1、原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism）李江源解放军总医院内分泌科原发性醛固酮增多症的发现原发性醛固酮增多症的发现OCT 29，1954 ConnJW在美国中部临床研究学会第 27 次年会的主席致词中首次报告了一例APA患者34y,F，间歇抽搐，肌无力和麻痹7a，Bp170/100mmHg,Na 151,K1.6，Cl102（mEq/L）,尿Aldo 排量增高，手术切除右肾上腺腺瘤（直径 4cm）后，血压和生化指标恢复正常Conn JW,J Lab Clin Med 1955,45:3原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症?定义：是一组独立或半独立于肾素
2、血管紧张素系统（PAS）的原发于肾上腺皮质的慢性Aldo 分泌过多性疾病。?发病率：约占全部高血压患者的0.5%-2.2%醛固酮分泌的调节因子醛固酮分泌的调节因子?兴奋性调节因子：RAS，K，ACTH，POMC的N端片段，ET ASF（Aldosterone-stimulating factor),Serotoin?抑制性调节因子：Dopamine(DA),Atrial Natriuretic Peptide(ANP),SomatostatinProreninReninAngiotensinogen ATI ATII(1q 42.3,485AA)(10肽，-His-Leu)(Asp.Arg.V
3、al.Tyr.Ile.His.pro.phe)ACEAminoPeptidaseATIII(7肽）ATIV（6 肽）ATIIPIP2CalmdulinIP3Ca+Pro-P Pro-PAldo Aldo快速分泌持久分泌PIP2=磷脂酰肌醇=磷酸；Pro-P=蛋白磷酸化DGPKC10-1110-1010-910-810-7FIG.3.Angiotensin II does-response curves for aldosterone produciton by rat zona glomerulosa cells at differing calcium concentrations.Cell
4、s prepared in media containing no calcium(),0.2 mM calcium(),0.5 mM calcium(),or 1.2mM calcium()were incubated angiotensin II at the concentrations indicated.ALDOSTERONE(ng/105cells)2.01.0肾K排泄K平衡Aldo释放肾钠潴留ATIIATI循环血容量肾浣泣压肾小球旁器肾素AT原钾对Aldo释放和RAS调节的关系1.00.55 10 15ALDOSTERONE(ng/105 cells)POTASSIUM CONC
5、ENTRATION(Mm)FIG.4.Aldosterone production by dog zona glomerulosa cells in response to potassium as a function of extracellular calcium concentration.Cells prepared in media containing 0.2 mM calcium(-),0.5 mM calcium(),or 1.2mM calcium()were incubated with potassium chloride at the concentrations i
6、ndicatedK的作用机理的作用机理K 肾上腺球状带细胞迅速除极电压依赖性钙通道开放Ca+内流调钙蛋白PKC Aldo释放0123controlA-ll-10-9-8-10-9-8Figure4.Stimulation by angiotensin II,ET-1 and ET-3 of aldoste-rone secretion by calf zona glomerulosa cells in culture.A representative experiment is shown(n=3).Each point is the meanSEM of four wells.The inc
7、rease of aldosterone secretion was significant(P0.05)with all doses.Aldosterone ng/well/2hEndothelin Log MolarET-1ET-3Aldosterone-Stimulating Factor(ASF)?是一种糖蛋白，MW.26000，在人垂体前叶、血浆和尿中均可检出?大鼠实验：ASF刺激Aldo 分泌和血压升高?作用机制：依赖K与cAMP 无关，不被DXM 或ACTH 拮抗剂或ATII拮抗剂所抑制嗜铬细胞瘤的定位诊断（俄）嗜铬细胞瘤的定位诊断（俄）方法例数确诊例数假阳性假阴性B超CT间碘苄
8、胍照相1268459121（95%）82（98%）51（90%）5-26儿茶酚胺的代谢效应儿茶酚胺的代谢效应心率心肌收缩力，心搏出量，平滑肌松弛激活生热蛋白，氧化产热 肝糖元分解和异生，合成脂肪分解肌肉中糖元和脂肪分解，蛋白质（？）水廓清，钠回吸收，钾进入细胞内与pheo有关的疾病MEN2（Sipple Sgn）:甲状腺骨髓样癌、Pheo、甲旁亢MEN3：甲状腺髓样癌、pheo、多发性粘膜神经瘤神经纤维瘤：1%有Pheo;5%Pheo有神经纤维Von Hippel-Lindau病（视网膜小脑成血管细胞瘤病）：25%有Pheo低肾素高醛固酮的常见原因低肾素高醛固酮的常见原因?原发性醛固酮增多症?
9、先天性肾上腺皮质增生（CYP11B 和CYP17A）缺乏症?Liddle 综合征?其他：甘草、异位ACTH分泌过多原发性醛固酮增多症的临床表现原发性醛固酮增多症的临床表现低钾症状：无力、周期性麻痹、抽搐或搐搦低钾性浓缩功能障碍：多尿、夜尿多高血压：184 28/112 16mmHg，可表现为恶性或轻度高血压或血压正常。可有高血压眼底改变。血钠：轻度增高（继醛则降低），但无水肿糖代谢（低钾引起）：可有 IGT或显性糖尿病原发性醛固酮增多症的诊断原发性醛固酮增多症的诊断?高血压、低血钾（少数患者例外）?PRA：几乎全部患者 0.8mmol/L/h，立位加速尿刺激后升高25(可疑）（试验期间停用降压
10、药、补钾立位2h 后采血）高血压低血钾高血压低血钾可能是原醛高血压病或继醛原醛确诊高血压病APAIHA25 Aldo/PRA 比值100ng/dLCT(-)100ng/dLLiddle综合征综合征与原醛相似：高血压，低血钾，低肾素活性与原醛区别：低醛固酮；低血钾用氨苯喋啶或阿米洛利有效，安体舒通无效。病因：肾钠上皮通道亚单位基因突变。阿米洛利敏感性上皮通道，三个亚单位，突变造成通道持续激活，远曲小管回吸收钠过多和容量扩张。遗 传 方 式：常染色体显性遗传。盐水输注试验（盐水输注试验（Saline Infusion Test）?摄入钠120meq/日饮食至少3 天；?卧床过夜；?次晨8 时测PR
11、A、Aldo、18-OHB和F作为对照；?从8 时-10 时，均匀滴注生理盐水 1250ml；?在输液结束时再次采血测定上述 4 种激素?有心血管疾病患者，输液速度可减慢，试验时间适当延长。Subtypes of Primary HyperaldosleronismAldosterone producine adenama(APA)60-70%Idiopathic hyperaldosteronism(IHA)30-40%Primary adrenal hyperplasia(PAH)Aldosteron prodcing-renimResponsive adenoma(AP-RRA)少见Gl
12、ucocorticoid-suppressibleHyperaldosteronism(GSHA)1-3%Aldosterone producing Adrenocortical carcinoma(APC)少见体位试验（体位试验（Posture Test）?摄入钠120meq/日饮食至少3 天?卧床过夜?次晨8 时采血测定PRA、Aldo 和F?立位走动4 小时和/或口服速尿80mg；?12 时再次采血测定上述3 种激素2010864210.50.1P100ng/dlIHA患者100ng/dlFigure 10.Plasma 18 OHB levels(ng/dl)in 34 patient
13、s with primary aldosteronism,nine patientswith essential hypertension(SHBP),and ten normal subjects(NL).From Kem et al.69GSHA诊断试验诊断试验地塞米松1mg 0AM0.5mg 8AM立位2 小时，如血浆Aldo0.7cm 的腺瘤；直径3cm 的醛固酮瘤应考虑是癌瘤的可能性。碘胆固醇肾上腺闪烁扫描碘胆固醇肾上腺闪烁扫描1)氟美松1mg 4/日，连服12 天；2)从第5 天开始卢戈氏液3 滴，2/日，连服14 天；3)第7 天注射131 碘-19-胆固醇1-2mci；4)AP
14、A：48-72 h双侧不对称显影；5)IHA：72-120 h双侧轻度显影；6)正常人：120h 以后显影。肾上腺静脉采血插入导管，分别于两侧肾上腺静脉采血测定Aldo和F，比较两侧定结果；注射ACTH后再采血更准确，腺瘤Aldo/F10。原醛的治疗APA：手术（首选），药物IHA：药物PAH：单侧或次全肾上腺切除，药物AP-RRA：同上GSHA：药物APC：手术+化疗APA的治疗手术切除腺瘤，约2/3的患者完全缓解，其余1/3的患者需除压药治疗。单侧背部切口入路，几乎无并发症和死亡率。1例原醛患者肾上腺静脉插管结果部位下腔V左肾上腺V右肾上腺VCosyntropin(250mgIV)右肾上腺
15、V（26mim后）左肾上腺V（37mim后）下腔Aldo(ng/dl)265772-30,700119125F(ug/dl)7.027.3104.0-1,71054022.9Aldo/F比值3.72.10.7-17.90.25.5原醛的药物治疗（一）醛固酮拮抗剂：安体舒通钠转移抑制剂：咪吡嗪，氨苯喋啶钙通道阻滞剂：异搏定，心痛定转换酶抑制剂：Captopril,enalaprilAmiloride(20-40mg/日）和SPL（200-400mg/日6W）治疗原醛的比较AML组(n=10)*SPL组(n=10)*SPL-Aml%MAPBodyweightAldoPRANaKBUN-10.4%N
16、S+113%NS-2.6%+32.6%+22.8%-20.5%-4.6%+195%+412%-3.4%+37.2%+78.9%-10.11.6-3.70.5-8182+329165-0.80.5+4.64.5+56.16.3P0.001P0.001NSP0.01NSNSP0.01*自身对照（SPL-placebo-Aml各6W）原醛的药物治疗（二）类固醇合成抑制剂：睛环氧雄烷血清素能拮抗剂：赛庚啶多巴胺拮抗剂：溴隐停Trilostane（睛环氧雄烷）（4，5-环氧-17-羟-3-氧代5-雄烷-2-睛）作用：竞争性抑制3 羟脱氢异构酶治疗增生或腺瘤型原醛，剂量 120-900/日副作用：轻度腹泻
17、(n=9)(n=9)+20+100+20+100-10(a)2h UPPIGHT POSTUREP0.01(b)60min CAPTOPRIL 25mgP0.05IAH APA DSH(n=10 (n=6)(n=3).IAH APA DSH(n=28)(n=28)(n=3)CHANGE IN PL.ALDOSTERONE(ng/dl)Figure 4a,4b.Plasma aldosterone change from basal values after two hours of upright posture(a)and60minutes after the administration
18、of 25 mg captopril(b)in patients with IAH,APA,and DSH.For thecaptopril test,the patients were evaluated at 10AM while maintaining a comfortably sitting Dosition two hoursbefore and for the duration of the study.Data for IAH and APA are expressed as meanSEM;comparisonbeteen values was made using the
19、unpaired t-test.01020304050600306090120150Nact 0.9%ng/kg/min0.5 1 2 4PL ALDOSTERONE ng/dlFig.2.Plasma aldosterone response to angiotensin II infusion in three siblings with DSH.Asp1-Val5 angiotensin(Hyperten-sin,Ciba-Geigy)was infused at the rate of 0.5,1.0,2.0,4.0ng/kg/min in four consecutive 30-min periods,followed by another period of saline 8MINUTES
