1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学本章内容本章内容1、药物的吸收、药物的吸收2、药物分布、药物分布3、药物代谢、药物代谢4、药物排泄、药物排泄5、给药途径、给药途径6、药物计量控制、药物计量控制 与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药与生物体内的靶点具有强烈相互作用的药物，并不能保证这些药物具有良好的临床物，并不能保证这些药物具有良好的临床活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、活性，药物在进入生物体内的吸收、分布、代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。代谢和消除也极大地影响药物活性的发挥。研究药物在生物体内这些过程的科学称为研究药物在生物体内这些过程的科学称为药物代谢动力学药物代谢动力学
2、。5 5的原则的原则 多数口服有效的药物，相对分子量低于多数口服有效的药物，相对分子量低于500，lgP 5,具有不多于具有不多于5个氢键供体和个氢键供体和10个氢个氢键受体基团。键受体基团。在新药研究中，尽早地考虑药物代谢动力在新药研究中，尽早地考虑药物代谢动力学性质是非常明智的，因为如果药物不能学性质是非常明智的，因为如果药物不能有效地到达作用靶点，那么要获得良好的有效地到达作用靶点，那么要获得良好的疗效是不可能的。疗效是不可能的。一、药物的吸收一、药物的吸收 口服药物要达到特定的靶点必须经过口服药物要达到特定的靶点必须经过肠壁才肠壁才能进入血液。能进入血液。透皮吸收的药物通过皮肤直接进入
3、血液系统，透皮吸收的药物通过皮肤直接进入血液系统，栓剂通过黏膜进入血液。栓剂通过黏膜进入血液。肌肉注射通过扩撒进入肌肉组织的血管肌肉注射通过扩撒进入肌肉组织的血管 静脉注射直接进入血液系统。静脉注射直接进入血液系统。气雾剂通过肺部的毛细血管进入血液系统。气雾剂通过肺部的毛细血管进入血液系统。多数的口服药物是在小肠上被吸收的，必多数的口服药物是在小肠上被吸收的，必须经过肠壁才能进入血液。如果药物的分须经过肠壁才能进入血液。如果药物的分子量较低（子量较低（200），则需要），则需要两次穿过肠道细胞膜两次穿过肠道细胞膜才能进入血液。才能进入血液。细胞膜细胞膜 细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，
4、厚细胞膜：主要成份由磷脂，构成的双分子层，厚度约度约80A。POOOOOOMe3NOO磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱外表面极性端疏水链细胞细胞膜极性端糖蛋白受体酶药物的疏水性药物的疏水性 由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是由于细胞膜的表面是亲水性的，而内部是疏水性的，因此一种药物要通过肠道细胞疏水性的，因此一种药物要通过肠道细胞膜，需要在亲水性和疏水性之间有一个平膜，需要在亲水性和疏水性之间有一个平衡，这是衡，这是”5”的原则的理论基础。的原则的理论基础。少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因少数强极性的药物能够被肠道吸收，是因为它们与体内载体蛋白的靶分子结构类似，为它们与体内载体蛋白的靶分子结构类似，
5、而被偷运进入细胞。而被偷运进入细胞。有时药物特意被设计成强极性的，以便留有时药物特意被设计成强极性的，以便留在肠道内，治疗肠道的细菌感染。在肠道内，治疗肠道的细菌感染。二、药物的分布二、药物的分布产生作用1 1、进入血液：、进入血液：药物被吸收进入血液后，随血液进行循环，药物被吸收进入血液后，随血液进行循环，在很短时间内到达全身的各个器官和组织在很短时间内到达全身的各个器官和组织（一分钟左右）。（一分钟左右）。虽然药物在血液中是平均分布的，但在全虽然药物在血液中是平均分布的，但在全身的分布是不均匀的，因为某些器官的血身的分布是不均匀的，因为某些器官的血液流量高于其他的器官。液流量高于其他的器官
6、。2、分布到器官和组织、分布到器官和组织 药物从毛细血管离开，进入人体组织和器药物从毛细血管离开，进入人体组织和器官周围的含水体液中。毛细血管壁非常薄，官周围的含水体液中。毛细血管壁非常薄，由单层密集排列的细胞构成，细胞间有由单层密集排列的细胞构成，细胞间有90150A的空隙，药物分子很易于通过的空隙，药物分子很易于通过。3 3、分布到细胞、分布到细胞 药物到达组织和器官周围的体液后，如果靶药物到达组织和器官周围的体液后，如果靶点位于细胞膜上，则马上产生作用；如果靶点位于细胞膜上，则马上产生作用；如果靶点位于细胞内，则还需要穿过细胞膜进入细点位于细胞内，则还需要穿过细胞膜进入细胞，或者被载体蛋
7、白转运进入细胞。胞，或者被载体蛋白转运进入细胞。4、其他因素的影响、其他因素的影响 疏水性较强的药物容易被脂肪组织大量吸疏水性较强的药物容易被脂肪组织大量吸收而从血液中清除，带电荷的药物容易与收而从血液中清除，带电荷的药物容易与各种大分子（蛋白质、核酸、多各种大分子（蛋白质、核酸、多 糖等）结糖等）结合从血液中清除。药物也能够与血液中的合从血液中清除。药物也能够与血液中的血浆蛋白结合。因此服用的药物一般只有血浆蛋白结合。因此服用的药物一般只有很小的部分到达目标靶点，产生治疗作用。很小的部分到达目标靶点，产生治疗作用。5 5、血脑屏障、血脑屏障 向大脑供血的毛细血管壁由排列特别紧密向大脑供血的毛
8、细血管壁由排列特别紧密的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细的细胞构成，细胞间没有空隙，并且毛细血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大血管的外部被一层脂肪覆盖。因此进入大脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂脑的药物需要较高的脂溶性，才能穿过脂肪层和毛细血管的细胞膜。肪层和毛细血管的细胞膜。6 6、胎盘屏障、胎盘屏障 胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母胎盘屏障将母亲的血液和胎儿分开，但母亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。亲的血液为胎儿提供营养物质和运走废物。脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药脂溶性的药物最容易通过此屏障。化学药物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能够进入物，如乙醇、烟碱或可卡因等均能
9、够进入胎儿的供血系统。胎儿的供血系统。三、药物代谢和失活三、药物代谢和失活 药物代谢是指药物在体内经历的化学变化。药物代谢是指药物在体内经历的化学变化。一般是经一些酶促化学反应，生成比原药一般是经一些酶促化学反应，生成比原药具有较大的极性和水溶性的产物，利于被具有较大的极性和水溶性的产物，利于被排泄或和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，排泄或和与一些内源性物（如葡萄糖醛酸，谷胱甘肽）结合而促进排泄速率。谷胱甘肽）结合而促进排泄速率。代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生代谢并不全是去毒，有时代谢可使原药生成具有生物活性物质，从而发生更好的疗成具有生物活性物质，从而发生更好的疗效或者产生更强的毒性。效
10、或者产生更强的毒性。参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少参与药物代谢的酶主要存在于肝脏中，少数存在于肠道和供血系统中。数存在于肠道和供血系统中。药物的代谢反应可以分为药物的代谢反应可以分为I I相代谢和相代谢和IIII相代相代谢。谢。1 1、I I相代谢相代谢 通常包括将极性的基团引入药物中，或者通常包括将极性的基团引入药物中，或者对现有的基团进行增加极性的修饰。氧化对现有的基团进行增加极性的修饰。氧化反应在反应在I I相代谢中特别重要，这些反应主要相代谢中特别重要，这些反应主要由肝脏中的由肝脏中的P450P450氧化酶系所催化氧化酶系所催化。氧化反应氧化反应1.芳烃羟基化芳烃羟基化NHNHC
11、2H5OOONHNHC2H5OOOHO苯巴比妥苯巴比妥引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。引入羟基，得相应的酚类，优先发生在芳环的对位。NHNOClNHNOClOH地西泮地西泮2.侧链脂烃基羟基化侧链脂烃基羟基化ONH2ONH2OOONH2ONH2OOOH甲丙胺酯甲丙胺酯3.O、S 去烃基作用去烃基作用OONOHHOONOH可待因可待因吗啡吗啡4.N去烃基作用去烃基作用NN丙米嗪丙米嗪NNONNHCH3CH2OH CH3CHO CH3COOH5.醇脱氢（氧化）醇脱氢（氧化）还原反应还原反应还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内还原是生物体内十分重要的生物转化过程，在肝内存在许多
12、酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳存在许多酶，可以还原醛，酮、硝基、偶氮、碳碳双键等。双键等。1.醛酮还原成醇醛酮还原成醇Cl3CCHO Cl3CCH2OH SNHNHOOOOSNHNHOHOOO醋磺已脲醋磺已脲3.偶氮还原断裂偶氮还原断裂H2NNNSO2NH2NH2H2NNH2H2NSO2NH2NH2百浪多息百浪多息磺胺磺胺HNO2NClOHOHOClHNH2NClOHOHOCl氯霉素氯霉素2.硝基还原成氨基硝基还原成氨基酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、酯和酰胺在酶催化下水解，产生水溶性的羧酸、醇和氨。醇和氨。H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOHHOCH2CH2
13、N(C2H5)2普鲁卡因普鲁卡因NSHNOCH3CH3COOHRO青霉素类青霉素类NSH2NOCH3CH3COOHRCH2COOH水解反应水解反应HNHOHOOHHNOHOOH在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活在甲基化转移酶催化下进行，对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用，其它含代谢起着重大的作用，其它含N、O、S的基团都能进的基团都能进行行甲基化甲基化乙酰化乙酰化芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，一般药物经N-N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。SNHNHOONNOSNHH2NO
14、ONN磺胺嘧啶磺胺嘧啶2 2、IIII相代谢相代谢 IIII相代谢是将药物或药物经相代谢是将药物或药物经I I相代谢生成的相代谢生成的代谢产物与特定的内源性组分连接起来。代谢产物与特定的内源性组分连接起来。参与这一反应的内源性物质经常是甘氨酸、参与这一反应的内源性物质经常是甘氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。谷氨酰胺、葡萄糖醛酸和硫酸。II相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更相代谢的产物一般具有很高的水溶性，更容易通过尿液和胆汁排泄出去。容易通过尿液和胆汁排泄出去。经胆汁排泄的轭合物在肠内易发生酶促水经胆汁排泄的轭合物在肠内易发生酶促水解，游离出的药物又可被肠重吸收，使药解，游离出的药物又可被
15、肠重吸收，使药物在体内保持的时间较长。物在体内保持的时间较长。（1 1）葡萄糖醛酸轭合：葡萄糖醛酸轭合：C C6 6H H9 9O O6 6NH2OHONH2OOHOHHOHHOHOHHOHOONH2ONH2OOOHONH2ONH2OOO5H9C6O能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，成O-、N-、S-苷键苷键（3 3）硫酸轭合：）硫酸轭合：H2SO4CONHCH3HOCONHCH3OSHOOOSONHRH2NOSONHRHO3SHNO（2 2）甘氨酸轭合：甘氨酸轭合：H H2 2NCHNCH2 2COOHCOOHCOOHCONHCH2COOH
16、含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经：谢途经：四、药物排泄四、药物排泄肝脏肝脏肾肾相反应相反应相反应相反应药物药物(脂溶性脂溶性)代谢物代谢物(水溶性水溶性)尿尿胆汁胆汁代谢物代谢物(水溶性水溶性)肠肝循环肠肝循环药物及其代谢产物能够通过一系列的途径从体内被清除，包括经肾脏、肺、皮肤和胆管，其中经肾脏以尿液的形式排除最为重要。肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的肾脏排泄：肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄途径。肾脏过滤出血液中的废主要排泄途径。肾脏过滤出血液中的废弃化学物质，将它们排出到尿液中。弃化学物质，将它们排出到尿液中。肾脏排泄肾
17、脏排泄 肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛肺部排泄：挥发性和气态的药物，经从肺部的毛细血管中被排出，扩散到气囊，然后被呼出。细血管中被排出，扩散到气囊，然后被呼出。胆管排泄：少数药物能够通过胆汁被排入肠道，胆管排泄：少数药物能够通过胆汁被排入肠道，在此部分被重新吸收，进入血液循环。在此部分被重新吸收，进入血液循环。其他途径：药物有其他途径：药物有10101515的部分被汗液带走，的部分被汗液带走，也可以通过唾液和乳汁被排泄。也可以通过唾液和乳汁被排泄。五五.给药途径给药途径 给药是将一种药物引入人体内的方法。采给药是将一种药物引入人体内的方法。采用何种给药方法取决于药物的物理化学性用何
18、种给药方法取决于药物的物理化学性质、在体内的药物动力学性质和靶器官的质、在体内的药物动力学性质和靶器官的位置。位置。常用的给药途径常用的给药途径1 1、口服给药、口服给药2 2、黏膜给药、黏膜给药3 3、吸入给药、吸入给药4 4、局部给药、局部给药5 5、直肠给药、直肠给药6 6、注射给药、注射给药7 7、注射泵给药、注射泵给药（1 1）口服给药）口服给药 最方便的给药方法，但是对药物的物理化最方便的给药方法，但是对药物的物理化学性质要求最高。学性质要求最高。口服的药物必须耐受胃酸的破坏、不被胃口服的药物必须耐受胃酸的破坏、不被胃肠道的消化酶所分解、具有恰当的亲水肠道的消化酶所分解、具有恰当的
19、亲水/疏疏水比，以便穿过肠壁进入血液。水比，以便穿过肠壁进入血液。（2）黏膜给药）黏膜给药 药物直接通过口腔或舌下的黏膜被吸收避免消药物直接通过口腔或舌下的黏膜被吸收避免消化道的破坏，并且能迅速进入血液。化道的破坏，并且能迅速进入血液。ONO2ONO2ONO2NNEtO2C（3 3）吸入给药）吸入给药气态或低沸点的药物，如全身麻醉药物乙醚、氯仿等。气态或低沸点的药物，如全身麻醉药物乙醚、氯仿等。部分靶点在肺部的药物，如抗哮的药物。部分靶点在肺部的药物，如抗哮的药物。（4 4）局部给药）局部给药 多数的皮肤用药或者一些高脂溶性药物。多数的皮肤用药或者一些高脂溶性药物。（5 5）注射给药）注射给药
20、 有四种方法：静脉注射、肌肉注射、皮下有四种方法：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、膜内注射。药物很快进入血液，药注射、膜内注射。药物很快进入血液，药物的血液含量更易于控制。但药物副反应物的血液含量更易于控制。但药物副反应可能更强、更难于控制，并且要求严格的可能更强、更难于控制，并且要求严格的灭菌技术灭菌技术。六、药物剂量六、药物剂量 药物在靶点周围的浓度必须达到治疗剂量，药物在靶点周围的浓度必须达到治疗剂量，同时又必须处于安全剂量以内，药物剂量同时又必须处于安全剂量以内，药物剂量的选择需要准确的药物代谢动力学的知识。的选择需要准确的药物代谢动力学的知识。一般血液中的药物浓度（血药浓度）被用一般血
21、液中的药物浓度（血药浓度）被用于确定药物的治疗和安全剂量水平。于确定药物的治疗和安全剂量水平。药物的半衰期药物的半衰期 药物的半衰期是指药物的血药浓度降低到药物的半衰期是指药物的血药浓度降低到一半时所需的时间。药物的半衰期可以从一半时所需的时间。药物的半衰期可以从几分钟几个月。几分钟几个月。稳态浓度稳态浓度 由于药物的代谢与消除与给药基本同步发生，由于药物的代谢与消除与给药基本同步发生，因此维持体内的治疗剂量需要在一定的时间因此维持体内的治疗剂量需要在一定的时间内重复给药。通常药物达到稳态浓度需要内重复给药。通常药物达到稳态浓度需要6 6个半衰期。个半衰期。规定剂量下药物浓度波动规定剂量下药物
22、浓度波动给药次数给药次数时间时间（h)h)最大浓度最大浓度（ugug/ml)/ml)最小浓度最小浓度（ugug/ml)/ml)1 10 01.01.00.50.52 24 41.51.50.750.753 38 81.751.750.870.874 412121.871.870.940.945 516161.941.940.970.976 620201.971.970.980.987 724241.981.980.990.998 828281.991.990.990.99浓度波动血药浓度时间(ug/ml)(h)12481216202428稳态浓度时间血药浓度曲线时间血药浓度曲线药物耐受性药物耐
23、受性 某些药物在重复给药后，其药效会逐步降低或某些药物在重复给药后，其药效会逐步降低或消失，为达到同样的治疗效力，必须增加药物消失，为达到同样的治疗效力，必须增加药物的剂量，这种现象称为药物耐受性。的剂量，这种现象称为药物耐受性。NHHNOOOEt耐药性产生的机制耐药性产生的机制（1 1）药物的使用诱导体内代谢酶的增量合成，）药物的使用诱导体内代谢酶的增量合成，导致药物的代谢速度加快。导致药物的代谢速度加快。（2 2）一些受体拮抗剂占据靶受体，引起细胞）一些受体拮抗剂占据靶受体，引起细胞合成更多的受体来对抗拮抗剂的作用，因合成更多的受体来对抗拮抗剂的作用，因此在后续给药时需要更高的剂量。此在后续给药时需要更高的剂量。
