1、QQ3A(R2)新型原料药中的杂质问题Q目录2.XXXXXX1.介绍适用范围：化学合成的新原料药（尚未在任何地区或成员国注册）不适用于临床研究期间所用的新原料药 不包括生物/生物技术制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品对新原料药中的杂质从两方面阐述：化学方面：杂质的鉴别、分类、来源、标准和分析方法 安全方面：为用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在 或含量很低的那些杂质的界定提供指导。2.杂质的有关内容2.1 杂质的分类杂质的分类有机杂质（与工艺和药物结构有关的）包括：起始物料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂 无机杂质（来源
2、于生产过程）它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质（过滤介质、活性炭）残留溶剂（一般具有已知毒性，较易选择控制方法）参见ICH Q3C不包括在本文件中的杂质：1）外源性污染物；2）多晶型；3）对映异构体2.2 杂质报告和控制的合理性杂质报告和控制的合理性有机杂质对在合成、精制和储存过程中最可能产生的和潜在的杂质进行综述 汇总实验结果，包括批分析结果、强力破坏试验结果（发现潜在杂质）、杂质概况进行对比结果对实际存在的、含量大于鉴定限度的杂质的结构进行确证。包括稳定 性实验中出现的大于鉴定限度的降解产物对那些含量不大于鉴定限度但可能产生不
3、寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，应当研发出合适的分析方法2.杂质的有关内容2.2 杂质报告和控制的合理性杂质报告和控制的合理性无机杂质通常按照药典或其他适当方法来检测和定量 应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估 在新原料药质量标准中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论 应根据药典标准或已知的安全性数据来制定限度残留溶剂参见ICH Q3C2.杂质的有关内容2.3 分析方法分析方法分析方法应按照ICH Q2进行确证。若研制期间和模拟上市产品的分析方 法不同，应讨论。分析方法的定量限应不大于报告限度。可用各种方法测定杂质的含量（如内标法、主成分自身对照法、加校正因子的主成分自身对照法等），只要应用
4、了校正因子或测得的杂质量高于 实际的杂质量，该方法仍是可行的。2.杂质的有关内容2.杂质的有关内容2.4 各批次产各批次产品品杂杂质质报告的内容要求报告的内容要求所有批次产品（临床、安全性研究、稳定性试验、拟上市产品）的分析结 果。测定结果应数字化，不应用“符合规定”，“符合限度”等描述性术语。应报告检测到的大于报告限度的任何杂质和总杂质的含量，并附所用的分析方法。若杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，结果报告至小数点后1位（如1.3%）。2.杂质的有关内容2.4 各批次产各批次产品品杂质报告的内容要求杂质报告的内容要求 对各杂质应
5、进行标示，如“杂质A”或“杂质RRT=0.37”。所有大于报告限度的杂质应进行累加，并作为“总杂质”予以报告。分析方法发生了变化，报告的测试结果应标明所用的分析方法，并提供相应的方法学验证资料。应提供有代表性的色谱图。2.杂质的有关内容2.4 各批次产各批次产品品杂质报告的内容要求杂质报告的内容要求应提供相应的表格，说明在每个安全性研究和临床研究中使用的新原料药 的批次。对每批新原料药，报告内容应包括：批号与批量、生产日期、生产地点、生产工艺、每一个杂质和总杂质的质量、批次的用途、所涉及的分析方法的阐释。2.5.质量标准中的杂质检查项目质量标准中的杂质检查项目选择原则：新原料药质量标准中收载的
6、杂质应根据在采用拟上市工艺 生产的批次中所发现的杂质来加以取舍，并提供依据。对列入新原料药质量标准中、具有特定限度要求的各个杂质称为特定杂质。特定杂质可以是结构已鉴定的，也可以是未鉴定的。标准中应纳入特定的已鉴定杂质和特定的其含量大于鉴定限度的未鉴定杂质。对于那些具有特殊功效或产生毒性或未预料到的药理作用的杂质，其 分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。2.杂质的有关内容2.杂质的有关内容2.5 质量标准中的杂质检查项目质量标准中的杂质检查项目特定的未鉴定杂质应采用适当的定性方法进行描述标记（例如：“未鉴定 杂质A”，“相对保留时间为0.9的未鉴定杂质”）。任何一个非特定杂质
7、的合理限度应不大于（）鉴定限度，对总杂质也应建立一个合理的限度要求。除非安全性资料另有说明，建立的杂质合理限度不能高于经安全性资料界 定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。2.杂质的有关内容2.5 质量标准中的杂质检查项目质量标准中的杂质检查项目总之，新原料药质量标准中应包括以下杂质检查项：有机杂质：*每种特定的已鉴定杂质*每种特定的未鉴定杂质*任何不大于（）鉴定限度的非特定杂质*杂质总量无机杂质 残留溶剂2.杂质的有关内容2.6 杂质的界定杂质的界定概念：是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在 特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。对于一个通过充分
8、的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定，是合理的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过了界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。2.杂质的有关内容2.6 杂质的界定杂质的界定如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了下表所列的界定限度时，则必须做进一步研究，以获得必要的数据支持该限度的合理性。2.杂质的有关内容2.6 杂质的界定杂质的界定对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂 质界定限度进
9、行适当调整。杂质鉴定和界定的决策树 描述了当杂质含量超过限度时所应考虑到的事项。当杂质含量超过界定的阈值时：降低杂质含量相对简单提供安全性数据相对困难有文献资料提供充分的数据偶然性进行安全性实验困难本指导原则在临床研究阶段不适用，但研究后期可依据本原则操作。杂 质 鉴 定 和 界 定 的 决 策 树a)如需要，应进行最低限度的筛 选试验(如潜在遗传毒性)，试验 包括：体外点突变和染色体畸变 试验。b)进行一般毒理研究，根据具体 情况，单剂量药物可进行单剂量 试验。一般最短14天，最长90天。杂 质 鉴 定 和 界 定 的 决 策 树c)如果杂质具有特殊毒性，可以 采用较低的限度。d)例如，已知
10、的该杂质的安全性 数据或其结构的分类是否排除了 人接触该浓度杂质的可能？对映异构体杂质（Enantiomeric Impurity）与药物具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同并且为 不能重合的镜像的化合物。鉴定限度（Identified threshold）为一限度，高于此限度的杂质需鉴定其结构。杂质（Impurity）存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。3.术语新原料药（New Drug Substance）先前尚未在任何成员国或地区注册的具有治疗作用的活性成分（也称为新分子或新化学实体）。它可以是某种已获批准的药物的一种复合 物、简单的酯或盐。界定限度（
11、Qualificated threshold）为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。报告限度（Reporting threshold）为一限度，高于此限度的杂质需报告其含量。3.术语已鉴定杂质（Identified Impurity）已确证了其结构特征的杂质。未鉴定杂质（Unidentified Impurity）仅通过定性手段（例如：液相色谱相对保留时间）来定义的杂质。其结构尚未确证。特定杂质（Specified Impurity）在新原料药质量标准中规定要检测并有特定的限度要求的杂质。它可以是结构已鉴定或未鉴定的杂质。3.术语非特定杂质（Unspecified Impurity）在
12、新原料药质量标准中，仅对其限度进行统一控制而不单独一一进行控制的杂质。起始物料（Starting Material）在新药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新药中的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学、物理性质和结构。3.术语4.附件：杂质限度报告限度=0.05%；鉴定限度=0.10%；界定限度=0.15%评估原则：如果限度是以%表示，则报告的结果也应修约到与限度相同的小数点位数，并直接与限度值进行比较。如果限度是以TDI表示，则报告的结果也需转换为TDI表示，并修约到与限度相同的小数点位数，然后再与限度值进行比较。示例：某原料药的每日最大用量为0.5G=0.5G”原始原始“结果修约结果修约得得总结新型原料药中的杂质问题指导原则主要内新型原料药中的杂质问题指导原则主要内容容:适用范围 杂质的有关内容：杂质的分类杂质报告和控制的合理性要求对于杂质的分析方法杂质含量报告的要求有关质量标准中的杂质检查项目的指导 杂质的界定谢谢你的观看谢谢你的观看
