1、骨髓增生异常综合征的规范骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗化诊断与治疗新疆克拉玛依市中心医院血液肿瘤科2009年5月 骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDS）是一组以髓系细胞分化和成熟异常、骨髓衰竭为特征的髓系肿瘤，伴有外周血细胞减少和红系、粒系、巨核细胞系一系或多系形态学异常，由于遗传不稳定因而高风险向急性髓系白血病（AML）转化。骨髓增生异常综合征（MDS）是近20余年国内外血液学领域的研究热点，不仅众人关注，而且众说纷纭.1982年法、美、英学者首次提出MDS诊断分型标准.1997年Greenberg提出MDS国际预后积分系统（IPSS）之后，西方学者对MDS认识的一次重大“飞
2、跃”。2001年WHO专家组重新修订了MDS诊断标准（WHO标准），明确界定该病属造血系统肿瘤.2006年，美国学者公布了与英国相似的NCCN-MDS诊断治疗规范；同年，美国NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网(ELN)组织专家在维也纳提出了MDS最低诊断标准（维也纳标准）.2007年中华医学会血液学分会红细胞（贫血）学组召开的青岛会议上，专门讨论了MDS疾病性质、诊断及治疗，初步形成对MDS癌性病理特征、多指标综合诊断及分型施治的共识。MDS恶性造血克隆特征恶性造血克隆特征 单克隆性单克隆性:30%60%MDS患者有持久的克隆性染色体核型异常（如5、7、8、11、20、21、3
3、号染色体或复合型染色体异常），其次是30%左右MDS患者骨髓细胞有某些癌基因（如Ras基因等）激活或抑癌基因失活型突变，部分女性MDS患者的骨髓细胞内可检测到G-6PD同工酶或雄激素受体基因单态性灭活。低凋亡性低凋亡性:30%左右的MDS患者临床上转化（进展）为急性髓系白血病的事实也强烈支持MDS是一种恶性单克隆造血疾病，代表着正常多克隆造血在目前未知致病因子（多重？）打击下逐步（分阶段？）向恶性单克隆造血进展的病理过程。异常分化性异常分化性:近年国内外学者发现MDS患者体内诱导凋亡、监控突变的细胞免疫过度耐受，Th1细胞、激活的效应T细胞并不比正常人高，而Th3(CD4+TGF-+)、Tr（
4、CD4+CD25+FoxP3+）等抑制细胞免疫进而抑制凋亡的调节性T细胞比正常人高，这是MDS恶性造血克隆“低凋亡”的物质基础;相对于恶性克隆负荷（比正常人明显增加！）而言，MDS患者骨髓细胞的凋亡没有比正常人明显增加就等于“减低”；临床上MDS病例逐步进展为白血病、即恶性克隆不断扩增的事实虽然“间接”但清楚地表明MDS恶性造血克隆的凋亡不足、应诱导之而非抑制之。高耐药性高耐药性:首先被临床白血病样联合化疗的低缓解率所证实，继之有人测定MDS患者原代造血细胞的多药耐药（MDR）蛋白及其编码基因均高表达，也有人认为高耐药性与MDS患者G0期骨髓细胞增多有关（静止期细胞对细胞周期化疗药不敏感）。M
5、DS的诊断标准的诊断标准 1982年FAB协作组根据骨髓和外周血有发育异常形态学改变的基本特征、加上外周血和骨髓中原始细胞百分率、骨髓中环状铁粒幼红细胞百分率、外周血中单核细胞绝对数1.0109/L及有Auer小体等5个指标将MDS分为难治性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、难治性贫血伴有原始细胞增多（(RAEB)、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、转变中的RAEB(RAEB-t)等五个亚型。世界卫生组织（WHO）于2001年颁布MDS分型标准2（表1），现已取代了FAB标准成为国际上普遍采用的MDS诊断分型标准。表表1 WHO的的MDS分型标准（分型标准（2001）亚型亚
6、型 外周血外周血 骨髓骨髓难治性贫血难治性贫血(RA)贫血 仅有红系发育异常*无原始细胞或罕见 原始细胞5%环状铁粒幼细胞15%难治性贫血伴有环状难治性贫血伴有环状 贫血 仅有红系发育异常铁粒幼细胞铁粒幼细胞(RARS)无原始细胞或罕见 环状铁粒幼细胞15%原始细胞5%难治性血细胞减少难治性血细胞减少 血细胞减少(两系减少或 髓系中2个系别中发育伴有多系发育异常伴有多系发育异常(RCMD)全血细胞减少)异常的细胞l 0%无原始细胞或罕见 原始细胞5%无Auer小体 无Auer小体 单核细胞ll09/L 环状铁粒幼细胞15%难治性血细胞减少伴有难治性血细胞减少伴有 同RCMD 除环状铁粒幼细胞)
7、15%多系发育异常和环状铁多系发育异常和环状铁 外，余同RCMD1 粒幼细胞粒幼细胞(RCMD-RS)难治性贫血伴有原始难治性贫血伴有原始 血细胞减少 1系或多系发育异常细胞过多细胞过多-I(RAEB-I)原始细胞5%原始细胞5%9%无Auer小体 无Auer小体 单核细胞ll09/L难治性贫血伴有原始难治性贫血伴有原始 血细胞减少 原始细胞10%19%细胞过多细胞过多-II(RAEB-II)原始细胞5%19%余同RAEB-I 有或无Auer小体 单核细胞 ll09/LMDS不能分类不能分类(MDS-U)血细胞减少 粒系或巨核系l系发育异常 无原始细胞或罕见 原始细胞5%无Auer小体 无Au
8、er小体MDS伴有单纯伴有单纯del(5q)贫血 巨核细胞数正常或增加伴有核分叶减少5q-S)原始细胞5%原始细胞5%血小板数正常或增高 无Auer小体 单纯del(5q)MDS的诊断标准的诊断标准 2006年维也纳MDS工作会议经讨论一致提出一个MDS最低诊断标准。这次会议还提出一个“意义未定的特发性血细胞减少，的术语。其定义是髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）和（或）巨核细胞系（PLT100109/L）；经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；排除一切能引起血细胞减少的原因。这种情况可供临床实践中参考。MDS最低诊
9、断标准最低诊断标准 必备条件:（下面两个条件必须同时具备，缺一不可）下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月）红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞ANC1.5109/L）；巨核细胞系（PLT100109/L）排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患C确定条件:骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少10有发育异常，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血)流式细胞术检测骨髓细胞表型
10、，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞组群HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如RAS突变）显示有单克隆细胞组群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（集丛）形成显著而持久性减少.MDS最低诊断标准最低诊断标准说明：a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似MDS(HS-MDS)”b 如果同时有染色体核型异常，可6个月c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的
11、诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是“HS-MDS”e“辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准，如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立MDS的诊断表表4 IPSS积分标准及危度划分积分标准及危度划分 预后参数 积 分 0 0.5 1.0 1.5 2.0 骨髓原始细胞（%）5 510 1120 2130 染色体核型*良好 中间 不良 外周血细胞减少 01系 23系 危度划分：低危：0分 中危I：0.51分 中危II：1.52.0分 高危：2
12、.5分*预后良好核型：正常核型，Y，5q，20q。预后不良核型：复杂核型异常（3种异常），7号染色体异常。预后中间核型：除上述两类以外的其他核型异常。血细胞减少的标准：血红蛋白100g/L；中性粒细胞绝对数1.8109/L；血小板数100109/L。修订修订(IWG的的)MDS治疗反应标准治疗反应标准 改变疾病自然病程改变疾病自然病程 完全缓解（CR）：反应须持续4周b BM：bls5%c，各系细胞成熟正常，可允许继续存在dysd，但要加以注明 PB：HGB110g/L；ANC1.0109/L；PLT100109/L，无bls，可继续存在dysd 部分缓解（PR）：反应须持续4周b BM：bl
13、s较治疗前减少50%，但仍5，不考虑有核细胞增生程度和dysc PB：同CR标准 骨髓CR：bls5，且较治疗前减少50%，但PB血细胞减少未恢复，如果PB达到下述HI标准，须加以注明 稳定（SD）：未达到PR标准，但无下述PD证据，8周 失败（Failure）：治疗中死亡或疾病进展 CR或PR后复发(Relapse)：有下列1项 BM中bls回复到治疗前水平 ANC或PLT较缓解/有效时的最高值减少50%HGB减少15g/L或依赖输血 进展（PD）：有下列1项 BM：bls 5者，增加50%，达到5 bls 5%10%者，增加50%，达到10 bls 10%20%者，增加50%，达到20 b
14、ls 20%30%者，增加50%，达到30 PB：ANC或PLT较缓解/有效时的最高值减少50%，HGB减少20g/L，依赖输血 生存时间的计算：总生存时间（OS）：从进入治疗试验到任何原因死亡 无变故生存（EFS）：从进入治疗试验到治疗失败或任何原因死亡 无进展生存（PFS）：从进入治疗试验到PD或因MDS死亡 无病生存（DFS）：从达到CR到复发 特定原因死亡（CSD）：MDS相关死亡 修订修订(IWG的的)MDS治疗反应标准治疗反应标准II 细胞遗传学反应：须用常规方法分析20个中期分裂相 完全反应（CCR）：原有的染色体异常消失，且未出现新的异常 部分反应（PCR）：原有的染色体异常减
15、少50III 生存质量（QOL）使用各种问卷或WHO体能积分IV 血液学进步（HI）：e 反应须持续8周 红系反应（HI-E）：治疗前HGB110g/L者，治疗后增加15g/L 输血减少：（只用于治疗前HGB90g/L的依赖输血者）与治疗前8周相比，治 疗后8周输注红细胞单位数减少4个 PLT反应（HI-P）：治疗前PLT100109/L，PLT20109/L者，治疗后净增30109/L 治疗前PLT20109/L者，治疗后增至20109/L，且增幅100 ANC反应（HI-N）：治疗前ANC1109/L者，治疗后增加0.5109/L HI后进展或复发f:下列1项 ANC或PLT从最佳反应水平
16、下降50 HGB下降15g/L 回复依赖输血 修订修订(IWG的的)MDS治疗反应标准治疗反应标准缩写：BM 骨髓；PB 外周血；bls 原始细胞；dys 发育异常；ANC 中性粒细胞绝对值；NC 有核细胞数；NEC 非红系细胞；PLT 血小板计数注释：a 本表中的血常规测定值是指治疗前或治疗结束1月后至少相隔1周的两次测定的平均值（无输血影响）；b 在某些情况下，化疗规划可能需每在4周或8周的期限之前就开始下一步治疗，这类患者的反应评定可归入开始进一步治疗时所符合的反应类别，在重复化疗疗程中出现的短暂性血细胞减少，随后又恢复到前一个疗程的改善值，这段过程不应影响对其化疗反应持续时间的判定；c
17、 如红系细胞NC的50%，bls按NC计算，如红系细胞NC的50%，bls按NEC计算；d dys的判断按WHO标准；e 在同时有HI-E和HI-P两类反应时，在报告个别反应外，也将两者作为总体反应加以报告；f 无急性感染，重复化疗疗程，脏器出血，溶血等其他原因。一、一、MDS的支持治疗的支持治疗（一）（一）MDS贫血的治疗贫血的治疗：约50MDS患者存在贫血，其中80患者在疾病过程中需要输血。多为低色素性大细胞性贫血，部分与血清Epo水平不足有关。目前认为EPO治疗可能是输血的一个较好的替代方法，治疗前血清EPO水平较低（100-200mu/ml）、原始细胞比例较低、输血频率低的患者疗效较好
18、。如患者用药4-6周尚未出现反应，应联合应用G-CSF或GM-CSF，常可双倍提高反应率，尤其对于血清Epo水平1500 g/L。常用治疗方案有：祛铁胺（desferrioxamine）,20 mg 40mg/kg,输液泵，皮下输注12小时，或Deferasirox(ICL670,Exjade)，20-30mg/kg.d-1,po。（三）中性粒细胞减少的治疗：尽管已证实应用rhG-CSF或者GM-CSF可以提高患者中性粒细胞水平，但没有资料说明这些药物治疗MDS时能减少感染或提高感染的治疗。同时发现G-CSF治疗的RAEB患者生存期短，因此不单独长期应用于MDS的治疗。建议用于反复或抗生素耐药
19、的中性粒细胞减少MDS感染患者.（四）血小板减少的治疗：对于血小板减少患者，目前在进行促血小板生成细胞因子如TPO或IL-11，的临床试验，并取得不同效果。然而，目前促血小板生成细胞因子治疗MDS患者的血小板减少还不是标准的治疗方法。二、二、MDS的低强度治疗的低强度治疗（一）免疫抑制治疗：1.地塞米松 早期研究发现单用地塞米松可使部分MDS患者血细胞计数升高，体外CFU-GM生长试验可以预测治疗反应。2.ATG 由于增生低下的MDS和AA一样存在严重的细胞减少，认为ATG作为免疫抑制治疗可改善MDS患者骨髓功能。3.环孢菌素环孢菌素亦偶用于治疗MDS。4.砷剂三氧化二砷可使进展期MDS细胞的
20、凋亡增加；减少MDS患者骨髓原始细胞；副作用轻。二、二、MDS的低强度治疗的低强度治疗（二）MDS的分子靶向治疗1、FLT3抑制剂：FLT3受体是一种膜结合受体酪氨酸激酶，对于造血组织的维持、增殖和分化起了关键作用。2、法尼基转移酶抑制剂 RAS突变在MDS患者中较为常见，且绝大多数为N-RAS突变。RAS突变通过RAFs、MEK激酶、PI3K/AKT来调节MDS细胞的增殖。目前用于临床试验的FTIs共有5种：R115777、SCH66336、L-778123、BMS-214662、CP-609754。FTIs中R115777已报道在治疗MDS的临床试验中总有效率为2030，其中完全缓解率为5
21、10，主要副作用为骨髓抑制和神经病变。SCH66336也被报道用于MDS治疗，总有效率为2030，特别对依赖血小板输注的MDS患者有显著疗效，主要副作用为中性粒细胞减少、神经病变、腹泻、厌食、体重减轻乏力和心动过缓。3、抗血管新生的药物Alexandrakis等报道在MDS患者血清中存在大量促血管生成的因子，如VEGF、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）。二、二、MDS的低强度治疗的低强度治疗4、反应停及其衍生物 反应停（Thalidomide）是一个镇静止吐药物，同时有免疫抑制、抗血管新生和致畸的特性，但在MDS治疗上非常有效。反应停治疗MDS的有效性上主要体现在红系的治
22、疗反应，可以提升血红蛋白水平约3050，使患者减少红细胞输注的次数，甚至不再需要输注红细胞。但是反应停治疗的MDS患者很少有完全缓解的病例，并且对细胞遗传学和患者血清中的细胞因子水平也没有影响。其主要副作用为便秘、乏力、水钠潴留、头晕、气急、手指和脚趾麻木感和麻刺感、口腔溃疡、恶心、呕吐。与新型促红细胞生成制剂Amgen合用有加重血栓栓塞的危险，因此限制了其临床使用。沙利度胺衍生物雷利度胺（Revlimid）是4氨基戊二酰亚胺类似物，抑制TNF-和其他炎性因子作用更强，对T淋巴细胞活化和抑制血管增生更明显。雷利度胺没有沙利度胺的对神经系统的毒性作用，但是有骨髓抑制。雷利度胺的作用机制尚未完全阐
23、明。雷利度胺治疗MDS尤其5q-效果显著。5、靶向VEGF受体信号途径的药物 血管内皮生长因子A(VEGFA)和它的主要信号传导的受体KDR(VEGFR2)在血管新生和内皮细胞分化上起着关键的作用。对于VEGF介导的KDR信号传导途径在血管新生病理生理上关键作用的认识导致了各种抑制KDR活性的靶向治疗药物的产生，包括受体TKIs(RTKIs)、抗VEGFR2单抗和隔离配体的抗体。二、二、MDS的低强度治疗的低强度治疗6、DNA甲基化抑制剂 DNA甲基化是与MDS发病关系最为密切的表观遗传学修饰形式。目前已知在MDS病程中大量基因被高度甲基化而失活，包括P15INK4B、P21、雌激素受体、CA
24、LC1、E-钙粘素、HIC-1、RASSFIA等。Aza C：是第一个被美国FDA批准用于MDS治疗的药物。DAC：虽然DAC与Aza C的作用机制相类似，但是DAC可以被一系列激酶磷酸化，其中DAC的三磷酸盐形式可以优先结合到细胞的DNA,而DAC与DNA的结合是不可逆的，导致DNMTs酶活性丧失和DNA去甲基化。Zebularine：是胞苷脱氨基酶和DNA甲基化的抑制剂。Zebularine也是通过与DNMTs的DNA形成共价化合物而抑制酶的活性，因此，与DAC相类似，Zebularine的活性也取决于其磷酸化和与DNA的结合。7、组蛋白去乙酰基酶抑制剂 基因转录是被组蛋白赖氨酸残基可逆的
25、乙酰化所调节的。组蛋白乙酰化受组蛋白已酰基转移酶（HATs）催化，而去乙酰化受组蛋白去已酰基酶（HDACs）的催化。三、高强度治疗三、高强度治疗 高强度治疗包括诱导缓解化疗及造血干细胞移植（骨髓或外周血）（HSCT）。尽管这些治疗方法可能改变患者自然病程，但其亦增加治疗相关的并发症及死亡率的风险。选择高强度治疗方法治疗MDS（如：中危-2、高危）或MDS-AML患者时必须考虑到他们的年龄及临床状态。对于 年龄60岁、状态好的高危患者予AzaC 或高强度试验性治疗。三、高强度治疗三、高强度治疗在选择进行强化治疗前，要考虑以下要点：1、对大多数MDS病人，唯一的根治性方法是造血干细胞移植（SCT）。然而，SCT只适 用于一小部分病人，并且常伴随相对高的移植相关并发症和死亡率。2、强化联合化疗可恢复部分病人的正常多克隆造血，但只能诱导极少数病人的长期无病生存，大多数病人将复发。3、MDS的自然病程各不相同，即使在高危病人，生存期也从数月到数年不等。4、患者同时患多种疾病、年龄和其它个人因素都会影响MDS病人SCT（或强化疗）的预后。高危MDS病人可以采用多种不同的化疗方案。这些方案大多数与AML的治疗方案类似。应用这些方案，部分MDS病（大约50%）可以获得完全缓解。获得缓解的年轻病人，如有合适的供者，可以考虑SCT。谢谢！谢谢！
