1、/受体阻滞剂在慢性肾脏病受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用高血压治疗中的应用内 容 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识精读受体阻滞剂共识精读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂临床概念临床概念-涵盖范围广涵盖范围广 11期期-5-5期；期；原发、继发；原发、继发；免疫异常；免疫异常；代谢疾病；代谢疾病；血管疾病；血管疾病；药物损害；药物损害；不明原因等。不明原因等。持续蛋白尿、血尿；持续蛋白尿、血尿；电解质紊乱及酸碱失衡；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；贫血；骨病；骨病；多系统代谢异常；多系统代谢异常；肾损害的不断
2、进展；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（终末期肾脏病（ESRDESRD）Ruilope LM,etal.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOTHOT研究研究肾功能损伤导致心血管疾病危险升高肾功能损伤导致心血管疾病危险升高From the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr
3、old.ASCVD=atherosclerotic cardiovascular disease.GFR=glomerular filtration rate.ManjunathManjunath G et al.JACC.2003;41:47-55.15GFR59(mL/min/1.73 m2)n=44460GFR89(mL/min/1.73 m2)n=766590GFR150(mL/min/1.73 m2)n=7241p-value 0.001自基线起的时间自基线起的时间(天天)未发生动脉粥未发生动脉粥样硬化性心血样硬化性心血管疾病的比例管疾病的比例05001000150020002500
4、30001.000.800.840.880.920.96慢性肾病患者慢性肾病患者:心血管事件高危人群心血管事件高危人群肾功能减退,心血管事件发生率显著升高高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290 慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关 JASN 2001,12:2832M eta-A n a ly sis:L o w er S y sto lic B P
5、R esu lts in S lo w er R a tes o f D eclin e in G F Rin P a tien ts W ith a n d W ith o u t D ia b etes1 3 01 3 41 3 81 4 21 4 61 5 01 5 41 7 01 8 0r=0.6 9;P 0.0 5S B P (m m H g)GFR(mL/min/y)U n tre a te dh y p e rte n s io n0-2-4-6-8-1 0-1 2-1 4P a rv in g H H e t a l.B r M e d J.1 9 8 9.V ib e rti
6、 G C e t a l.J A M A.1 9 9 3.K la h r S e t a l.N E n g J M e d.1 9 9 4.H e b e rt L e t a l.K id n e y In t.1 9 9 4.L e b o v itz H e t a l.K id n e y In t.1 9 9 4.M o s c h io G e t a l.N E n g l J M e d.1 9 9 6.B a k ris G L e t a l.K id n e y In t.1 9 9 6.B a k ris G L.H y p e rte n s io n.1 9 9
7、 7.G IS E N G ro u p.L a n c e t.1 9 9 7.B a k ris e t a l.A m J K id n e y D is.2 0 0 0;3 6:6 4 6.高血压：高血压：是影响肾脏疾病预后的独立高危因素是影响肾脏疾病预后的独立高危因素 随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升CKD3-5期患者期患者50%-75%有高血压有高血压积极降压能够有效延缓肾功能的衰退积极降压能够有效延缓肾功能的衰退Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mm Hg)GFR 下降 (
8、ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p 0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果CKD 1-4期期u目标血压500ng-1000mg/g,应降低收缩压目标值q尿蛋白1g/d，BP130/80mmHgq尿蛋白1g/d，BP125/75mmHgCKD 5期期u透析前血压应该140/90mmHg，u透析后应 130/80mmHg（C)CKDCKD患者血压控制的目标值患者血压控制的目标值内 容 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识精读受体阻滞剂共识精读阿尔马尔阿尔马尔第
9、第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂u1965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善u1970s末期发现CRF患者血儿茶酚胺水平升高u1992年：Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强RL Converse et al,NEJM,1992，327:19121918肾脏疾病时交感神经活性增强肾脏疾病时交感神经活性增强260 280 300 320 340 360ECV(ml/kg LBM无脂肪体重无脂肪体重/)1000260 280 300 320 340 360ECV(ml/kg LBM)4540353025201510 5PRA(fmol/I/sec)
10、MSNA(bursts/min)慢性肾病患者中肾素和交感活性增高慢性肾病患者中肾素和交感活性增高J Am Soc Nephrol 14:3239-3244,2003正常血容和高血容的状态下CRF患者（）ECV与MSNA、PRA的关系低盐饮食和高盐饮食的健康对照组（）ECV与MSNA、PRA的关系Circulation.2002;106:1974肾切除对肾切除对ESRDESRD患者交感活性的影响患者交感活性的影响CKDCKD引起交感神经亢进的机制引起交感神经亢进的机制u下丘脑调节作用uRAAS系统激活作用u瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用u其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）
11、生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化液体量液体量 钠摄入过多钠摄入过多遗传因素遗传因素交感神经系统交感神经系统前负荷前负荷 血压血压=心输出量心输出量 外周阻力外周阻力交感神经在高血压发病中的作用交感神经在高血压发病中的作用肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经肾交感神经肾血管肾血管 1 1 AR AR肾小管上皮肾小管上皮 1 1 ARAR肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 AR AR入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血管收缩肾血流量肾血流量GFRGFR肾素分泌肾素分泌RAASRAASNaNa+-K-K+-ATP-ATP酶活性酶活性小管水钠重吸收小管水钠重
12、吸收近端小管近端小管NaNa+-K-K+交换交换BPNORASS肾缺血肾缺血腺苷腺苷影响因素：影响因素：肥胖肥胖高血脂高血脂吸烟吸烟血碳酸过多症血碳酸过多症高胆固醇血症高胆固醇血症氧化应激氧化应激感染感染内皮功能内皮功能传入信号传入信号交感活性增加交感活性增加Markus P.Schlaich,Dr,Erlangen 交感神经活性与高血压及靶器官损害交感神经活性与高血压及靶器官损害增生增生血管收缩血管收缩动脉硬化动脉硬化顺应性顺应性左室肥厚左室肥厚心率失常心率失常缺血缺血心衰心衰Na潴留潴留血容量增多血容量增多RASS蛋白尿蛋白尿肾小球炎症肾小球炎症拮抗交感神经系统亢进在拮抗交感神经系统亢进在
13、CKDCKD中的作用中的作用u升高血压升高血压u损伤肾脏损伤肾脏u促进心脏重塑促进心脏重塑u增加心脑血管意外的危险增加心脑血管意外的危险u有效控制血压有效控制血压u减轻靶器官损害减轻靶器官损害u降低降低 CKD CKD 患者死亡率患者死亡率u改善患者长期预后改善患者长期预后抑制交感活性抑制交感活性内 容 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识精读受体阻滞剂共识精读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂的分类及特征受体阻滞剂的分类及特征第一代第一代第二代第二代非选择性竞争性阻断非选择性竞争性阻断11、22肾上腺素能
14、受体肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和噻常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔吗洛尔负性肌力作用较强负性肌力作用较强第三代第三代选择性的作用于选择性的作用于11肾肾上腺素能受体上腺素能受体常用药物为美托洛尔常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐慢性心衰时有一定耐受性受性选择性阻滞选择性阻滞11受体，受体，非选择性阻滞非选择性阻滞1212受体受体常用药物为卡维地洛、常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷不增加心脏后负荷 拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 阿罗洛尔阿罗洛尔亲脂性亲脂性 Y Y Y Y 1/21/2非选择性（非选择性（1/21/2）Y
15、Y Y Y Y Y心选择性（心选择性（11）N N N N N Na1a1阻断阻断 Y Y Y Y Y Y/受体阻滞比口服受体阻滞比口服 1:3 1:12 1:8 1:3 1:12 1:8胰岛素敏感性胰岛素敏感性 血清甘油三脂血清甘油三脂 血清血清HDLHDL胆固醇胆固醇 高钾血症高钾血症 Y N N Y N N半衰期半衰期 6-8h 7-10h 6-8h 7-10h 约约11h11h对肾脏影响对肾脏影响RVR RVR RBF RBF GFR GFR /受体阻滞剂的特征/受体受体效应阻滞剂的血流动力学效应阻滞剂的血流动力学心脏心脏心率心率 血压血压 心输出心输出量量 心肌心肌氧需氧需 抑制抑制
16、RAAS系统系统降低肾素分泌降低肾素分泌抑制抑制RAAS亢进状态亢进状态降低血压降低血压抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统降低交感神经冲动降低交感神经冲动降低血压降低血压降低心率降低心率降低心肌收缩力降低心肌收缩力心输量减少心输量减少降低耗氧降低耗氧降低外周血管降低外周血管阻力阻力扩张血管扩张血管降低周围血管阻力降低周围血管阻力/受体受体阻滞剂药理作用机制阻滞剂药理作用机制降低心肌氧耗降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤维化减轻心、肾组织的纤维化.血液透析不能清除血液透析不能清除不需调整剂量不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症不会诱发或加重高钾血症降压作用在低剂量
17、时主要降压作用在低剂量时主要为为 受体阻滞所致，受体阻滞所致，高剂量时则是高剂量时则是11受体阻滞受体阻滞的作用的作用阻滞骨骼肌阻滞骨骼肌2受体受体/受体阻滞剂治疗特点-阻滞剂的不足增加心脏后负减少肾脏血流灌 增强胰岛素抵抗血脂异常 良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓CKD进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少CVD并发症/阻滞剂阻滞剂的特殊地位的特殊地位/受体受体阻滞剂在阻滞剂在CKDCKD高血压中治疗优势高血压中治疗优势 糖代谢异常脂质代谢异常冠状动脉痉挛末梢循环障害缓脉当当加上适宜的加上适宜的阻断阻断作用作用第第3 3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 以以阻断剂克服阻断剂克服阻断剂的阻断剂的副作
18、用副作用合并糖或脂代谢合并糖或脂代谢紊乱的高血压紊乱的高血压清除抑制氧自由基生成清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱改善糖、脂代谢紊乱合并交感神经兴奋合并交感神经兴奋的高血压的高血压有效降压有效降压抗心律失常抗心律失常改善心功能等作用改善心功能等作用合并缺血性心脏病高血压合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压合并脑血栓或震颤高血压顽固性高血压顽固性高血压有效地降低血压有效地降低血压保护靶器官功能保护靶器官功能/受体受体阻滞剂在阻滞剂在CKDCKD治疗中的临床应用治疗中的临床应用u目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560
19、次/分达患者耐受剂量u起始剂量：推荐从小剂量开始u剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异u强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数u强调用药剂量个体化u遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右/受体阻滞剂的用法用量受体阻滞剂的用法用量/受体阻滞剂禁忌症受体阻滞剂禁忌症u心功能级 u-度房室传导阻滞uHR1.55mg/dL）合并高血压病人85例u给予盐酸阿罗洛尔治疗12周u分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报Vol.24 No.12
20、Dec,2004阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究高血压的多中心研究 降压总有效率达 81.18%；服药 4周后患者心率显著减慢,但平均心率 6 0次/min;肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG等均未见显著性变化；尿素氮BUN显著性下降。结果结果血压血压（mmHg）40608010012014016004周周8周周12周周SBPDBP180P0.01N85上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔显著降低血压，有效率达阿罗洛尔显著降低血压，有效率达81.8%81.8%02468101214P0.
21、05上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且BUNBUN显著下降显著下降阿罗洛尔联合非洛地平治疗阿罗洛尔联合非洛地平治疗CRFCRF合并高血合并高血压的随机对照研究压的随机对照研究 研究目的：研究目的：阿罗洛尔联合非洛地平随机前瞻性研究降压效果 降压对患者的CKD进展，心、脑保护意义林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146 入选对象：u总例数：63例，男性32例，女性31例u年龄：18-75岁，Scr:140-265umol/Lu血压：130/90mmHg 剔除重度高血压（
22、舒张压110mmHg或收缩压180mmHg 剔除中重度心衰，心源性休克，严重心动过缓，房室传导阻滞，病态窦房结综合征 剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女 剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者研究方法阿尔马尔阿尔马尔10mg 10mg bid bid 合用非洛地平合用非洛地平5mg 5mg qdqd 25 25例例qG1G1qg1g1qg2g2阿尔马尔阿尔马尔 10mg bid 910mg bid 9例例2 2周周降压不达标降压不达标降压达标降压达标指标指标q降压指标降压指标 130/80mmHg130/80mmHgq尿蛋白量尿蛋白量 24h1g 24h1g中止标准中止标准q心率心率5
23、012mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年u阿罗洛尔+CCB（氨氯地平）33例u贝那普利+CCB（氨氯地平）32例Hypertens Res,Vol.24,No.2 (2001)Hypertens Res,Vol.24,No.2 (2001)收缩压收缩压舒张压舒张压治疗期间（月）治疗期间（月）血压血压（mmHg）：p0.01(vs治疗前治疗前)：p0.05（vsACEI组）组）两组血压降低显著两组血压降低显著阿罗洛尔组比阿罗洛尔组比ACEIACEI组降舒张压效果更优异组降舒张压效果更优异血清肌酐值血清肌酐值（mg/dl）
24、治疗期间（月）治疗期间（月）Hypertens Res,Vol.24,No.2 (2001)阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变而而ACEIACEI组有明显升高趋势组有明显升高趋势Hypertens Res,Vol.24,No.2 (2001)#：p0.05(vs治疗前治疗前)：p0.01(vs治疗前治疗前)：p0.05（vsACEI组）组）左室质量指数左室质量指数#阿罗洛尔组左室质量指数显著下降阿罗洛尔组左室质量指数显著下降保护心功能方面作用更优异保护心功能方面作用更优异u对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量(ACEI需减量需减
25、量)u对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生发生u主要经肝脏排泄（主要经肝脏排泄（84%），用于透析患者无蓄），用于透析患者无蓄积（蛋白结合率积（蛋白结合率91）实验小结实验小结对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；l对中、重度肾功能障碍的患者l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，。阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）在在CKDCKD各个阶段将可使用的降压药！各个阶段将可使用的降压药！对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；l对中、重度肾功能障碍的患者l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，。
