1、第三章第三章 药代动力学药代动力学 掌握药物在体内跨膜转运的规律和掌握药物在体内跨膜转运的规律和影响因素，首过消除、血浆蛋白结影响因素，首过消除、血浆蛋白结合、一级动力学的特点和基本参数合、一级动力学的特点和基本参数的概念，连续给药时的血药稳态浓的概念，连续给药时的血药稳态浓度度熟悉零级消除动力学的特点熟悉零级消除动力学的特点了解了解肝药酶及肾脏排泄的意义和影肝药酶及肾脏排泄的意义和影响因素响因素药物代谢动力学研究内容（Pharmacokinetics）药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolis
2、m)排泄(excretion)体内药物浓度（血药浓度）动力学规律药物的体内过程与相药物的体内过程与相应参数应参数药物消除动力学药物消除动力学连续恒速给药连续恒速给药房室模型房室模型药物的体内过程药物的体内过程跨膜转运跨膜转运吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄转运(transport):药物在体内通过各种生物膜的过程。生物膜：细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜，如：核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜的总称。转运的类型转运的类型被动转运被动转运主动转运主动转运膜动转运膜动转运被动转运被动转运 从高浓度到低浓度，转运速度与浓度差成正比 扩散率主要取决于分子量的大小、在脂质膜中的相对可溶性和膜的通透性
3、 包括简单扩散、滤过和易化扩散不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散(脂溶扩散）脂溶扩散）顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量R=DA(C1-C2)/X R扩散速率扩散速率 D扩散常数扩散常数 A膜面积膜面积 C1-C2浓度梯度浓度梯度 X膜厚度膜厚度 离子障离子障（ion trapping）离子型药物被限制在膜的一侧，离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为不可自由穿透，称为离子障离子障 非离子型即分子型脂溶性好，非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透可自由穿透 离子障离子障解离度对简单扩散的影响解离度对简单扩散的影响多数药物为弱有机酸或弱生物碱多数
4、药物为弱有机酸或弱生物碱弱酸性或弱碱性药物的弱酸性或弱碱性药物的离子化程度离子化程度由其由其pKapKa及其所在溶液的及其所在溶液的pHpH而定而定可影响药物可影响药物跨膜被动转运跨膜被动转运，进而影，进而影响药物吸收分布排泄响药物吸收分布排泄pKapKa:药物在溶液中药物在溶液中5050离子化时的离子化时的pHpH体液体液pHpH对药物简单扩散的影响对药物简单扩散的影响体液体液pH弱酸性药弱酸性药 弱碱性药弱碱性药酸性酸性 非离子型多非离子型多 非离子型少非离子型少 脂溶性高脂溶性高 脂溶性低脂溶性低 扩散易扩散易 扩散难扩散难碱性碱性 非离子型少非离子型少 非离子型多非离子型多 脂溶性低脂
5、溶性低 脂溶性高脂溶性高 扩散难扩散难 扩散易扩散易转运规律的应用举例转运规律的应用举例弱弱酸酸性药物在胃液中非离子型性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收多，在胃中即可被吸收弱弱碱碱性药在胃内离子型多，主性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收胃肠难吸收 需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性易化扩散（载体转运）易化扩散（载体转运）顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量滤过（水溶扩散）直径小于膜孔的水溶性药物借助膜两侧流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程 有外力促进的扩散肾小球滤过 100，不带电荷，极性分子需
6、要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运膜动转运 胞饮（吞饮、入胞）胞吐（胞裂外排、出胞）促进药物被动转运的因素是促进药物被动转运的因素是 、跨膜浓度差小 、药物油水分布系数小 、分子量大 、药物离解度小 、药物脂溶性小一般说来弱酸性药在碱性环境中一般说来弱酸性药在碱性环境中 、解离少，不易通过生物膜 、解离多，易通过生物膜 、解离少，易通过生物膜 、解离多，不易通过生物膜 、药物在膜两侧的分布与pH无关吸收吸收定义：定义：药物从用药部位药物从用药部位进入血液循环的过程进入血液循环的过程与给药途径、药物理化与给药途径、药物理化性质、吸收环境
7、相关性质、吸收环境相关意义：意义：药物作用的快慢药物作用的快慢与其吸收速度相关与其吸收速度相关吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径消化道吸收(1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药)以简单扩散方式被吸收(2)胃：被动转运 分子量小 脂溶性大 非解离 弱酸(3)小肠、大肠：简单扩散 易化扩散主动转运 大多数药物在小肠被吸收(4)影响药物在胃和肠中吸收的因素：溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收pH:pH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收 弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收小 弱碱性药物在碱性环境中
8、非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收少不同给药途径的吸收速度排序：不同给药途径的吸收速度排序：静脉、吸入、肌注、皮下、口服、静脉、吸入、肌注、皮下、口服、直肠、皮肤直肠、皮肤 口服为最常用给药途径，主要吸收口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有部位在肠道，有“首关消除首关消除”First pass elimination：药物在肠药物在肠道吸收后，通过门静脉进入肝脏，道吸收后，通过门静脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少的量减少分布分布定义：定义：药物通过血液循环向药物通过血液循环向全身各部输送的过程全身各部输
9、送的过程影响因素：影响因素：血浆蛋白结合、血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的与组织蛋白的亲和力、体液的pHpH、局部血流量、特殊细胞屏、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）、药物理化障（血脑、胎盘）、药物理化性质性质血浆蛋白结合血浆蛋白结合 D D D+P DPD+P DP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）衡（结合率）饱和性饱和性在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收收.在消除过程中，游离型药物被除去，反在消除过程中，游离型药物被除去，反
10、应平衡左移，有利于消除应平衡左移，有利于消除.两种结合率高的药物可能竞争与两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生同一蛋白结合而发生置换现象置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：可增加，如：保泰松保泰松 +双香豆素双香豆素 出血不止出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸儿产生核黄疸 血浆蛋白血浆蛋白过少或变质过少或变质，蛋白结合，蛋白结合率率，易中毒，易中毒局部器官血流量与再分布局部器官血流量与再分布以肝、肾、脑，心血流量多以肝、肾、脑，心血流量多硫贲妥钠：（重分布）硫贲妥钠：（重分布）先到血量多、类脂质高的先
11、到血量多、类脂质高的 脑，迅速麻醉（起效快）脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短迅速清醒（维持时间短）组织的亲和力 碘、钙、重金属 分布多的组织不一定是靶器官体液体液pHpH与药物与药物pKapKa 胞内胞内pH7,pH7,胞外胞外pH7.4pH7.4 弱酸性药弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多内稍多 巴必妥类药物中毒时，口服巴必妥类药物中毒时，口服NaHCONaHCO3 3碱化血液碱化血液，从脑，从脑血，再肾排出血，再肾排出体内屏障 血脑屏障：主动转运、脂溶扩散为主；分子量大、极性较高者不能通过 胎盘屏障：脂溶性低、解
12、离型、大分子不易通过四、药物的代谢四、药物的代谢 药物在体内发生的结构变化 代谢的主要器官：肝脏 药物生物转化的意义：使药理活性改变 灭活 活化 药物生物转化的最终目的：排出体外（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应 第一相反应：氧化、还原、水解母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物 第二相反应：结合反应 母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失（二）肝药酶（二）肝药酶（微粒体细胞色素（微粒体细胞色素P-450P-450酶系）酶系）是生物转化的主要酶是生物转化的主要酶选择性低、活性有限、
13、个选择性低、活性有限、个体差异大体差异大易受药物诱导或抑制（诱易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）导剂、抑制剂）(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。(2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。五、排泄五、排泄 肾脏排泄：肾脏排泄：胆汁排泄：胆汁排泄：肝脏肝脏 胆汁胆汁 肠腔肠腔肝肠循环肝肠循环乳腺排泄：乳腺排泄：被动转运，弱碱性药物被动转运，弱碱性药物其它：其它：肠液，唾液，泪，汗肠液，唾液，泪，汗 肾脏是药物的主要排肾脏是药物的主要排泄器官泄器官 也可通过也可通
14、过 胆汁胆汁,唾唾液液,汗液，粪便汗液，粪便 和和 肺肺部排泄部排泄药物经肾小球滤过后部分在肾小管药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的重吸收，尿液的pHpH可影响重吸收可影响重吸收 有些药物可在近曲小管有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑的药物可产生竞争性抑制制（丙磺舒丙磺舒 +青霉素青霉素）肝肠循环肝肠循环 许多许多药物药物经肝排入胆汁，由经肝排入胆汁，由 胆汁流入肠腔，然后随粪便胆汁流入肠腔，然后随粪便 排出。有些药物在肠腔内又排出。有些药物在肠腔内又 被重吸收，形成被重吸收，形成肝肠循环，肝肠循环，使药物作用时间延长使药物作用时间延长有
15、关药物与血浆蛋白结合的正确叙述是有关药物与血浆蛋白结合的正确叙述是 、血浆蛋白结合率高的药物疗效强，作用时间长 、血浆蛋白结合率低的药物疗效强，生效快，维持时间短 、血浆蛋白结合率低的药物疗效弱，作用快，作用持久 、血浆蛋白结合率高的药物疗效弱，作用快，维持时间短 、血浆蛋白结合率高的药物疗效弱，显效快，作用持久 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是有关药物从肾脏排泄的正确叙述是 、与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 、解离的药物易从肾小管重吸收 、药物的排泄与尿液pH无关 、改变尿液pH可改变药物的排泄速度 、药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 第二节药代学的基本概念第二节药代学的基本概念 一、药-
16、时曲线 二、生物利用度 三、表观分布容积 四、半衰期 五、速率过程和有关参数 六、房室模型 七、多次用药 一、一、药时曲线药时曲线CmaxCmaxTpeakTpeakt t1/21/2有效时间有效时间AUCAUC起效快慢与吸收速率有关起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关持续时间与消除速率有关药时曲线药时曲线 目的：目的：定量分析定量分析 药药-时曲线、时时曲线、时-量曲线、时量曲线、时-效曲线效曲线 潜伏期：潜伏期：吸收、分布，出现疗效快吸收、分布，出现疗效快慢慢 持续期：持续期：吸收、分布、代谢、排泄，吸收、分布、代谢、排泄，持续时间长短持续时间长短 残留期：残留期：消除，与药物积蓄
17、、给药消除，与药物积蓄、给药间隔有关间隔有关AUCAUC意义：意义：1.1.表示吸收进入血循环药物的表示吸收进入血循环药物的相对量相对量2.2.求参数，如求参数，如CLCL、生物利用度、生物利用度二、生物利用度，二、生物利用度，F F定义：定义：药物制剂被机体吸收的速率和药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。吸收程度的一种量度。绝对绝对F=F=口服口服后后AUCAUC静注后静注后AUCAUC相对相对F=F=受试药受试药AUCAUC标准药标准药AUCAUCF F的影响因素的影响因素 制剂因素：大小、晶型、充填剂、赋形剂、生产工艺等 人体生物因素：首关消除、肝肠循环等三、表观分布容积三、表
18、观分布容积,Vd,Vd当药物在体内分布达到动态平衡时，当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。体内药量与血药浓度的比值。理论上药物平均分布应占有的体液理论上药物平均分布应占有的体液比值比值VdVd 不是药物在体内的实不是药物在体内的实际分布容积际分布容积 VdVd=FD/C=FD/C影响因素：影响因素：血药浓度：血药浓度：C C高，高，VdVd低低与血浆蛋白结合率与血浆蛋白结合率高，高，VdVd低低Vd 越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高Vd 越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高 四、半衰期四、半衰期,t,t1/21/2 定义：血浆中药物浓度下降一半定义：血浆中药物浓度下降
19、一半所需要的时间所需要的时间 意义：意义：反映消除快慢的程度；体内消除反映消除快慢的程度；体内消除药物的能力药物的能力 肝、肾功能不良，肝、肾功能不良，t1/2改变改变五、药物消除动力学五、药物消除动力学dC/dt=-kdC/dt=-ke eC Cn n n=0n=0:零级动力学零级动力学 n=1n=1:一级动力学一级动力学5.15.1 一级动力学一级动力学半对数半对数坐标上的时量曲线坐标上的时量曲线为直线为直线,斜率斜率为为KeKe消除速度与消除速度与C C相关，恒相关，恒比比消除消除t t1/21/2恒定恒定 大多数药物按此消除大多数药物按此消除半衰期半衰期,t,t1/21/2 t t1/
20、2 1/2=0.693/Ke=0.693/Ke一次给一次给药后，药后，经经5 5个个t t1/21/2后后体内药体内药物基本物基本消除消除5.2 零级动力学零级动力学普通普通坐标上的时量曲线为直坐标上的时量曲线为直线，斜率为线，斜率为KeKe消除速度与消除速度与C C无关无关，恒，恒量量消除消除 t t1/21/2随随C C下降而缩短下降而缩短发生于体内药量相对过高时发生于体内药量相对过高时5.3 非线性动力学 主动转运或易化扩散过程（载体有饱和性）先一级，饱和后零级的混和过程-dC/dt=Vmax*C/(Km+C)当KmC时，一级 当KmC时，零级5.45.4 血浆清除率血浆清除率,CL,C
21、L表示单位时间内多少容积的血表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净浆中的药物被消除干净 CL=RE/Cp=VdCL=RE/Cp=Vd*KeKe=FD/AUC=FD/AUCRE:RE:rate of elimination,rate of elimination,单位时间内被机体消除单位时间内被机体消除的药量的药量Cp:Cp:当时的血浆浓度当时的血浆浓度C C主要考查肝、肾功能主要考查肝、肾功能计算题计算题 给一个健康男性静脉注射给一个健康男性静脉注射1050mg某药物，某药物，测得给药后测得给药后10h血药浓度值如下表。计算药血药浓度值如下表。计算药动学参数：药物总消除速率常数、消除半
22、动学参数：药物总消除速率常数、消除半衰期、表观分布容积、总清除率。衰期、表观分布容积、总清除率。t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(g/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61六、房室模型1.一室模型2.二室模型3.分布相与消除相6.1 一室模型 用药后药物进入血循环并迅速分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡DCVdKaKeE6.2 二室模型 药物在体内组织器官中的分布速率不同 先进入Vd较小的中央室，再进入Vd较大的周边室 中央室与周边室的转运可逆 只能在中央室消除C1V1C2V2DKaKeEK12K216.3 分布相与消除
23、相 许多药物iv后的二室模型特征 分布相：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即进入中央室然后分布到周边室 消除相：分布平衡后血药浓度的下降七、多次用药7.17.1 等量多次给药等量多次给药 等剂量、等时间，多次重复给药稳态血药浓度（稳态血药浓度（CssCss）多次给药后给药速率与消除速率多次给药后给药速率与消除速率达到平衡时的达到平衡时的血药浓度血药浓度CssCss,稳态血药浓度稳态血药浓度约需约需5 5个个t t1/21/2达到达到CssCss，此，此时时RE=RARE=RA改变改变D D或或，CssCss都会改变都会改变，但达到但达到CssCss的时间不变的时间不变Css的高低与的高低与负
24、相关负相关Css的高低与的高低与Dm正相关正相关CssCss的波幅与的波幅与正相关正相关Css的波幅与的波幅与Dm正相关正相关01/21/2/0.693 1.433/CssAUCFD kVdtFDVdtFD Vd间隔时间结论：结论：1.Css与每日用药总量成正比 2.每间隔一个t1/2给药，经4-6个t1/2达Css 3.改变，不改每次剂量，达Css时间不变，波动幅度及 Css改变，单位时间给药总量不同4.改变每次剂量，不改，Css改变，波动幅度及达 Css时间不变，波动范围改变，单位时间给药总量不同5.单位时间给药总量不变，每次剂量和都改变，Css基本不变，达 Css时间不变，波动幅度及波动
25、范围改变6.每间隔一个t1/2给药，为迅速达Css，采用首剂加倍，一个t1/2达Css7.27.2负荷量和维持量负荷量和维持量 负荷量负荷量,D,DL L:首次剂量一首次剂量一次达次达CssCss所对应的剂量所对应的剂量 维持维持量量,D,Dm m:用于维持用于维持有效有效CssCss的药量的药量最佳给药方案最佳给药方案:每隔一个每隔一个 t t1/2 1/2 给给予半个有效量，首剂加倍予半个有效量，首剂加倍7.3 间歇用药与冲击疗法 给药间隔远大于t1/2，药-时曲线呈间歇脉冲式，体内药量无蓄积过程，减少毒副作用7.4 给药方案个体化一级动力学消除是指一级动力学消除是指 、药物消除速率快 、药物消除速率慢 、药物消除与体内药量无关 、药物消除与血药浓度成反比 、药物消除速率与血中药浓成正比某药的t1/2为3小时，若给药时间间隔为3小时，约经多少小时达到稳态血浓(Css)、6小时 、9小时 、15小时 、20小时 、30小时在定时定量反复多次给药时，为在定时定量反复多次给药时，为了立即达到稳态血浓应了立即达到稳态血浓应 、增加每次给药的剂量 、给予负荷剂量 、缩短给药时间间隔 、连续快速静脉给药 、增加静脉滴注的速度某药按一级动力学消除，快速静脉滴注给药时，达到稳态血药浓度的时间取决于 、药物的半衰期 、生物利用度 、药物的Vd 、药物的血浆蛋白结合率 、溶液的浓度
