1、注射用醋酸奥曲肽微球（善龙）作用机制及药物经济学评价生长抑素类似物（SSA）简介 生长抑素由下丘脑、胃、肠、胰腺分泌，可以抑制垂体分泌生长激素 天然生长抑素作用持续时间短（在体循环中半衰期大约3分钟），限制了临床应用 SSA即生长抑素类似物,是天然生长抑素的人工合成物，弥补了其作用时间短的不足，目前已广泛用于肢端肥大症的治疗和神经内分泌肿瘤SSAsst1sst2sst3sst4sst5垂体腺瘤脑垂体控制生化指标和症状控制生化指标和症状缩小肿瘤体积缩小肿瘤体积抑制抑制 GH 释放释放肝脏降低降低 IGF-1 的合成分泌的合成分泌下丘脑GHRH+-生长抑素类似物（SSA）作用机制生长抑素类似物（S
2、SA）的耐受性Shah T&Caplin ME,Best Pract Res Clin Gastroenterol.2005;19(4):617-36.Original data from Arnold R,et al.Gut 1996,berg K,et al,Acta Oncol.1991,Trendle MC,et al,Cancer 1997.腹泻腹泻37.3%脂肪泻脂肪泻28.6%肠胃胀气肠胃胀气28.1%注射部位疼痛注射部位疼痛28.1%胆结石胆结石17.9%呕吐呕吐11.5%高血糖高血糖10.8%心动过缓心动过缓4.3%胆管炎胆管炎4.3%败血症败血症 10006.3兰瑞肽兰瑞肽
3、1800.541423017sst在人体腺瘤中的存在比率在人体腺瘤中的存在比率 2促生长激素细胞促生长激素细胞(分泌分泌GH）44%96%44%5%86%目前国内上市3种SSA一览目前国内已获批上市的SSA共3种注：LAR:long-acting release SR：slow release短效奥曲肽短效奥曲肽长效奥曲肽长效奥曲肽兰瑞肽兰瑞肽剂型1ml：0.1mg10mg，20mg，30mg40mg30mg（EU）注射方法皮下注射肌肉注射肌肉注射使用频次和剂量每8小时1次0.05-0.1mg，每日不超过1.5mg 初始剂量为20 毫克，每4 周给药一次。根据生化参数调整剂量至10-30mg。
4、推荐最大剂量 40 mg/28 天(US)540mg（30mg EU）/14天，反应不佳可调整至10天1次适应症控制手术治疗或放射治疗不能充分控制病情的肢端肥大症肢端肥大症患者的症状并降低患者的生长激素（IGH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）血浆水平。善宁可治疗不能或不愿手术的肢端肥大症患者，或者治疗放射治疗尚未生效的间歇期肢端肥大症患者。缓解与功能性胃肠胰腺（胃肠胰腺（GEPGEP）内分泌）内分泌肿瘤肿瘤有关的症状，如具有类癌综合症表现的类癌瘤。预防胰腺手术后并发症。肝硬化患者胃-食管静脉曲张所致出血的紧急治疗，止血和预防再出血。善宁应与内窥镜硬化剂等特殊治疗联用。-肢端肥大症-胃肠胰
5、内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁 治疗得到充分控制-肢端肥大症-类癌临床症状的治疗善龙的基本信息通用名：注射用醋酸奥曲肽微球英文商品名：Sandostatin LAR 活性成分：醋酸奥曲肽辅料：甘露醇，DL-丙交酯-co-乙交酯共聚物性状：白色或类白色粉末规格：10mg，20mg，30mg注射用醋酸奥曲肽微球说明书 2059010 CN善龙的适应症和用法用量适应症肢端肥大症胃肠胰内分泌肿瘤用法用量仅能通过臀部肌肉深部注射给药初始剂量：20mg，每4周给药一次，共3个月剂量调整：根据生化参数以及临床症状和体征进行剂量调整之后的生化监测：应每6个月评价GH和IGF
6、-1GH浓度1.0 g/L、IGF-1的浓度恢复正常以及临床症状和体征消失GH浓度2.5 g/L、IGF-1的浓度恢复正常GH浓度2.5 g/L、IGF-1的浓度升高以及临床症状和体征尚未完全控制剂量降低至10mg/4周维持剂量20mg/4周剂量增加至30mg/4周注射用醋酸奥曲肽微球说明书 2059010 CN奥曲肽作用机制1.Susini C,et al.Ann Oncol.2006;17:1733-1742.2.Cerovac V,et al.Cancer Res.2010;70:666-674.3.Mougey AM,et al.Hosp Phys.2007:51:12-20.4.Ku
7、lke MH,et al.J Hematol Oncol.2011:4(1):29-36;5.Krenning EP,et al.Eur J Nucl Med.1993;20(8):716-731.6.Schmid,HA.Mol Cell Endocrinol.2008;286:69-74 7.Jensen R,et al.Cancer.2008;113(7 suppl):1807-1843;8.Moertel CG.J Clin Oncol.1987;5:1502-1522.奥曲肽是一种生长抑素类似物 生长抑素信号传导可抑制分泌及增殖活动1;作用于IGF-1/PI3K/m TOR通路2 抑制
8、细胞增殖，促进细胞凋亡。有超过90%的NET表达生长抑素受体3-5 在约74%89%的类癌综合征患者中，奥曲肽可使严重腹泻及潮红的发作率降低50%1,7,8 IGF=胰岛素样生长因子;PI3K=磷酸肌醇3-激酶;mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白奥曲肽LAR具有独特微球缓释技术奥曲肽LAR每月给药一次(1030 mg/月)血清奥曲肽浓度更加平稳持久奥曲肽微球新技术决定临床新疗效-抗肿瘤增殖及改善激素症状奥曲肽（善宁）奥曲肽微球（善龙）适应症医保目录内适应症医保目录内适应症-预防胰腺手术后并发症预防胰腺手术后并发症-与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝
9、硬化所致的食管-胃静脉曲张胃静脉曲张出血的紧急治疗出血的紧急治疗 非医保目录适应症非医保目录适应症-肢端肥大症肢端肥大症-缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征-肢端肥大症肢端肥大症-胃肠胰内分泌肿瘤胃肠胰内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁 治疗得到充分治疗得到充分控制。控制。疗效及指南推荐缓解症状NCCN指南推荐药物治疗具有缓解症状及抗肿瘤增殖缓解症状及抗肿瘤增殖疗效，延长生存时间NCCN指南推荐一线药物治疗一线药物治疗规格剂型用法用量醋酸奥曲肽静脉注射液1m
10、l：0.1mg皮下注射，静脉滴注-肢端肥大症：每天23针，每次0.1mg-胃肠胰神经内分泌肿瘤：每天3针，每次0.2mg醋酸奥曲肽微球10mg，20mg，30mg臀部肌肉深部注射给药-肢端肥大症：20mg，4W一次-胃肠胰内分泌肿瘤：20mg/30mg，4W一次PK&PD皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度近100%，血浆药物浓度达峰时间为30min1h，血浆半衰期为72100min，血浆分布半衰期为10min，消除半衰期为90min，血浆蛋白结合率为65%单次肌内注射本品后，血清中奥曲肽浓度在给药后 1 小时内迅速达到第一次峰值，随后 24 小时内奥曲肽水平逐渐下降至不可测得的低水平。在第一
11、天达到峰值随后的 7 天，多数患者的奥曲肽保持在治疗水平之下。此后，奥曲肽血浓度再次升高并于第 14 天左右达到平台，并于此后的并于此后的34 34 周内保持相对稳定。周内保持相对稳定。该药代动力学反映了它从多聚体基质中释放的特性和生物降解物。一旦释放进入全身循环，奥曲肽的分布与已知的皮下注射给药的药代动力学特点一致。特点优势普通皮下制剂（短效），生物半衰期非常短(消除半衰期只有1.7-1.9小时)，须一天注射三次，而且是长期给药。微球缓释工艺（长效长效），确保有效成分缓慢释放，28天维持有效血药浓度。给药周期延长至4周，减少给药次数，减少因注射造成的不良反应，提高患者依从性，且相同疗程费用更
12、有优势。用药剂量/月 治疗费用对比3次/日，一次两针；月治疗费用15000元（且仅限于控制症状）30mg/支/月；月治疗费用10875元（抗肿瘤）；8000元（控制症状）报销现状医保乙类北京、福建，甘肃、纳入医保报销180支支Lancranjan I et al.Metabolism 1996;45:6771 单剂注射奥曲肽LAR 30mg可以在第14-42天达到最大GH抑制效果 生长激素生长激素 2 g/L34 天天12-小时平均生长激素浓度小时平均生长激素浓度+SD(g/L)12-小时平均奥曲肽浓度小时平均奥曲肽浓度+SD(g/L)注射后天数注射后天数第一天注射奥曲肽第一天注射奥曲肽LAR
13、1200900600300071421283542495663024683942奥曲肽LAR的药代/药效动力学（PK/PD）特征兰瑞肽兰瑞肽SR 30 mg奥曲肽奥曲肽LAR 20 mgAstruc B et al.J Clin Pharmacol 2005;45:836844J Clin Endocrinol Metab.1993 Mar;76(3):721-7.奥曲肽LAR血清浓度更平稳、持久奥曲肽LAR 与兰瑞肽SR药代动力学特征比较奥曲肽微球与奥曲肽注射液相比更平稳的血药浓度与更少的安全事件 对于生长抑素类似物这种多肽药物，生物半衰期较短，而且只能注射给药，顺应性方面存在着很大的问题。
14、微球注射剂具有延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，成为最主要的解决手段之一。Treatment-emergent Treatment-emergent AE,n(%)AE,n(%)OCT SCOCT SC(n=26)(n=26)Long-acting OCTLong-acting OCT10 mg10 mg(n=22)(n=22)20 mg20 mg(n=20)(n=20)30 mg30 mg(n=25)(n=25)NauseaNausea8(30.8)9(40.9)6(30.0)6(24.0)Abdominal painAbdominal pain8(30.8)8(35
15、.4)2(10.0)5(20.0)FatigueFatigue3(11.5)7(31.8)2(10.0)2(8.0)HeadacheHeadache5(19.2)4(18.2)6(30.0)4(16.0)Back painBack pain7(26.9)6(27.3)2(10.0)2(8.0)DizzinessDizziness4(15.4)4(18.2)4(20.0)5(20.0)URTIURTI6(23.1)4(18.2)2(10.0)3(12.0)MyalgiaMyalgia04(18.2)1(5.0)1(4.0)PruritusPruritus04(18.2)00FlatulenceF
16、latulence3(11.5)2(9.1)2(10.0)4(16.0)VomitingVomiting3(11.5)004(16.0)ArthropathyArthropathy5(19.2)2(9.1)3(15.0)2(8.0)Generalized painGeneralized pain4(15.4)2(9.1)3(15.0)1(4.0)RashRash1(3.8)03(15.0)0SinusitisSinusitis4(15.4)01(5.0)3(12.0)Musculoskeletal Musculoskeletal painpain4(15.4)01(5.0)0药物经济学模型决策
17、树模型范例在使用A药或B药中做出选择:A药药 B药药预后较好(60%)预后较差(40%)成本=16,000预期寿命=7.5 yrs成本=6,000预期寿命=2.5 yrs成本=10,000预期寿命=7.5 yrs成本=5,000预期寿命=2.5 yrs预后较好(30%)预后较差(70%)用用药药预预期成本期成本预预期寿命期寿命(年年)平均成本效果平均成本效果比比增量成本增量成本 (A vs B)增量效果增量效果 (A vs B)增量成本效果比增量成本效果比(A vs B)A16,000*60%+6,000*40%=12,00060%*7.5+40%*2.5=5.52,1825,5001.53,
18、667/年年B10,000*30%+5,000*70%=6,50030%*7.5+70%*2.5=41,625模型结构长效奥曲肽成本-效果分析决策树模型结构COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF OCTREOTIDE LAR VERSUS LANREOTIDE SR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ACTIVE ACROMEGALY IN CHINA，ISPOR 21st Annual International Meeting奥曲肽放疗+奥曲肽放疗+奥曲肽奥曲肽兰瑞肽兰瑞肽放疗+兰瑞肽放疗+兰瑞肽和索马杜林相比善龙更方便，更持久，更
19、有效，更经济索马杜林善 龙有效成分醋酸兰瑞肽醋酸奥曲肽工艺皮下注射制剂微球缓释技术 血药浓度有效期11 天34 天用药剂量/月3支1支NET治疗疗效仅缓解症状，无抗肿瘤证据改善症状，抗肿瘤增值，延长生存时间至疾病进展时间（TTP）：14.3个月 vs 6个月（安慰剂）肢大治疗疗效主要缓解症状能减轻症状，缩小肿瘤体积肢大治疗指南推荐推荐美国内分泌医师协会2014年治疗指南Rajeev Ayyagari et al;Am Health Drug Benefits.2017;10(8):408-4152017年美国进行的一项对30mg善龙与120mg索马杜林治疗转移性胃肠神经内分泌瘤患者的成本进行比
20、较的研究显示，在1、3和5年期间，与GI-NENs 治疗相关的成本：善龙组分别为$74,566，$180,082和$262,344，索马杜林组分别为$84,856，$205,562和$299,667。善龙治疗的成本更低，治疗1、3和5年分别低$10,290，$25,480和$37,323。在5年时，善龙组和索马杜林组用于处理不良事件而花费的成本分别占治疗成本的0.72%和0.51%。敏感性分析证实，影响成本差异的主要因素是药物的价格；使用2017年平均销售价格（ASP）分析获得相似结果和索马杜林相比善龙治疗GEP-NET患者具有经济学优势基于我国研究表明，和索马杜林相比善龙治疗肢端肥大症患者更
21、具有经济学优势药物经济学评估结果表明 与索马杜林相比较，善龙可以通过避免并发症、二次手术及放疗的发生，一年观察期节约约1万元，降低整体医疗费用，更具有药物经济学优势1.Freda.J Clin Endocrinol Metab,2005.2.Ben-Shlomo Pituitary.2011；Colao，J Clin Endocrinol Metab.2000；Colao.Endocr Rev.2004；Douglas Eur J Clin Invest 1995；Wassenaar.Eur J Endocrinol.2009；Viera Am Fam Physician.2003；Bonad
22、onna J Bone Miner Res.2005；Mazziotti J Clin Endocrinol Metab.2013。疗效更好:长效奥曲肽具有较高的生化控制率，尤其是在IGF-1控制方面，相比兰瑞肽更具优势，有效减少并发症兰瑞肽长效奥曲肽GH控制率兰瑞肽长效奥曲肽IGF-1控制率提高43提高19当以IGF-1作为效果指标时，长效奥曲肽与兰瑞肽组并发症发生率情况(N=1000)奥曲肽并发症发生率兰瑞肽并发症发生率疗效更好:治疗组患者的生化控制率好于兰瑞肽，有效避免二次手术及放疗，提高患者生存及生命质量效果更好兰瑞肽长效奥曲肽1.二次手术次数更少兰瑞肽长效奥曲肽4.质量调整生命年 更
23、高兰瑞肽长效奥曲肽2.放疗次数更少兰瑞肽长效奥曲肽3.死亡人数更少 降低61降低40数据均为：每1000患者COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF OCTREOTIDE LAR VERSUS LANREOTIDE SR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ACTIVE ACROMEGALY IN CHINA，ISPOR 21st Annual International Meeting成本更低:由于长效奥曲肽可以减少并发症发生，避免患者继续接受二次手术及放疗，从而减少总费用长效奥曲肽可以减少注射频次，减少并发症发生，避免患者继续接受二次手
24、术及放疗，因此长效奥曲肽患者的总费用小于兰瑞肽患者兰瑞肽长效奥曲肽总费用更低人均总费用（RMB万）药费不良反应治疗费并发症费用其他医疗费用人均费用分类（RMB万）药费不良反应治疗费用并发症费用其它医疗费用并发症（心血管疾病，室性心律失常，高血压，糖尿病，呼吸暂停综合症，结直肠癌，关节病，腕管综合症，椎骨骨折）费用下降14%其他医疗费用（放疗，手术及其相关费用）费用下降22%COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF OCTREOTIDE LAR VERSUS LANREOTIDE SR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ACTIVE ACR
25、OMEGALY IN CHINA，ISPOR 21st Annual International Meeting*由于保留小数点两位，数字相加最后一位不一定完全一致 适应症：神经内分泌肿瘤（NET）肢端肥大症（Acro.)独特微球技术：目前中国唯一获批的28天一次给药的生长抑素类似物，持续缓慢释放奥曲肽，确保稳态血药浓度，疗效持久；安全性好，使用放心：不良反应少，耐受性好；使用便捷，依从性高：28天一次用药，极大改善患者依从性，进一步提高临床治疗效果；降低总的医疗成本：减少由对症治疗、二次手术带来的医疗支出 临床疗效显著，得到指南和专家认可：目前唯一中国上市具有抗肿瘤证据的生长抑素类似物，改善患者症状同时抗肿瘤增殖，显著缩小肿瘤体积，延缓肿瘤复发，避免二次手术，延长患者生命综述
