1、QQ1E稳定性数据的评价Q目录2.XXXXXX1.前言&通则一、目的根据至少三批样品的试验，确定可应用于以后在相似环境条件下生产和 包装的所有批次的复验期或货架期及标签上的贮存条件。阐述了如何及何时可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的复 验期和制剂的货架期。二、背景Q1E是对Q1A评价部分的补充。2.XXXXXX1.前言&通则三、范围 阐述了新分子实体及其相关制剂在注册申请时应呈报的稳定性数据的 评价方法。推荐了拟贮藏在“室温”或低于“室温”的原料药或制剂建立复验期及货架期的方法。涵盖了采用单因子或多因子研究设计、完全的或简化的研究设计进 行的稳定性研究。2.XXXXX
2、X1.前言&通则四、通则 正式的稳定性研究设计和执行应遵循 Q1A中的原则。制剂出厂应尽可能含量接近标示量的100%。应对稳定性资料进行系统报告和评价（物理、化学、生物和微生物试验的结果以及有关剂型特 性的试验结果，例如：固体口服制剂的溶出速率）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素，如 降解机制、测定方法指示稳定性的能力和分析方法本身的变异）。每个项目分别评估，再作全面评估，以确定复验期或货架期，所建立的复验期或货架期不能超 过单个质量指标预示的货架期限。符合零级动力学（含量、降解产物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）。从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。2.XXXXXX2.
3、数据申报要求 所有指标的数据都应以适当的形式（如表格、图、叙述）申报，同时应包括对这些 数据的评价。所有时间点的可定量指标的值（如标示百分含量）应以实测值申报。如果进行统计分析，应对所使用的方法及所用模型的假设进行陈述并说明理由。申报资料中应包括对统计分析结果和/或长期试验数据的图表式总结。2.XXXXXX3.外推法 根据已知数据来推断未来的数据的方法。申请超过长期试验数据覆盖时间范围的复验期或货架期（在加速试验条件下无明显 变化的情况下）。应保证将来每一批在外推的货架期内符合规定。稳定性数据的外推是假定：在所获得的长期试验数据覆盖范围外，其变化模式相同。当判断长期数据是否符合直线回归或曲线回
4、归时，数据本身也可验证所假设的变化 模式的正确性，并可用统计方法对数据与假设的直线或曲线的拟合程度进行检验。由外推法得到的复验期或货架期，应及时采用后续得到的长期稳定性数据不断进行 验证。2.XXXXXX4.稳定性数据的评价一、对建立原料药或制剂室温贮藏复验期或货架期数据的评价对室温贮藏的原料药或制剂，评估应从加速条件下或在中间条件下出现任何明显变 化开始，至整个长期试验结果的变化和趋势。在某些情况下，可超过长期试验数据所 覆盖的时间范围，外推复验期或货架期。更多学习资QQ群：7202.XXXXXX4.稳定性数据的评价建立原料药 或制剂（除 冷冻制剂外）复验期或货 架期数据的 评价决策树列表和
5、/或绘图表示所有储藏 条件下的所有考察指标数据，并对每一指标分别进行评价加速试验6个月以 内发生明显变化？加速试验数据显示（1）随时 间几乎没有或没有变化（2）几乎没有或没有变异？加速试验数据显示（1）随时 间几乎没有或没有变化（2）几乎没有或没有变异？统计分析通常不需要Y=可至2X，但不能超过X+12 个月；若冷藏，Y=可至1.5X，但不能超过X+6个月拟冷藏？加速试验3个月以内发生明显变化？中间条件下产生 明显变化？不外推；可要求缩短复验 期或货架期；若长期试验 数据显示有变异，则进行 统计分析不外推；可要求缩短复验期或 货架期，提供包括偏离储藏条 件下的数据；若长期试验数据 显示有变异，
6、则进行统计分析（1）长期试验数据能进行统计 分析（2）进行了统计分析？若有相关的支持性数据支 持，则Y=可至X+3个月若有统计分析和相关的支 持性数据支持，则Y=可至 1.5X，但不能超过X+6个 月（1）长期试验数据能进行统计 分析（2）进行了统计分析？若有统计分析和相关的支持性数 据支持，则Y=可至2X，但不能超 过X+12个月；若冷藏，Y=可至 1.5X，但不能超过X+6个月若有相关的支持性数据支持，则 Y=可至1.5X，但不能超过X+6个 月；若冷藏，Y=可至X+3个月是是是是否否否否有一项否或两项都否两项都是两项都是有一项否或两项都否两项都是有一项否有一项否两项都是Y=建议的再试验期
7、或货架寿命建议的再试验期或货架寿命 X=长期试验数据所覆盖的时间长期试验数据所覆盖的时间2.XXXXXX4.稳定性数据的评价（1）在加速条件下没有明显变化 当加速条件下未发生明显变化时，可根据长期和加速试验的数据来确定复验期或货架期。A.长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用外推 法延长复验期或货架期（不超过数据覆盖范围外12个月）。B.长期或加速试验数据显示有变化和变异性需进行统计分析。若差异发生在批 次、因子或因子组合之间则采用最短货架期；若差异发生在一个特定因素（如规格），则针对该因子不同水平设计不同的货架期。2.XXXXXX4.稳定性数据的评价（2）在加速条件下
8、产生明显变化 当加速条件下产生明显变化时，复验期和货架期应根据中间条件和长期稳定性试验的结果来定。A.中间条件下无明显变化：可用外推法延长货架期，外推的程度取决于长期试验数据 是否能进行统计分析，若不能，则不超过数据覆盖范围外3个月；若能，可外推到长 期试验数据覆盖时间的 1.5 倍，但不得超过覆盖时间外 6 个月。B.中间条件下发生明显变化：建议的复验期或货架期不应超过长期试验数据覆盖 的时间。另外，还可以建议比长期试验数据覆盖时间更短的复验期或货架期。2.XXXXXX4.稳定性数据的评价二、对建立原料药或制剂低于室温贮藏复验期或货架期数据的评价（1）拟冷藏的原料药或制剂A.在加速试验条件下
9、未发生明显变化，同贮存于室温且在加速条件下没有明显 变化的原理，外推超出长期稳定性数据覆盖范围的复验期或货架期。B.在加速放置条件的第 3 到第 6 个月发生明显变化，建议的复验期或货架期应 依据长期试验的数据来定，不宜外推。如果在加速放置条件试验的前3个月发生明显变化，还应讨论说明在短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或 处置过程中）时所产生的影响。可用一批原料或制剂进行短于 3 个月的加速 试验，进一步支持这一讨论。2.XXXXXX4.稳定性数据的评价（2）拟冷冻贮藏的原料药或制剂A.复验期或货架期应根据长期试验数据来定。B.在缺乏适宜的加速试验条件的情况下，可取一批样品在较高的温度（如
10、 5 3 或 25 2）下、在一个适当的时间周期内进行试验，以说明短期偏离标签上 的贮存条件（如运输途中或处置过程中）所产生的影响。（3）需在低于-20 贮存的原料药或制剂 复验期或货架期应根据长期试验数据来定，并个案评估。2.XXXXXX5.一般的统计方法 申报资料中应采用适当的统计方法来对长期稳定性数据进行分析，以建立一个高 可信度的复验期或货架期，以确保将来在相似条件下生产、包装和贮藏的所有批 次的样品的特性在此期间内能符合质量标准的要求。一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数据，则应采用相 同的统计方法，去分析承诺批次的数据，以验证或延长已批准的复验期或货架期。2.X
11、XXXXX5.一般的统计方法附附录录B 稳定性数据分析统计方法举例稳定性数据分析统计方法举例B.1单批的数据分析单批的数据分析通常假设某一定量指标和时间的关系是呈线性的。下图所示为某一制剂的含量测定数据回归曲线，其认 可标准上下限分别为标示量的 95%和 105%，有 12 个月的长期试验数据，建议的货架期为24个月。在本例中，因为事先不知道含量随时间是增高或降低（例如，包装在半渗透的容器中的水性制剂），可以使用平均值的双侧 95%置信限。在 30 个月时，回归线的低侧 95%置信限与认可标准下限相交，而高侧置信限在以后亦未与认 可标准上限相交。因此，按本指导原则，根据含量测定数据 统计分析结
12、果，可支持货架寿命设为 24 个月。2.XXXXXX5.一般的统计方法当分析的某一指标数据仅有认可标准的上限或下限，推荐使用平均值的相应单侧的 95%置信限。右图所示为某一制剂的降解产物回归曲线，有 12 个月的长期试验数据，建议的货架期为 24 个月，降解产物认可标准为不超过 1.4%。平均值的高侧95%置信限在 31 个月处与认可标准相交。因此，按本指导原则，根据降解产物数据统计分析结果，可支持货架期设为 24 个月。使用以上方法，可预计在复验期和货架期的终点，定量指标(如含量、降解产物)的平均值在95%的置信水平上，符合认可标准。上述方法可用于估算单一批次及若干不同批次的复验期或货架期，
13、也可用于估算多个批次按后续B.2-B.5描述的合适的统计检验合并后的复验期或货架期。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.2单因子、完全设计研究的数据分析单因子、完全设计研究的数据分析对原料药和/或单一规格、单一容量和/或装量的制剂，通常根据至少三个批次的稳定性试验 数据来确定复验期或货架期。在分析这些单因素、仅与批次有关、完全设计研究的数据时，可考 虑用两种统计方法：方法一：方法一：目的是确定从所有批次中得到的数据是否支持建议的复验期或货架期。方法二：方法二：即合并检验，目的是确定从不同批次中得到的数据是否能合并，用于全面评估一 个共同的复验期或货架期。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.
14、2.1 评价是否所有批次均支持建议的复验期或货架期本方法的目的是评估从所有批次中评估得到的复验期或货架期是否比建议的更长。首先采用在 B.1 节中描述的方法得到各个批次的截矩、各个斜率和从全部批次计算得平 均方差，估算各个批次的复验期或货架期，若:a)估算的每批的复验期或货架期比建议的长，则建议的复验期或货架期是合适的，没 有必要进行合并性检验或对最简化模型的识别。b)一个或多个估算的复验期或货架期比建议的短，应进行合并性检验，以确定能否合 并这些批次以评估一个比较长的复验期或货架期。c)所有批次的回归线有一个共同的斜率，并且根据共同斜率和各个截距评估的复验期或货架期均比建议的复验期或货架期长
15、，一般没有必要继续检验截距的可合并性。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.2.2 批的合并检验B.2.2.1 协方差分析 先进行预统计分析来确定不同批次的回归线是否有共同的斜率和共同的零时间截距。如把时间看成协变量，可使用协方差分析（ANCOVA）确定各批次回归线的斜率和截距的差异。A.如果检验拒绝斜率相同的假设(即：不同批次间斜率有显著性差异)，不宜将这些批次数据进行合并。按 B.1 节中所述的方法求得各批次截距、各个斜率及从全部批次计算得到的平均方差，来估算在稳定性研究中各单个批次的复验期或货架期。所有批次 中最短的估测值应被选作全部批次的复验期或货架期。2.XXXXXX5.一般的统计方
16、法B.如果检验拒绝截距相同的假设，但不能拒绝斜率相同的假设(即不同批号间截距有显 著差异，而斜率没有显著差异),可合并这些数据,建立共同的斜率。按 B.1 节中所述的方 法用共同斜率、各自的截距来评估在稳定性研究中各个批次的复验期或货架期。所有批 次中最短的估测值应被选作全部批次的复验期或货架期。C.如果在0.25的显著性水平不能拒绝斜率和截距相同的假设(即不同批次间斜率和截距均无显著性差异),则所有批次的数据可以合并，按照 B.1 节方法估测复验期或货架期。从合并的数据中估测的货架期通常比从各个批次中估测的货架期长，因为当批次合并时，数据量增多，平均值置信限的宽度就变窄。合并检验应按一定顺序
17、进行，如斜率检验在截距检验之前进行。可选择最简化的模型（如不同斜率，相同斜率和不同截距，或相同的斜率和相同截距）来评估复验期或货架 期。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.2.2.2 其他方法除上述方法以外的其他统计方法，也可用于估测复验期或货架期。例如，如果事 先能确定不同批次间“斜率”或“平均复验期或货架期”的可接受差异，可用适当方法评 估斜率或评估平均复验期或货架期的相似性以确定数据是否可以合并。但是，应预先 制定、评估和论证这一方法，必要时与管理当局讨论。如可能，可使用模拟研究来证 明所选替代方法的统计性质是合适的。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.3多因子、完全设计研究的数据分
18、析多因子、完全设计研究的数据分析在多因子完全设计研究中，在不同的因子的组合中，制剂的稳定性会有一定程度的差异。在 分析这些数据时，可考虑两种方法。方法一：方法一：目的是确定从所有不同因子组合得到的数据是否支持建议的货架期。方法二：方法二：即合并检验，目的是确定从不同因子组合得到的数据是否能合并，用于全面评估 一个共同的货架期。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.3.1 评价是否所有因子组合都支持建议的货架期本方法的目的是评价从所有因子组合中得到的货架期是否都比建议的货架期长。建立一个包 括所有因子和因子组合的统计模型，估测每一因子和因子组合的每一水平的货架期。若：a)所有由最初模型估测的货架
19、期都比建议的货架期长，则不必再建立模型，该建议的货架 期一般是可行的。b)一个或多个估测的货架期短于建议的货架期，可使用在B.3.2.2.1中所述的方法建立模型。一般在评价数据是否能支持建议的货架期前，不必确定最后的模型。c)在建立模型的每一阶段都能估测货架期，如果在任一阶段所估测到的货架期都比建议的 货架期长，就不必进一步考虑简化(reduce)模型。与 B.3.2.2.1 中所述方法比较，该方法能简化复杂的多因子稳定性研究的数据分析。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.3.2 合并性检验 除非合并性检验统计结果认为可以合并，因子的不同组合所得到的稳定性数据不能合并。B.3.2.1 仅对批
20、次因子的合并性检验 如果分别考虑每一个因子组合，对稳定性数据只做批次的合并性检验，对每个非批次因子组合的货架期，可分别用 B.2 所述方法估测。例如：对一个有两种规格、4 种包装容器的制剂，由24(规格-包装)可知，要分析8套数据，因此分别相应有8个货架期。如果需要设置共同的有效期，所有因子组合中估测的最短货架期就是该制剂的货架期。但本法没有充分利用来自所有因子 组合的数据，因此，得到的货架期比 B.3.2.2 方法的短。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.3.2.2 所有因子和因子组合的合并性检验如果对所有因子和因子组合的稳定性数据进行合并性检验，而且结果表明数据可以合并，通常可以得到比各
21、因子组合单独估算更长的货架期。因为当批次、规格、容器大小或装量等因子合并后，稳定性数据增多，平均值的置信限宽度变窄，所以货架期更长。B.3.2.2.1 协方差分析协方差分析可用于测定不同因子和因子组合的回归线的斜率和截矩的差异。本方法的目的是确定多 种因子组合所得到的数据是否能合并用于估测单一的货架期。采用特定的、有专属性的合并性检验，以确定不同因子之间和因子组合之间是否有统计学上的显著 性差异。合并检验应按一定顺序进行，如斜率检验在截矩检验之前，相互影响检验在主要影响检验之前。当所有余留的因子都被证明具有统计学上显著性时，可将所得到的最简化模型用于估测货架期。2.XXXXXX5.一般的统计方
22、法所有检验都应当在适当的显著性水平进行。建议 0.25 的显著性水平用于批次相 关因子，0.05 的显著性水平用于非批次相关因子。如果合并检验证明不同因子组合的数据可以合并，可按 B.1 所述，用合并的数据来估测货架期。如果合并检验证明，某些因子或因子组合所得到的数据不能合并，可用以下两种方法之一：（1）可分别估测模型中各余留因子及每个因子组合的每个水平的货架期。（2）可根据模型中所有余留因子及因子组合所有水平中最短的货架期来估测单一的货架期。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.3.2.2.2 其他方法 可用其他统计方法来替代上述方法。例如，评价斜率或平均货架期相似性的方法可用于确定数据是否
23、能合并，但这一方法要事先制定、论证和评价，必要时与管理当局讨论。如可能，可以使用模拟研究，证明替代方法的统计性质是合适的。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.4 括号法设计研究的数据分析B.3所述的统计方法可用于括号法设计所获得的稳定性数据的分析。例如：3 种 规格（S1、S2、和S3）和3种包装（P1、P2、和P3）的制剂，按照括号法设计进行研 究，只试验两个极端的包装（P1 和 P3），从规格-包装3 2种组合将得到6套数据，可根据 B.3.2.1 对这六种组合的数据分别分析并估测货架期；或者根据B.3.2.2，在估测货架期前进行合并检验。括号法设计假设极端时的稳定性可代表中间规格或中间
24、包装的稳定性。如果统计分析表明极端规格或包装间的稳定性是不同的，则应认为中间包装或规格不会比最 不稳定的极端规格或包装更稳定。例如：上述括号法设计中，P1 比 P3 不稳定，则P2 的货架期不应超过P1，也不应在P1和P3之间。2.XXXXXX5.一般的统计方法B.5 矩阵法设计研究的数据分析 矩阵法设计在任何一个指定的时间点只试验总样本的一部分。应确认凡能影响货架期估测的所有因子和因子间的组合都应被合理地测试到。对研究结果和货架期的估测之间关系的解释，应建立相应的假设，并应经过 论证。例如，应能证明“测试样品的稳定性能代表所有样品的稳定性”这一假设是合理的。如果设计不平衡，某些因子或因子间的
25、相互影响可能不能估测。再者，对于 因子组合的不同水平的合并，只有在假定更高水平的因子间相互影响可忽略不计的条件下才能进行。因为通常无法用统计分析来验证更高水平的因子间 相互影响可忽略不计的假设，因此，只有当支持性数据表明这些相互影响的 确非常小的假设是合理的时候，这类矩阵法设计才可以使用。2.XXXXXX5.一般的统计方法 B.3所述的统计方法可用于分析矩阵设计所得到的稳定性数据。需阐明统计分析所 用的方法和所用的假设，例如：应申明，支持该模型的假设中，相互影响被忽略不 计了。如果采用预试验从模型中排除因子的相互影响，应提供所用的方法并说明其合理性。应阐明估测货架期的最终模型，应对模型中余留的每个因子进行货架期的估测。使用矩阵设计估测到的货架期可能会比完全设计估测的货架期短。在一个设计中，同时应用括号法和矩阵法时，可使用 B.3 所述的统计方法。谢谢你的观看谢谢你的观看
