1、1.抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用抗胆碱能副作用体位性低血压体位性低血压催乳素相关不良反催乳素相关不良反应应 EPS转氨酶升高转氨酶升高癫痫癫痫血液学血液学:粒缺等粒缺等血栓栓塞血栓栓塞2体重增加体重增加镇静作用镇静作用糖尿病糖尿病Q-T间期延长间期延长抗精神病药物抗精神病药物的副作用的副作用TD2抗精神药物常见副作用 -锥体外系反应（EPS）常规抗精神药物EPS发生率为5070%，老年病人出现几率更高。发生率与药物种类（高效价者居多）、剂量、疗程、年龄和个体因素有关。包括：1、药源性帕金森综合症2、静坐不能3、急性肌张力障碍处理：以上三种情况可以用安坦对抗，静坐不能可
2、用安定或心得安治疗4、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)3迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)是应用抗精神病药物治疗后出现的一种锥体外系反应，它是一种特殊而持久的锥体外系反应，主要见于长期（1年以上）服用大剂量抗精神病药的患者。4TD是一个重要的临床问题，这基于以下三个方面：1、TD是当今抗精神病药治疗所引起的最严重、最棘手的一种锥体外系反应，发生率相当高，尤其那些使用长效抗精神病药的患者；2、部分TD患者的症状极为严重，影响患者 的基本功能，高度致残；3、目前对TD没有确切的治疗方法。51952年 第一个抗精神病药物问世（氯丙嗪是第1个问世的
3、酚噻嗪类抗精神病药，在50年代占首选位置。氯丙嗪的系统治疗可以减轻或消除精神分裂症既往视为顽症的幻觉、妄想、攻击、违拗以及退缩、木僵等症状，取得了突破性的进展。）五年后，Schonecher便发现3位老年女病人在服用氯丙嗪28周后出现口唇不自主运动 1960年Kruse第一次详细描述了迟发性运动障碍的临床特征开始时人们认为TD是十分罕见的抗精神病药物副反应随着抗精神病药物的临床使用，TD报道越来越多，有些病人症状相当严重，其致残程度不亚于精神病本身时，人们才意识到TD的严重性在我国，80年代才开始重视。6个体差异标准不同评定方法不同 导致TD的估计发病率介于0.5%到60%。7一般情况下，在使
4、用抗精神病药物的头几年，的发病率为；服用抗精神病药物五年的累积患病率为，故迟发性运动障碍不是一个罕见的抗精神病药物副反应。8TD发生的相关因素：发生的相关因素：1、年龄因素：是TD发生的重要因素，也是影响其恢复的重要因素，年老者易于发生且不易恢复。2、性别：女性多于男性。3、脑部疾病：有脑部病变者使用抗精神病药易于发生。4、疾病症状群：TD并非局限于分裂症，但是具有阴性症状的精神分裂症其TD的发病年龄早，发生率高。5、药物因素：药物的剂量和治疗持续的时间与TD发生有关，但至于哪些药物易于引起TD尚不清楚，似乎多见于治疗早期就发生急性肌张力障碍等椎体外系副作用的患者。9经典抗精神病药物的TD发生
5、%TD发生率发生率年年Kane 1988,Jeste 19955%29%15%56%10.发生机理：到目前为止，到目前为止，TD确切的病因及发病机理尚不确切的病因及发病机理尚不清楚，一般来说有以下假说：清楚，一般来说有以下假说：一、多巴胺受体超敏学说：一、多巴胺受体超敏学说：、传统抗精神病药物是通过阻断中枢边缘系统 的受体而发挥作用的。药物（越强）阻断中枢边缘系统的受体作用越强 抗精神病疗效越高11D2 受体拮抗中脑中脑-边缘系边缘系阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状 中脑中脑-皮层皮层心境症状心境症状认知症状认知症状黑质黑质-纹状体纹状体EPS结节结节-漏斗漏斗催乳素催乳素12、阻断中枢的黑质
6、纹状体的多巴胺神经元锥体外系反应（EPS）13 、目前认为TD是由于长期服用大剂量抗精神病药物，尤其是酚噻嗪类（如氯丙嗪、奋乃静）和丁酰苯类（如氟哌叮醇）等，使得纹状体多巴胺能受体超敏，从而引起黑质-纹状体DA功能相对增高所致。由于抗精神病药长期阻滞突触后DA受体，使得突触前DA的合成和释放反馈性地增加，长期如此，使突触后DA受体对DA的反应增强敏感，处于“去神经增敏状态”（denervation hypersensitivity）对DA的敏感性增高，即使生理量的DA也可引起运动障碍。【这种解释与用左旋多巴、抗帕金森病药或停用抗精神病药后往往诱发或使症状加重相符，也为用利血平能减轻症状而氟哌叮
7、醇能暂时掩盖症状得到支持。DA增效剂使TD症状恶化均支持以上的学说】。过多的抗胆碱能药影响基底节乙酰胆碱（）-多巴胺的平衡，使TD恶化，说明抗精神病药引起DA增敏，使DA功能亢进，Ach功能相对低下，从而影响Ach-DA平衡，可能与TD有关。抗精神病药的戒断使TD难以恢复或恶化，是因为DA能活动亢进已不再被药物所抑制。），14二、神经毒性学说：二、神经毒性学说：、神经元的退行性病变；、抗精神病药物治疗后产生过多的氧自由基，对神经细胞膜、蛋白质及其他细胞成分造成破坏。15三、学说：三、学说：长期服用抗精神病药物后，出现中枢的代谢率降低以及结合位点增加容易导致出现TD16四、纹状体功能紊乱学说：四
8、、纹状体功能紊乱学说：试验证明，无论何种原因产生的运动异常，最终都是由于多巴胺1受体所介导的纹状体-黑质通路的过分活化所致。17病理：尸体解剖显示黑质及尾状核有细胞退行性变和萎缩，但是在神经影象学（如头颅CT或MR）上还没有得到证实。有报道酚噻嗪类抗精神病药物可引起大鼠基底节神经元的脱失。受体主要在基底节表达。18临床表现：临床主要特点为：1、不自主、有节律的重复刻板式运动。最早期的表现是舌震颤或流口水，老年人以口部运动具有特征性：不说话时口唇轻微的抖动或者在微张的口中来回抽动或左右运动。肢体受累常见于年轻患者。192、最常见者为口-舌-颊三联症：表现为口唇及舌重复地、不可控制地运动，如吸吮、
9、转舌、舔舌、咀嚼、噘嘴、鼓腮、转颈等，有时舌头不自主地突然伸出口外，有称此征为捕蝇舌征（fly-catcher tongue），严重时构音不清、吞咽障碍。203、其它症状有肢体的不自主摆动、无目的抽动、舞蹈指划样动作、手部搓丸性动作，坐位时下肢轻微抖动，足徐动或四肢躯干的扭转性运动等。也可涉及其它部位的肌肉，偶有胃肠道型迟发性运动障碍，在突然停药后出现胃部不适，恶心和呕吐。214、其严重程度具有波动性，在情绪紧张或激动时加重，睡眠时消失，部分患者可与迟发性静坐不能、迟发肌张力障碍、药源性帕金森氏综合征等同时并存，并且症状往往被掩盖，而在减药或停药时暴露出来。22按运动障碍的部位概括地划分以下类
10、型：按运动障碍的部位概括地划分以下类型：1 眼肌运动异常：眨眼、睑痉挛。2 面部肌肉运动异常：面肌痉挛、抽搐、愁眉苦脸。3 口部肌肉运动异常：噘嘴、咂嘴、咀嚼、吸、下颌横向运动。4 舌肌运动异常：伸舌、缩舌、蠕动、舔唇。5 咽部肌肉运动异常：腭部异常运动影响发音及吞咽。6 颈部运动异常：斜颈、颈后仰。7 躯干运动异常：全身躯干运动不协调，呈古怪的姿势，如耸肩缩背、角弓反张、扭转痉挛，膈肌运动及痉挛产生呼噜声和呼吸困难；有时表现为全身左右摇摆、躯干反复地屈曲与伸展、前后扭动或前倾后仰，称为身体摇晃征（bodyrocking）、。8 四肢运动异常：肢体远端显现连续不断的屈伸动作，称为弹钢琴指（趾）
11、征，而近端很少受累；少数可表现为舞蹈样指划动作、投掷运动（如上肢抛球样动作）、手足徐动样动作、双手反复高举或两腿不停地跳跃。9 肌张力低下-麻痹型运动障碍：可累及头、颈和腰部，如颈软不能抬头、腰软不能直起、凸腹，行走时迈不出步、提不起腿、足跟拖地而行。23TD的两种亚型：1、急性戒断综合征：于突然停用抗精神病药物时发生的不自主、飘忽性而非重复性的舞蹈动作，与小舞蹈病或Huntington（亨廷顿）病相似，多见于儿童，可自愈。在用抗精神病药物时逐渐减少剂量，可使得舞蹈动作逐渐消失。2、迟发性肌张力障碍：儿童及成人皆可发生，其不自主运动表现为快速、重复的刻板运动，而为肌张力障碍，类似扭转性肌张力失
12、调或扭转痉挛，可持久存在。24并发症：包括舌咬伤、口腔粘膜糜烂、不能佩带假牙、食物从嘴里流出、吞咽困难、呼吸困难，躯干四肢的不自主运动导致体重减轻及骨折。25 首先必须有服用抗精神病药物的病史，特别是服用传统的抗精神病药物。其次患者具有典型的症状特点为诊断依据。n诊断：诊断：26鉴 别 诊 断：1、药源性帕金森氏综合征：药源性帕金森氏综合征四个特征：运动不能、肌肉强劲，震颤、植物神经紊乱。多于服药两周后出现，临床症状轻重不等。病人呈假面具面容，动作笨拙，步态拖拽，双手缺少正常人走路时的摆动，严重时类似木僵。扳动病人前臂可感觉到齿轮样或铅管样强直，并有构音困难和吞咽困难四肢静止时有明显的震颤。口
13、周尤其是上下唇的震颤类似兔唇运动，称为兔唇综合症。植物神经症状包括流涎、多汗和皮脂溢出。使用抗胆碱能药物，如：注射东莨菪碱可以减轻上述症状，而TD无反应或加重。相反若给予氟哌啶醇，帕金森氏综合征加重，而TD可暂时减轻。272、急性肌张力障碍：为个别肌肉群突发的持续痉挛，以面、颈、唇及舌肌多见。表现如：口眼歪斜、眼球向上凝视（动眼危象）；斜颈、伸舌卷舌、张口、扮相；也可出现言语和吞咽障碍；肢体出现角弓反张、扭转痉挛、步态不稳。常在治疗一周或第一次用药后发生，以儿童和 青少年多见。283、Huntington（亨廷顿）病：有遗传史、舞蹈症和痴呆三主征，多为青年和中年病员，患者有大脑基节神经节变性，
14、引起广泛的脑萎缩。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动和认知和行为障碍，最终表现为痴呆。与TD不难鉴别，但是如果HD患者常服用抗精神病药物，可在舞蹈症的基础上并发TD，此时的鉴别较为困难，应该详细询问以前的病史和表现，若出现静坐不能或刻板重复的不自主运动，则提示兼发TD的可能。29治治 疗：疗：关于迟发性运动障碍的治疗，目前尚无较好的防治办法，而本病的发生与长期服用抗精神病物关系密切，故在医生的指导下合理、慎重地使用抗精神病物对预防TD的发生十分重要，应尽量小量、短程用药，药物假日（drug holiday）对预防TD有一定的意义，若TD一旦发生应针对发病机理采取综合的治疗措施，具体如下：1
15、、TD一旦诊断明确，应及时减药或停药：一旦诊断明确，应及时减药或停药：如果病人的条件允许，第一步应该撤除正在使用的抗精神病药物。其中33%有可能症状进一步加重（与突触后膜超敏学说一致），随着时间的延长，TD症状会逐渐减轻。有研究表明：36%的病人在撤药后症状改善，撤药后45年还可以见到TD症状的持续改善，一般在停药后数月或12年内运动障碍可逐渐地缓解或消退。需要注意的是许多迟发性运动障碍的患者难以撤除抗精神病药物，以避免对精神分裂症患者的预后产生不利。30 2、换用新型抗精神病药物：、换用新型抗精神病药物：氯氮平、利培酮、奥氮平 3、多巴胺耗竭剂：、多巴胺耗竭剂：根据多巴胺能受体超敏理论，耗竭
16、突触前膜的神经介质多巴胺。使用利血平治疗，50%患者TD症状得到缓解。可用小剂量利血平0.25mg，每日13次，剂量应逐渐增加，同时应注意心血管的影响，避免发生体位性低血压等副作用。31 4、抗组织胺药：、抗组织胺药：如异丙嗪2550mg，每日3次，尤其每日肌肉注射一次，连续注射两周时，可使超敏的DA受体逐渐减敏，效果较好。5、作用于、作用于DA系统的治疗：系统的治疗：锂盐可降低儿茶酚胺系统功能，从而降低DA受体敏感性，可选用小剂量的碳酸锂（Carbonate Lithum）0.25g，每日13次。32 6、撤除抗胆碱能药物治疗：、撤除抗胆碱能药物治疗：因抗胆碱能药物可加重TD的症状，故TD一
17、旦发生，就应该停用一切抗胆碱能的药物，如安坦、莨菪碱等。7、作用于、作用于-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）系统：）系统：有人认为GABA功能低下与TD有关，故用GABA增效剂增强其功能可能有效，如丙戊酸钠、卡马西平、安定等 8、抗焦虑药：、抗焦虑药：如安定2.55mg，每日23次，心得安1020mg，每日23次，可稳定患者的情绪，从而达到减轻症状的目的。9、其它抗氧化剂：、其它抗氧化剂：如维生素E，以促进大脑功能的恢复，但是效果都不太肯定。33预 防：由于TD症状严重、治疗困难，所以重在预防。1、应尽可能缓慢加药，尽量避免长期或大剂量应用抗精神病药；2、避免两种或两种以上抗精神病药的联合应用；
18、3、尽量少用或不用抗帕金森症的药物；4、停用或更换抗精神病药时，应逐渐减量，而不要骤然停药；5、年老体弱或伴有脑器质性病变者，应给予最低剂量；6、非必要时不用或少用抗胆碱能药；7、早期发现早期治疗，一旦出现症状应将抗精神病药减量或换用其它药，必要时停药。34常用的传统抗精神病药常用的传统抗精神病药代表药代表药 治疗特点治疗特点 剂量剂量(mg/天天)用法用法(片片/天天)锥外反应锥外反应 其它不良反应其它不良反应 氯丙嗪氯丙嗪 阳性症状阳性症状 300-600 12-24 中度中度 过度镇静过度镇静,心肝损害心肝损害,口干口干,便秘便秘 奋乃静奋乃静 同上同上20-50 10-25中度中度同上
19、较轻同上较轻 甲硫达嗪甲硫达嗪 紧张焦虑紧张焦虑 300-600 12-24 轻度轻度 心血管损害心血管损害 三氟拉嗪三氟拉嗪 阴性症状为主阴性症状为主 20-60 4-12 重度重度 较轻较轻 五氟利多五氟利多 阳性症状，唯阳性症状，唯一的口服长效一的口服长效药药 20-80/周周 1-4/周周 重度重度 较轻较轻 氟哌啶醇氟哌啶醇兴奋躁动兴奋躁动8-204-10重度重度较轻较轻舒必利舒必利情感症状为主情感症状为主600-12006-12重度重度较轻较轻泰尔登泰尔登抑郁焦虑抑郁焦虑200-5008-20轻度轻度镇静镇静高抗素高抗素阳性症状阳性症状20-602-6重度重度较轻较轻复康素复康素阴
20、性症状阴性症状20-404-8重度重度较轻较轻35抗精神病药抗精神病药EPS/TD催乳素催乳素 疗效疗效第一代第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效仅对阳性症状有效第二代第二代(如利培酮、齐哌西酮)EPS(TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有对阳性和阴性症状均有效效第三代第三代(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱疗效广谱 Maguire G.Journal of Clinical Psychiatry.2002.63(Suppl 4):56-62.抗精神病药的新分类36早期TD患者试图掩盖其异常运动，轻视其重要性，TD不仅不美观，更重要的是增加了病人社会康复的困难，因此更应该重视早期发现此类患者。早期症状常见者为面部如嘴、颊的异常抽动，舌在口中转动（张口时发现），轻度的咀嚼运动、咧嘴、斜眼及躯干的摇晃摆动，有些学者认为此症状不可逆，但是仍有许多的临床事实表明如能早期发现，并积极采取综合的治疗措施（以异丙嗪及安定的效果较好），通常早期TD部分是可恢复的。37
