8.7倍倍STONE8.0Syst-China8.7NICS-EH4.0SHEP1.2MRC II0.8STOP-II1.2Syst-Eur1.7MUCA前瞻性研究：前瞻性研究：%SBP mmHg收缩压升高收缩压升高 脑卒中危险增加超过冠心病脑卒中危险增加超过冠心病中华流行病学杂志.2005;26(1):58-61 冠心病冠心病 脑卒中脑卒中 总总 缺血型缺血型危险因素危险因素 RR PAR%RR PAR%RR PAR%高血压高血压 4.02 33.5 5.28 41.7 5.36 42.1糖尿病糖尿
4、病 3.01 3.5 2.23 2.2 2.75 3.1吸烟吸烟 2.86 45.3 1.34 37.4 1.95 29.7高胆固醇高胆固醇 1.15 1.2 1.47 3.7 1.63 4.9相对危险相对危险(RR)，人群归因危险度百分比，人群归因危险度百分比(PAR)高血压发生脑卒中的相对危险高于冠心病高血压发生脑卒中的相对危险高于冠心病高血压是脑卒中最重要的危险因素高血压是脑卒中最重要的危险因素中华流行病学杂志.2005;26(1):58-61 多因素回归分析高血压和脑卒中的关系多因素回归分析高血压和脑卒中的关系PRC-USA 合作前瞻性研究合作前瞻性研究中国脑卒中的发病率及危害性中国脑
5、卒中的发病率及危害性l全国病例全国病例700700万，每年新发病历万，每年新发病历250250例例l每年死于卒中每年死于卒中150150万，中国脑卒中占总死因第一或二位，万，中国脑卒中占总死因第一或二位，l每每1212秒有秒有1 1个中国人发生卒中，每个中国人发生卒中，每2121秒有秒有1 1个中国人死于卒中个中国人死于卒中l中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的 强度为西方人群的强度为西方人群的1.51.5倍倍男男 性性女女 性性其他其他15%肺心病肺心病25%脑卒中脑卒中41%冠心病冠心病15%中国主要死亡原因中国主要死亡原因:MONICA
6、研究研究高血压高血压4%高血压高血压3%1991-1995年在年在150万人群中的调研万人群中的调研中国心血管防治的重点是脑卒中中国心血管防治的重点是脑卒中 中国高血压防治指南中国高血压防治指南 中国高血压防治指南（2005年修订版）P2.高血压是脑卒中最重要的危险因素高血压是脑卒中最重要的危险因素高血压高血压高血脂高血脂吸烟吸烟缺少活动缺少活动肥胖肥胖 心房颤动心房颤动010203040脑卒中人群中脑卒中人群中各种高危各种高危因素比例因素比例(%)RR 35RR 2RR 1.5RR 2.7RR 2RR 2RR 517Alberts MJ.Curr Med Res Opin 2003;19:4
7、38441.颈动脉狭窄颈动脉狭窄RR=相对危险 血压越高脑卒中的发生率越高血压越高脑卒中的发生率越高 Framingham study血压正常血压正常(160/95 mmHg)(男性和女性平均男性和女性平均 4574岁岁)血压越高脑卒中的死亡率越高血压越高脑卒中的死亡率越高按平常血压，各年龄组（以十年分组）脑卒中死亡率一项关于61项研究的荟萃分析，涉及1百万受试者，以确定不同年龄患者的血压与疾病危险性的关系 Prospective Studies Collaboration.Lancet 2002;360:1903-1913.高血压是预防脑卒中最关键的可控因素高血压是预防脑卒中最关键的可控因素
8、 不可纠治不可纠治l年龄年龄 60 岁岁l脑卒中家族史脑卒中家族史l男性男性l曾有曾有TIA或脑卒中或脑卒中可纠治可纠治l高血压高血压lLVHl房颤房颤l糖尿病糖尿病l高脂血症高脂血症l肥胖肥胖l吸烟吸烟亚洲人群血压和脑卒中的联系更密切亚洲人群血压和脑卒中的联系更密切l2003年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中项目分析基于项目分析基于37项在澳大利亚，中国，香港，日本，新项在澳大利亚，中国，香港，日本，新西兰，新加坡，韩国，台湾的研究西兰，新加坡，韩国，台湾的研究l亚洲人群与血压和脑卒中之间的联系比澳大利亚人群更强亚洲人群与血压和脑卒中之间
9、的联系比澳大利亚人群更强 收缩压每降低收缩压每降低10 mm Hg，亚洲人群脑卒中减少亚洲人群脑卒中减少41%，澳洲人群则减少澳洲人群则减少30%舒张压每降低舒张压每降低5 mm Hg，亚洲人群脑卒中减少亚洲人群脑卒中减少44%，西方人群（西方人群（9项研究）脑卒中危险则减少项研究）脑卒中危险则减少 34%Asia Pacific Cohort Studies Collaboration.Journal of Hypertension 2003;21:707-16.内内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与
10、脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制Collins&MacMahon,Br Med Bull 1994;50:272-98 37%(30-43%)相对危险相对危险0.250.511.5 35%(18-49%)SHEP 4,7364.4 6.8 35%(16-49%)HDFP 10,9401.9 2.9 25%(3-41%)MRC older 4,396 4.6 6.1 44%(26-60%)MRC younger 17,354 0.7 1.3 45%(16-65%)STOP-H 1,6273.7 6.7 40%(26-52%)12 项小型项小型 8,6003.0 5.0
11、研究研究 总计总计 47,653研究研究 相对危险相对危险(95%CI)事件率事件率(%)治疗组治疗组 对照组对照组N 倾向倾向 治疗组治疗组 倾向倾向 对照组对照组大型临床研究证实大型临床研究证实降低血压可有效预防脑卒中降低血压可有效预防脑卒中任何糖尿病相关的终点任何糖尿病相关的终点 糖尿病相关的死亡糖尿病相关的死亡脑卒中脑卒中微血管并发症微血管并发症每每1千病人年事件数千病人年事件数P=0.005P=0.02P=0.01P=0.009非严格血压控制非严格血压控制(n=390)平均血平均血压达到压达到 154/87 mmHg严格血压控制严格血压控制(n=758)平均达到平均达到血压血压144
12、/82 mmHgUKPDS Group.BMJ.1998;317:703713.44%危险性下降危险性下降-10/5mmHg01020304050607080严格的血压控制较不严格的血压控制严格的血压控制较不严格的血压控制更有效降低脑卒中发生率更有效降低脑卒中发生率严格的血糖与血压控制和严格的血糖与血压控制和UKPDSUKPDS结果的关系结果的关系脑卒中任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管合并症-50-40-30-20-100%相对危险度的下降相对危险度的下降严格的血糖控制严格的血糖控制(Goal 6.0 mmol/l or 108 mg/dL)严格的血压控制严格的血压控制(Average 144/
13、82 mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%Bakris GL,et al.Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.*P 0.05 与严格的血糖控制相比与严格的血糖控制相比降低脑卒中危险降压比降糖更重要降低脑卒中危险降压比降糖更重要临床试验临床试验 人群人群 比较药物比较药物 脑卒中危险脑卒中危险 Hope CV高危人群高危人群 ACEI vs 安慰剂安慰剂 31%SHEP ISH 利尿剂利尿剂 vs安慰剂安慰剂 36%Syst-Europe ISH CCB vs 安慰剂安慰剂 42%Syst-China ISH CCB vs 安慰剂安慰剂 38
14、%Bosch J et al.BMJ.2002;324:1-5 HOPE研究降低脑卒中危险研究降低脑卒中危险ACEI优于安慰剂优于安慰剂Kaplan-Meier 曲线随访天数-Up050010001500安慰剂雷米普利0.010.060.050.040.030.020RR:32%,P=0.0002SBPDBP3.321.420.6611.1143210mmHg雷米普利安慰剂1.Bosch J et al.BMJ.2002;324:15.2.Sleight P et al.Lancet.2001;358:2130 2131.HOPE研究研究ACEI降低脑卒中危险降低脑卒中危险优于安慰剂源于血压的
15、差异优于安慰剂源于血压的差异Svensson P et al.Hypertension.2001;38:e28 e32.夜间SBP夜间DBPN=18N=181671120151005mmHg雷米普利l安慰剂N=205N=20HOPE亚组研究亚组研究治疗一年治疗一年ACEI与安慰剂血压差异显著与安慰剂血压差异显著24小时动态血压监测小时动态血压监测Hansson L,et al.Lancet.1999;354:1751-1756.STOP-2：头对头的比较研究显示：头对头的比较研究显示各种抗高血压药物预防卒中无差异各种抗高血压药物预防卒中无差异每每1千病人年的事件千病人年的事件P=0.018P=
16、0.0250510152025充血性心力衰竭充血性心力衰竭所有心肌梗死所有心肌梗死糖尿病糖尿病其他心血管死亡其他心血管死亡猝死猝死致死性脑卒中致死性脑卒中非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死心血管死亡心血管死亡钙拮抗剂钙拮抗剂ACEI传统药物传统药物ASCOT：降低脑卒中危险：降低脑卒中危险钙拮抗剂钙拮抗剂+ACEI优于优于 阻滞剂阻滞剂+利尿剂利尿剂危险人数危险人数氨氯地平 培哚普利 96399483 9331 9156 8972 7863阿替洛尔 噻嗪类 96189461 9274 9059 8843 77200.01.02.03.04.05.0年年0.01.02.03.04.05.0氨氯地平
17、氨氯地平 培哚普利培哚普利(事件数事件数327)阿替洛尔阿替洛尔 噻嗪类噻嗪类（事件数（事件数 422)HR=0.77(0.66-0.89)p=0.0003%ASCOT:两组药物预防卒中的益处两组药物预防卒中的益处源于降压幅度不同源于降压幅度不同mm Hg6080100120140160180时间时间(年年)基线0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔阿替洛尔 噻嗪类噻嗪类 氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利137.7136.179.277.4平均差异平均差异 1.9末次随访平均差异平均差异 2.7SBPDBP163.9164.194.894.5小小 结结脑卒中是高血压靶器官损
18、害之最，高血压是脑卒脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最主要危险因素。中最主要危险因素。高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好于不严格的血压控制。于不严格的血压控制。阻滞剂、利尿剂、阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂和钙通道阻滞剂和ACEI与安与安慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病危险性。病危险性。头对头的比较研究显示：头对头的比较研究显示：预防脑卒中的益处源于降低血压的差异预防脑卒中的益处源于降低血压的差异内
19、内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制 氯沙坦氯沙坦/海捷亚是海捷亚是唯一唯一被证明被证明 与另一活性药物与另一活性药物阻滞剂阿替诺尔相比阻滞剂阿替诺尔相比，在同等降压基础上在同等降压基础上 能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物具有里程碑意义的具有里程碑意义的LIFE研究研究Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003LIFE研究概况研究概况平均剂量平均剂量:氯沙坦氯沙坦 82 mg
20、 阿替洛尔阿替洛尔79 mg大多数为联合用药大多数为联合用药所有其他药物与另一组相似所有其他药物与另一组相似基于氯沙坦的治疗和基于阿替洛尔的治疗基于氯沙坦的治疗和基于阿替洛尔的治疗N=9193高血压心电图左室肥厚高血压心电图左室肥厚174/98 mmHg54%女性女性13%糖尿病糖尿病14%ISH16%CHD8%CVD包括包括 TIAAF 3.5%研究者发起的研究者发起的随机随机,双盲双盲,PG945 中心中心4.8 年年用药时间用药时间84%80%B Dahlf et al Lancet 2002;359:995-1003阿替洛尔阿替洛尔危险比危险比(95%CI)p 值值Coope Warr
21、ender0.58(0.330.98)0.04MRC II0.82(0.61.14)0.25UKPDS0.53(0.290.94)0.04阿替洛尔总体结果阿替洛尔总体结果(以上以上3组组)0.70(0.550.90)0.006 受体阻滞剂作为一线治疗用药受体阻滞剂作为一线治疗用药MRC0.73(0.51.04)0.14STOP0.53(0.330.86)0.008受体阻滞剂总体结果受体阻滞剂总体结果(以上以上5组组)0.68(0.560.82)0.001受体阻滞剂加入到利尿剂为基础的治疗方案中受体阻滞剂加入到利尿剂为基础的治疗方案中MRC II0.68(0.480.95)0.023SHEP0.
22、64()总体结果总体结果(以上以上7组组)0.66(0.570.76)0.001Edelman JM et al Ann Intern Med 2004;140:W-29.阻滞剂降低脑卒中危险证据充足阻滞剂降低脑卒中危险证据充足Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.收缩压收缩压舒张压舒张压平均动脉压平均动脉压mmHg180160140120100408060423624301218604854阿替洛尔(n=4588)氯沙坦(n=4805)阿替洛尔阿替洛尔 145.4 mm Hg*阿替洛尔阿替洛尔 102.4 mm Hg*阿替洛尔阿替洛尔 80.9 mm H
23、g*氯沙坦氯沙坦144.1 mm Hg*氯沙坦氯沙坦 102.2 mm Hg*氯沙坦氯沙坦 81.3 mm Hg*时间时间(月月)LIFE研究研究氯沙坦与阿替洛尔降压效果相似氯沙坦与阿替洛尔降压效果相似LIFE研究研究氯沙坦降低脑卒中危险优于氯沙坦降低脑卒中危险优于阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%,p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4
24、528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001STOP-1安慰剂安慰剂STOP-1 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂LIFE 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂LIFE氯沙坦利尿剂氯沙坦利尿剂事件事件/1000 pat.ys.脑卒中31.316.814.510.8-47%-25%Dahlof B,et al.Lance
25、t.2002 23;359(9311):995-1003 72%vs 安慰剂安慰剂氯沙坦在氯沙坦在 阻滞剂基础上进一阻滞剂基础上进一步降低脑卒中危险步降低脑卒中危险氯沙坦与氯沙坦与 阻滞剂比较脑卒中相对危险变化阻滞剂比较脑卒中相对危险变化RRLIFE研究各亚组人群中研究各亚组人群中氯沙坦降低脑卒中危险均优于阿替洛尔氯沙坦降低脑卒中危险均优于阿替洛尔 RR:-28%RR:-40%SHEP 研究研究LIFE 研究研究BP有差异有差异 BP无差异无差异02468101214161820每每1000 人年发生率人年发生率安慰剂安慰剂0246810121416Stroke Comparison June
26、 17,2002氯沙坦在氯沙坦在 阻滞剂基础上进一步阻滞剂基础上进一步降低降低ISH患者脑卒中危险患者脑卒中危险 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂LIFE 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂LIFE氯沙坦利尿剂氯沙坦利尿剂每每1000 人年发生率人年发生率所有所有ARB均可更有效降低脑卒中危险？均可更有效降低脑卒中危险？SCOPE研究研究 坎地沙坦坎地沙坦 VS 氢氯噻嗪氢氯噻嗪VALUE研究研究 缬沙坦缬沙坦 VS 氨氯地平氨氯地平 MOSES研究研究 依普沙坦依普沙坦 VS 尼群地平尼群地平SCOPE研究研究 坎地沙坦坎地沙坦 vs 氢氯噻嗪氢氯噻嗪0.51.02.0相对危险相对危险坎地沙坦更优坎地沙坦
27、更优Lithell,et al J Hypertens,2004;22(8):1605-1612主要主要CV事件事件238266CV死亡死亡141150非致死性脑卒中非致死性脑卒中54476893所有所有MI7063致死性致死性MI1818所有脑卒中所有脑卒中89115致死性脑卒中致死性脑卒中2426总死亡率总死亡率255264事件数事件数坎地沙坦坎地沙坦对照组对照组非致死性非致死性MI血压差异血压差异3.2/1.6 mmHg 非致死性脑卒中危险降低非致死性脑卒中危险降低 27.8%(p=0.04)所有所有脑卒中危险降低脑卒中危险降低 23.6%(p=0.06)安慰剂更优安慰剂更优VALUE研
28、究研究 缬沙坦缬沙坦 VS 氨氯地平氨氯地平75967649749974947455744873347312719571706918687770557022674466926163609338463859153215166587651565432100612 18 24 30 36 42 48 54 60 66HR=1.15;95%CI=0.981.35;P=0.08Julius S et al.Lancet.June 2004;363.危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平月月发生首次事件的患者发生首次事件的患者(%)缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平致死性和非致死性脑卒中两组无显著性差异致
29、死性和非致死性脑卒中两组无显著性差异依普沙坦降低危险性依普沙坦降低危险性25%(p=0.02)150-100-50-0-02505001000125015001750天天事件数事件数依普沙坦依普沙坦750尼群地平尼群地平MOSES研究研究 依普沙坦依普沙坦 VS 尼群地平尼群地平脑卒中的二级预防脑卒中的二级预防Schrader J.et al Stroke 2005;1218-1226 脑卒中的脑卒中的一级预防一级预防氯沙坦是氯沙坦是唯一唯一相对于活性药物能够进一步降低脑卒中危险相对于活性药物能够进一步降低脑卒中危险ARBDahlf B et al.Lancet 2002;359:995-10
30、03.Julius S.et al Lancet 2004;363Lithell H.et al J Hypertens 2003;21;875-886Schrader J.et al Stroke 2005;1218-1226大型研究大型研究LIFESCOPEVALUEMOSES对照治疗对照治疗氯沙坦氯沙坦 相比相比 阿替洛尔阿替洛尔坎地沙坦坎地沙坦 相比相比 安慰剂安慰剂缬沙坦缬沙坦 相比相比 氨氯地平氨氯地平依普沙坦依普沙坦 相比相比 尼群地平尼群地平病人数病人数9,1934,95415,3141,405病人病人类别类别收缩压160-200 mmHg 和/或舒张压 95-115 mmHg
31、合并左室肥厚收缩压160-179 mmHg舒张压90-99 mmHgMMSE评分24收缩压160-210 mmHg舒张压95-115 mmHg心血管病高危因素高血压脑血管病史脑卒中的差脑卒中的差异异RR=13%p=0.021NSp=0.06NSp=0.49RR=25%p=0.014内内 容容 高血压与脑卒中的关系高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防与脑卒中预防 临床试验临床试验 可能机制可能机制降低血压降低血压脑卒中脑卒中中间终点中间终点脑卒中脑卒中临床终点临床终点 收缩压收缩压 舒张压舒张压 左心室肥厚左心室肥厚 新发房
32、颤新发房颤同等降压效果同等降压效果氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外的益处氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具脑卒中脑卒中氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著氯沙坦氯沙坦50 mg单药治疗单药治疗8周周 16周调整至周调整至氯沙坦氯沙坦50 mg+HCTZ 12.5 血压与基线的变化血压与基线的变化(mmHg)LIFE研究研究氯沙坦氯沙坦/海捷亚显著降低海捷亚显著降低收缩压收缩压24周调整至周调整至氯沙坦氯沙坦100 mg+HCTZ 12.5 氯沙坦氯沙坦/海捷亚与氨氯地平海捷亚与氨氯地平HCTZ治疗治疗ISH降压疗效相当降压疗效相当*与基线相比
33、与基线相比P0.001坐位坐位收缩压收缩压(mmHg)氯沙坦氯沙坦50mg(29%)氯沙坦氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(36%)氯沙坦氯沙坦100mg HCTZ25mg(35%)氨氯地平氨氯地平5mg(37%)氨氯地平氨氯地平10mg(35%)氨氯地平氨氯地平10mg HCTZ25mg（29%）氨氯地平氨氯地平+HCTZ(n=419)氯沙坦氯沙坦+HCTZ(n=426)*治疗周治疗周Volpe M,et al.Clin Ther 2003;25(5):1469-1489 第第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（周两组间降压疗效均无显著性差异（P=NS）Monterroso V
34、.H et al.Advances in Therapy 2000;17(2)117-131氯沙坦降压速度和幅度氯沙坦降压速度和幅度在数值上优于缬沙坦在数值上优于缬沙坦氯沙坦起效迅速，氯沙坦起效迅速，第第2周周收缩压收缩压下降达下降达10mmHg在数值上优于缬沙坦在数值上优于缬沙坦-15-10-500246周数周数收缩压与基线相比的变化值，收缩压与基线相比的变化值，mmHg氯沙坦氯沙坦 50mg(n=93）缬沙坦缬沙坦 80mg(n=94）P=.284-11.9mmHg-9.7mmHg氯沙坦氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当与厄贝沙坦降压幅度和速度相当血压血压(mmHg)(mmHg)周周180
35、16014012010080600基线基线4 48 8氯沙坦氯沙坦 SBP厄贝沙坦厄贝沙坦 SBP氯沙坦氯沙坦 DBP厄贝沙坦厄贝沙坦 DBPDang A,et al.J Hum Hyper 2006;20:45-50第第4、8周两组间降压疗效均无显著性差异（周两组间降压疗效均无显著性差异（P=NS）血压与基线的变化血压与基线的变化(mm Hg)氯沙坦氯沙坦50 100 mg (n=2217)厄贝沙坦厄贝沙坦 150 300 mg(n=610)缬沙坦缬沙坦80 160 mg(n=855)坎地沙坦坎地沙坦8-32 mg(n=593)替米沙坦替米沙坦20 160 mg(n=442)Conlin,P
36、R。J Clin Hypertens 2000;2:253257Eprosartan400-1200mg(n=441)各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析荟萃分析51项临床研究项临床研究氯沙坦降压疗效未被其他氯沙坦降压疗效未被其他ARB超越超越降低血压降低血压脑卒中脑卒中中间终点中间终点脑卒中脑卒中临床终点临床终点 收缩压收缩压 舒张压舒张压 左心室肥厚左心室肥厚 新发房颤新发房颤同等降压效果同等降压效果氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外的益处氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具脑
37、卒中脑卒中氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著收缩压的变化收缩压的变化(mm Hg)收缩压降低收缩压降低10mmHg脑卒中危险降低脑卒中危险降低31%(R=0.71)LIFELawes et al Stroke 2004;35:776-785LIFE和荟萃分析临床研究结果的比较和荟萃分析临床研究结果的比较收缩压的差异对脑卒中危险性的影响收缩压的差异对脑卒中危险性的影响0510152025303540024681012RR降低降低(%)LIFE研究氯沙坦独立于降压以外研究氯沙坦独立于降压以外有效降低脑卒中中间终点有效降低脑卒中中间终点房颤房颤(栓子形成）栓子形成）动脉粥样硬化斑块形成血栓形成降低降低LVH降
38、低左房大小降低左房大小降低新发房颤降低新发房颤降低房颤者脑卒中危险降低房颤者脑卒中危险降低颈动脉肥厚降低颈动脉肥厚减少颈动脉粥样硬化减少颈动脉粥样硬化LIFE研究临床前期和临床研究研究临床前期和临床研究LIFE研究临床前期和临床研究研究临床前期和临床研究Verdecchia P et al,Circulation 2001;104:2039-2044.35302520151050353025201510500 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12心电图心电图超声心动图超声心动图LVH+LVH+P=0.0001P=0.0001LVH-LVH-LVH-LVH+LVH-LVH+2
39、.040.730.571.50随访年随访年随访年随访年脑血管事件累计发生率脑血管事件累计发生率%脑血管事件每百人年发生率脑血管事件每百人年发生率32103210LIFE研究氯沙坦显著逆转研究氯沙坦显著逆转LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基线的平均改变自基线的平均改变(%)氯沙坦阿替洛尔p0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p0.0001LIFE 超声心动图亚组研究超声心动图亚组研究氯沙坦更显著降低左室重量指数氯沙坦更显著降低左室
40、重量指数年年*LVMI的变化的变化(g/m2)Devereux et al Circulation 2004;110:14561462.*p=0.011LVMI=左室重量指数7.5%15.4%6.7%4.2%5%4%百分比百分比心血管死亡率心血管死亡率致死性或非致死性脑脑卒中致死性或非致死性脑脑卒中 心肌梗死心肌梗死复合终点复合终点22.1%10.7%(n=28)(n=352)(n=57)(n=428)(n=25)(n=342)(n=82)(n=911)Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.LIFE 亚组分析亚组分析伴有左室肥厚和新
41、发房颤的伴有左室肥厚和新发房颤的高血压患者心血管事件危险增加高血压患者心血管事件危险增加P0.0010612182430364248546066012345678时间时间(月月)首发事件患者比例首发事件患者比例(%)相对危险:0.67 95%CI:0.550.85,p0.001校正后相对危险:0.67 95%CI:0.550.85,p0.001LIFE研究研究科素亚更有效减少科素亚更有效减少新发房颤新发房颤阿替洛尔阿替洛尔(n=4182)氯沙坦氯沙坦(n=4298)33%P0.001Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005;45:705-711Fogari
42、 R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650氨氯地平氨氯地平氯氯沙坦沙坦-2 周 洗脱0 BPECG HolterMonth123456879101211050 mg (n=49)100 mg (n=45)150 mg (n=17)5 mg (n=54)10 mg (n=44)15 mg (n=13)患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 20
43、06;47:4650氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650房颤复发比例房颤复发比例%Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg致死性和非致死性脑卒中致死性和非致死性脑卒中相对危险:0.55 0.310.97,p=0.038校正后相对危险:0.58 0.310.97,p=0.039 06423
44、01218243648546072时间时间(月月)2025151050阿替洛尔氯沙坦66首发事件患者比例首发事件患者比例(%)LIFE研究科素亚研究科素亚更有效降低房颤患者的脑卒中危险更有效降低房颤患者的脑卒中危险45%P=0.038Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005;45:705-711ARB预防房颤的可能机制预防房颤的可能机制血流动力学效应血流动力学效应 减少心房牵拉减少心房牵拉 降低左室舒张末期压力降低左室舒张末期压力预防电重构预防电重构 直接作用于心房水平的离子流直接作用于心房水平的离子流 减轻交感神经的紧张性减轻交感神经的紧张性预防结构重构
45、预防结构重构 减少心房纤维化减少心房纤维化减少心房扩张和凋亡减少心房扩张和凋亡 .LIFE研究氯沙坦相比阿替洛尔研究氯沙坦相比阿替洛尔有效降低颈动脉肥厚有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9%1.7%p0.059876543210阿替洛尔阿替洛尔(n=22)氯沙坦氯沙坦(n=23)氯沙坦预防脑卒中的可能机制氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善动脉结构改善动脉结构氯沙坦而非阿替洛尔降低动脉中层厚度氯沙坦而非阿替洛尔降低动脉中层厚度氯沙坦阿替洛尔1211109876512111098765M/L 比(%)M/L比(%
46、)治疗前 治疗一年后*对比治疗前和对比阿替洛尔治疗，P 0.01 M/L:中层宽度/管径*Schiffrin EI et al.Circulation 2000;101:1653-9治疗前 治疗一年后Schiffrin EI et al.Circulation 2000;101:1653-9*对乙酰胆碱的最大反应对乙酰胆碱的最大反应(%)(%)血压正常血压正常氯沙坦治疗前氯沙坦治疗前氯沙坦治疗一年氯沙坦治疗一年阿替洛尔治疗前阿替洛尔治疗前阿替洛尔治疗一年阿替洛尔治疗一年100806040200*相比血压正常者，相比血压正常者，P0.05P0.05 相比氯沙坦治疗前和阿替洛尔，相比氯沙坦治疗前和
47、阿替洛尔，P0.05 P0.05 氯沙坦预防脑卒中的可能机制氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善动脉功能改善动脉功能氯沙坦预防脑卒中的可能机制氯沙坦预防脑卒中的可能机制减少氧自由基合成减少氧自由基合成Hornig B et al.Circulation 2001;103:799-805与内皮结合的与内皮结合的EC-SODEC-SOD*活性活性 U/ml/min U/ml/min基线基线氯沙坦治疗氯沙坦治疗4 4周周氯沙坦治疗氯沙坦治疗4 4周后周后(n=17).(n=17).151510105 50 0P0.01P0.01*EC-SOD EC-SOD：细胞外超氧化物歧化酶：细胞外超氧化物歧化酶治疗
48、前 (CVF=8.65%)治疗一年后(CVF=3.52%)治疗前(CVF=8.05%)治疗一年后(CVF=3.29%)Diez J,Circulation 002;105:2512-7CVF(Collagen volume fraction):胶元体积分数氯沙坦预防脑卒中的可能机制氯沙坦预防脑卒中的可能机制减少心肌纤维化减少心肌纤维化 氯沙坦非氯沙坦非AT1阻断带来的益处阻断带来的益处抑制血小板聚集抑制血小板聚集降低尿酸降低尿酸氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子研究显示，氯沙坦研究显示，氯沙坦l降低降低TXA2依赖性血小板激活依赖性血小板激活l降低血浆降低血浆PA
49、I-1水平水平l提高诱导血小板聚集所需的提高诱导血小板聚集所需的SRLRRN-NH2 浓度浓度Adapted from Guerra-Cuesta JI et al J Hypertens 1999;17:447452;Erdem Y et al Am J Hypertens 1999;11:10711076;Levy PJ et al Am J Cardiol 2000;86:11881192;Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:6878;Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776;Chabielska
50、E et al J Physiol Pharmacol 1998;49:251260.氯沙坦氯沙坦 EXP3179 EXP3174结构结构 4-氯氯-5-乙醛乙醛 羧酸羧酸 羟甲基羟甲基 咪唑类衍生物咪唑类衍生物 R1 CH2OH CHO COOHR2 K H HAT1 亲和力亲和力 6.4 20 1.3(109 M/L)Adapted from Schmidt B,Schieffer B J Med Chem 2003;46(12):22612270;Stearns RA et al Drug Metab Dispos 1995;23(2):207215.氯沙坦氯沙坦及其代谢物及其代谢物 E
