1、返回目录返回目录1.非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治疗研究疗研究2.ALK的发现、发展史及的发现、发展史及ALK阳性阳性NSCLC流流行病学特征行病学特征3.克唑替尼的作用机制及临床数据克唑替尼的作用机制及临床数据4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略对策略个体化治疗是指以标准化的生物标记物来个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法靶点的治疗方法。分子靶向治疗
2、开启了非小细胞肺癌个体化分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代治疗的新时代n。*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250 mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%Mok
3、TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.吉非替尼 卡铂/紫杉醇突变阳性患者突变阴性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究研究 ALK 最早是在间变性大最早是在间变性大细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（ALCL)的的一个亚型中被发现的，因一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激此定名为间变性淋巴瘤激酶（酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。）。ALK融合到核磷蛋白的融合到核磷蛋白的N-末端部分末端部分(NPM-ALK)导致组成性激活。导致组成性激活。Morris et al.,Science 1994;263:1281-1284Ma
4、thew et al.Blood 1997;89:1678-1685部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,在ALCL 中发现NPM-ALK 融合PROFILE 1001:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP 抑制剂抑制剂 主要靶点主要靶点:ALK、c-Met、ROS1 2011年年8月月26日美国日美国FDA批准用于批准用于ALK阳性非小细阳性非小细胞肺癌胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在A
5、LK ATP结合部位结合部位Pfizer,data on file配体配体ALK受体受体细胞外细胞内正常正常ALK 信号信号细胞外永久扩增和凋亡抑制永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白融合蛋白病理性病理性ALK信号信号克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配体与配体与ALK结合后，结合后，扩增和存活扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?00%20%40%60%80%100%(年)1234 ALK 克唑替尼(n=30)ALK 对照(n=23)存活中位数,月 NR 6 1年存活率,%70 44 WT/WT 对照
6、(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%55 12 32HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507n4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性 及应及应 对策略对策略 治疗最终会产生耐药性治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的耐药机制可能是多样的 ALK融合基因拷贝数增加融合基因拷贝数增加 旁路的激活可造成旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依信号短路、或致癌基因依赖丢失赖丢失 （如（如EGFR、IGF-1R、MET)-肿瘤的异质性肿瘤的异质性 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体，耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果病进展后可能仍然有临床效果
