1、脊髓小脑共济失调的临床和脊髓小脑共济失调的临床和基因学研究基因学研究顾卫红顾卫红 王国相王国相 郝莹郝莹 陈园园陈园园 王康王康 金淼金淼 张瑾张瑾 张鑫张鑫中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心 北京北京脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调Spinocerebellar Ataxias，SCAs 高度遗传异质性和临床变异性高度遗传异质性和临床变异性 已定位已定位31个致病基因位点个致病基因位点 已克隆已克隆22种种SCA致病基因致病基因 DRPLAMachado-Joseph 病（病（SCA3）最早可追溯至十九世纪中期，在葡萄牙最早可追溯至十九世纪中期，
2、在葡萄牙亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济失调疾病，当地人称之为蹒跚病（失调疾病，当地人称之为蹒跚病（stumbling disease）。）。1972年年Nakano等首次报道移居美国马等首次报道移居美国马萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗传性共济失调的家系，其发病祖先姓氏传性共济失调的家系，其发病祖先姓氏为为William Machado，住在葡萄牙亚速，住在葡萄牙亚速尔群岛的尔群岛的Sao Miguel岛，后代移居美岛，后代移居美国马萨诸塞州，故又称之为国马萨诸塞州，故又称之为Machado病。病。1976年年Rosen
3、berg等首次报道等首次报道Joseph病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔群岛的群岛的Flores岛，祖先岛，祖先1845年移居美年移居美国加利福尼亚州。国加利福尼亚州。1994年致病基因被克隆年致病基因被克隆早期旅行基因学说早期旅行基因学说全球性疾病全球性疾病Family HIIIIIIIVVVIFamily XIIIIIIIVIIIIIIIVVFamily LIIIIIIFamily YIIIIIIIVVVI1 2345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 2829 30 31
4、32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 6566 67 68 69 70 71 72 73 74 7576 771 23 4 5 6 7 8 9 1011 12 13 14 15 161 2345 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 337 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47
5、48 49 1 23 45 67 8 9 101112 1314probandMale patientFemale patientMale normal personFemmale normal persondeadAnalysed person临床资料库临床资料库神经影像资料神经影像资料外院就诊资料外院就诊资料形体资料形体资料视频资料视频资料 三核苷酸重复疾病：三核苷酸重复疾病：指致病基因内三个核苷酸重复序列拷指致病基因内三个核苷酸重复序列拷贝数不稳定地异常扩展而导致的遗传病贝数不稳定地异常扩展而导致的遗传病 多聚谷氨酰胺疾病：多聚谷氨酰胺疾病：三核苷酸三核苷酸CAGCAG重复异常扩增导致编
6、码的重复异常扩增导致编码的多聚谷氨酰胺链延长而致病。包括：多聚谷氨酰胺链延长而致病。包括：SCA1SCA1、SCA2SCA2、SCA3SCA3、SCA6SCA6、SCA7SCA7、SCA17SCA17、DRPLADRPLA 遗传早现：遗传早现：CAG异常扩展重复次数与发病年龄呈现负相关趋势，异常扩展重复次数与发病年龄呈现负相关趋势，即重复次数越高，发病年龄越早，疾病进展越快。即重复次数越高，发病年龄越早，疾病进展越快。共同病理特征：共同病理特征：神经元内异常蛋白聚集形成包涵体神经元内异常蛋白聚集形成包涵体SCA动态突变类型动态突变类型动态突变参考范围动态突变参考范围SCA1SCA2SCA3 S
7、CA6SCA7SCA8SCA10SCA12SCA17DRPLA39-4132-3340-5118-2027-3737-80？22-80032-5536-4983772003180045009342-45668886SCA动态突变分析结果动态突变分析结果 2004-2014年年1091个个SCA家系：来自全国各省，无集中地域分布趋势家系：来自全国各省，无集中地域分布趋势动态突变检测方法动态突变检测方法 PCR Takara LA Taq Takara GC Buffer I,II 琼脂糖电泳琼脂糖电泳 荧光标记毛细管电泳片段分析荧光标记毛细管电泳片段分析 必要时结合直接测序必要时结合直接测序 结
8、合家系遗传关系和表型特征结合家系遗传关系和表型特征010000200003000040000500006000070000100150200250300350S T R-S C A 1-A 2-5 7.A 0 5 _ 0 7 1 2 0 6 1 3 X 7Size(nt)Dye Signal0100002000030000400005000060000700008000090000100000110000120000130000140000150000160000170000150200250300350400S C A 1-A 8-4 2.D 1 0 _ 0 9 0 6 0 4 1 7 E
9、ISize(nt)Dye Signal对于未发病的家系后代对于未发病的家系后代不建议未成年未发病后代检测不建议未成年未发病后代检测SCA致病基因致病基因0250005000075000100000125000150000175000200250300350400450S C A 3-A 3 2-4 5.F 0 8 _ 1 4 0 4 1 8 1 2 1 5Size(nt)Dye Signal0250005000075000100000125000150000175000150175200225250275300325350375S C A 3-A 3 2-3 3.E 0 8 _ 1 4 0 4
10、 1 8 1 2 1 3Size(nt)Dye Signal动态突变检测方法探索动态突变检测方法探索SCA7同一扩展等位基因克隆测序结果同一扩展等位基因克隆测序结果69次次重复重复85次次重复重复SCA3表型特征及其与基因型的相关性表型特征及其与基因型的相关性临床特征：眼睑后退，眼睑束颤，下肢痉挛疼痛，临床特征：眼睑后退，眼睑束颤，下肢痉挛疼痛，膝关节不稳定，膝关节不稳定，二便急，二便急，RBD，情感障碍，认知障碍，情感障碍，认知障碍，晚期消瘦晚期消瘦起病年龄与表型的关系起病年龄与表型的关系 儿童期起病：肌张力障碍儿童期起病：肌张力障碍 青少年期起病：明显痉挛青少年期起病：明显痉挛 中老年期起
11、病：周围神经病，自主神经异常中老年期起病：周围神经病，自主神经异常神经影像特征：疾病早期和中期脑干和小脑萎缩不明显神经影像特征：疾病早期和中期脑干和小脑萎缩不明显 临床变异型临床变异型 痉挛性截瘫痉挛性截瘫 肌张力障碍肌张力障碍 帕金森病帕金森病CAG重复次数在重复次数在65-75次之间的变化引起发病年龄的明显变化次之间的变化引起发病年龄的明显变化SCA3近亲婚配家系近亲婚配家系 M：DL 2000 4：先证者之子：先证者之子1：先证者：先证者 5：正常对照：正常对照2：先证者之父：先证者之父 6：阳性对照：阳性对照3：先证者之母：先证者之母MM5 612123434SCA3(56/72)SC
12、A3(28/66)SCA3(33/56)SCA3(27/85)66岁发病岁发病 71岁未出现明显异常岁未出现明显异常26岁发病岁发病12岁发病岁发病肌张力障碍肌张力障碍SCA3基因检测和产前诊断基因检测和产前诊断0100002000030000400005000060000700008000090000100000110000120000225250275300325350375400425S C A 3-A 6-6 9.G 0 2 _ 0 8 1 1 1 9 1 4 5 WSize(nt)Dye Signal010000200003000040000500006000070000800009
13、0000200250300350400450S C A 3-P-1.A 1 0_0 90 723 09D KSize(nt)Dye Signal050001000015000200002500030000350004000045000200250300350400450S C A 3-P-2.B 1 0_0 907 230 9D ISize(nt)Dye Signal0100002000030000400005000060000700008000090000100000110000120000200250300350400450S C A 3-P-3.C 10_09072309D HSize(
14、nt)D ye Signal先证者之父先证者之父 19/73先证者之母先证者之母 20/26先证者先证者20/80胎胎 儿儿19/20SCA2临床特征：慢眼动，腱反射减弱，姿势性震颤临床特征：慢眼动，腱反射减弱，姿势性震颤神经影像学特征：明显脑干小脑萎缩神经影像学特征：明显脑干小脑萎缩动态突变动态突变 正常范围：正常范围：14 32 异常范围：异常范围：33 77中间重复个体的诊断中间重复个体的诊断 结合临床特征分析结合临床特征分析 结合上下代重复次数结合上下代重复次数SCA17来自来自9个家系的患者个家系的患者 3个常染色体显性遗传家族史个常染色体显性遗传家族史 2个家族史不详个家族史不详
15、4个散发性个散发性共济失调伴智力衰退共济失调伴智力衰退帕金森样表现，左旋多巴治疗帕金森样表现，左旋多巴治疗有一定效果有一定效果神经影像：大脑皮层、脑干、神经影像：大脑皮层、脑干、小脑萎缩小脑萎缩临床表现严重程度与神经影像临床表现严重程度与神经影像萎缩程度不符萎缩程度不符025000500007500010000012500015000050100150200250300350400450500550600650S C A 1 0-T P-A 7-6 7.A 0 2 _ 1 2 0 8 0 2 1 4 O 0Size(nt)Dye SignalSCA10025000500007500010000
16、0125000150000100150200250300350400450500550600650S C A 1 0-T P-A 2 3-8.C 0 2 _ 1 2 0 8 0 2 1 4 N SSize(nt)Dye Signal025000500007500010000012500015000017500050100150200250300350400450500550600650S C A 1 0-T P-A 1 7-5 3.E 0 5 _ 1 2 1 1 1 3 1 3 9 NSize(nt)Dye Signal阴性对照阴性对照病例病例2病例病例1 共济失调伴癫痫共济失调伴癫痫中国共济失调病友协会中国共济失调病友协会China Ataxia Association,CAA 自助助人，科学普及自助助人，科学普及http:/ 传传 册册 第四届台湾小脑萎缩症国际研讨会第四届台湾小脑萎缩症国际研讨会 2012-3共济失调患者交流共济失调患者交流 患者交流，医患交流患者交流，医患交流 病友自发建病友自发建QQ群：群：企鹅之家系列群企鹅之家系列群 专业分群：专业分群：SCA群群 隐性遗传共济失调群隐性遗传共济失调群 多系统萎缩群多系统萎缩群 地方群地方群求求 实实合合 作作
