1、 （仅代表个人观点）（仅代表个人观点）程鲁榕程鲁榕 主要内容 历史问题历史问题 -良莠混杂良莠混杂 管理问题管理问题 -标准难统标准难统 中药注射剂中药注射剂 质量控制质量控制?-中药材质量不规范中药材质量不规范 -提取制备工艺各异提取制备工艺各异 有效成分有效成分?有毒成分有毒成分?中药注射剂中药注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在危险的可预测性？潜在危险的可预测性？n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液
2、 n鱼金注射液鱼金注射液n复方蒲公英注射液复方蒲公英注射液n炎毒清注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥草及其复方注射剂-20052005年年 SFDA SFDA发布发布 n关于加强关于加强葛根素注射剂葛根素注射剂管理的通知管理的通知（国食药监注（国食药监注20056472005647号）中规定号）中规定暂暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。药品的注册申请。n关于暂停受理关于暂停受理银杏达莫注射液等银杏达莫注射液等117117个品种已有国家标准药品注册申请个品种已有国家标准药品注册申请有有关事宜的通知关事宜的通知 （国食药监注（国食药监注200
3、552200552号）号）20062006年年 SFDA SFDA发布发布 关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7 7个注射剂的通告个注射剂的通告；关于加强中药注射剂注册管理有关事关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿）宜的通知（征求意见稿）拟对中药注射剂的注册加强管理，并对拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市的品种进一步完善药品标准，已上市的品种进一步完善药品标准，开展再评价工作。开展再评价工作。李连达;李贻奎;中国现代应用药学,2009年 01期 高高风风险险品品种种技术把关技术把关强调强调信息缺失信息缺失约约70%毒性可预测毒性可预测 30%
4、毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物）多种动物）种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性科学科学的的动物动物试验试验 波及中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制 药物药材药物药材/成分成分/组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证安全试验验证 信息完善信息完善 原原 则则 能口服不注射能口服不注射 能肌注不静注能肌注不静注 能短期不长期能短期不长期 不不可可替替代代性性优效性优效性强调强调 FDAFDA
5、批准批准n阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需需2 2次次/周周脊椎穿刺，此药仅需脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周周。可缓。可缓慢释药入脑脊液，慢释药入脑脊液，半衰期显著增加半衰期显著增加，且，且分布分布更均匀更均匀 n1 1次次/6/6月，月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂 FDAFDA批准批准 3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价中药注射剂安全性再评价风险
6、效益评价技术原则（试行）技术原则（试行）n结合已上市同类药的有效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡综合比较，利弊权衡，寻找药物的，寻找药物的特点特点（优（优/劣），劣），寻找支持再评价的充分依据。寻找支持再评价的充分依据。补充补充必要的支持性试验。必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合结合适应证适应证/功能主治、用药特点、人群、功能主治、用药特点、人群、周期等，评价已有各试验项目和试验结周期等，评价已有各试验项目和试验结论的论的相互衔接相互衔接、融会贯通。注意、融会贯通。注意发现和发现和分析分析各试验间的相关性与安全问题
7、，并各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价。进行综合分析、评价。确认再评价原则确认再评价原则 2007.6 品种再评价审视品种再评价审视 -充分的立题依据充分的立题依据 -临床的综合考虑临床的综合考虑 -科学的试验数据科学的试验数据 -安全有效的支持安全有效的支持 结合药理毒理试验结合药理毒理试验/文献综述和评价文献综述和评价 n背景：结构背景：结构/组分组分/处方、可能作用机制、处方、可能作用机制、适应证适应证/功能主治、给药途径、作用特点功能主治、给药途径、作用特点与同类结构与同类结构/组分药在临床疗效、不良反组分药在临床疗效、不良反应等。应等。n再评价药物的立题依据，与已上市药
8、比较再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。优势及支持该药物进行再评价的相关依据。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？如毒性较大的药物如毒性较大的药物:-抗肿瘤药物抗肿瘤药物 -抗高血压药物抗高血压药物 考虑其有效、安全，权衡利弊考虑其有效、安全，权衡利弊 -与已上市药比较，有无优势？与已上市药比较，有无优势？-能否保证受试验者的安全？能否保证受试验者的安全？如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否
9、有存在的必要？必要？一般药理学试验一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论试验结果评价与结论 结合其他试验结果，评价对临床试验或结合其他试验结果，评价对临床试验或其他试验可能的安全关联和提示其他试验可能的安全关联和提示 20052005年年7 7月月1 1日以后进行的急性毒性试验应采用啮日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。齿类和非啮类两种动物。急性毒性急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应不同动物单次给药的毒性反应 给药剂量和途径、对某系统、器官或指给药剂量和途径、对某系统、器官或指标的毒
10、性反应及发生动物数、时间、反标的毒性反应及发生动物数、时间、反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器官应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器官或组织等。必要时与同类药的比较结果。或组织等。必要时与同类药的比较结果。方法：半数致死量（方法：半数致死量（LD50LD50）、最大耐受）、最大耐受量（量（MTDMTD）或最大给药量等。）或最大给药量等。长期毒性试验目的长期毒性试验目的 n观察观察动物在给予超过动物或临床有效剂量的数动物在给予超过动物或临床有效剂量的数倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期3 34 4倍倍以上的毒性反应。以上的毒性反应。n寻找寻找动物对受试药可耐受的剂量
11、范围。动物对受试药可耐受的剂量范围。n设法发现设法发现引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等，器官或组织及可逆程度等，预测预测临床研究中可临床研究中可能出现的毒性及安全问题。能出现的毒性及安全问题。n对严重毒性，尽可能对严重毒性，尽可能制定制定防治措施或避免某些防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可能带来的风险。能带来的风险。问问 题题n无预试验：无预试验：毒性较大的药物毒性较大的药物 安全范围窄的安全范围窄
12、的试验失败试验失败n动物选择问题动物选择问题n仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有效剂量效剂量 -毒性试验剂量低于药效剂量毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时兼顾两方面设计剂量时兼顾两方面 问问 题题n仅设仅设2 2个剂量组个剂量组 如低剂量组为有效剂量如低剂量组为有效剂量-剂距设计宽，高剂剂距设计宽，高剂量量可能可能出现明显毒性，甚至全部死亡出现明显毒性，甚至全部死亡 -未找到安全剂量范围未找到安全剂量范围n指标设计指标设计-全面、针对特点全面、针对特点n周期过短周期过短忽略了临床疾病的特点和用药的忽略了临床疾病的特点和用药的一般规律一般规律 n关键病
13、理检查关键病理检查不重视，无专业人员报告或不重视，无专业人员报告或描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张冠李戴片张冠李戴 XXX XXX 了解临床用药人群，确认试验针对性了解临床用药人群，确认试验针对性n儿童用药儿童用药:关注试验动物的选择关注试验动物的选择 成年动物试验的替代？成年动物试验的替代？可能要求：可能要求：-重新补充幼年动物长毒试验重新补充幼年动物长毒试验 n 长毒资料不规范长毒资料不规范n 指标过少（一般、生化、血液等）指标过少（一般、生化、血液等）体重降低体重降低-进食？性别差异？进食？性别差异？n 关键指标（骨髓）未观察关键指标（骨髓
14、）未观察 白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少n 中途动物死亡中途动物死亡-降低高剂量降低高剂量n 对照组对照组 未设溶媒对照未设溶媒对照-二甲基亚砜二甲基亚砜 长期毒性试验的综合评价长期毒性试验的综合评价 阐述阐述动物选择和剂量设置、给药途径、给动物选择和剂量设置、给药途径、给药频率和周期依据药频率和周期依据描述描述毒性发生动物数、反应强度、毒性发生动物数、反应强度、在何在何剂量、何时对某系统、器官或指标的发生剂量、何时对某系统、器官或指标的发生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、靶组
15、织靶组织/器官。无毒性反应剂量水平器官。无毒性反应剂量水平(NOAEL)(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的。关注毒性反应与剂量效应间的关系。关系。关注评价关注评价结果与立题的相关性结果与立题的相关性 4.4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。给药浓度、给药速度进
16、行考察。过敏性、刺激性、溶血试验等过敏性、刺激性、溶血试验等 各试验使用的动物各试验使用的动物/细胞等、给药途径、频率、细胞等、给药途径、频率、毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验的病理组织学结果等。的病理组织学结果等。结合功能主治结合功能主治/适应证评价临床使用的可行性。适应证评价临床使用的可行性。n 注射给药注射给药 全身主动过敏试验（全身主动过敏试验（ASAASA）皮肤被动过敏试验（皮肤
17、被动过敏试验（PCAPCA）其他方法其他方法 过敏性试验过敏性试验 可结合于长毒试验可结合于长毒试验 试验药物：试验药物：制剂制剂动物与数量：动物与数量：家兔，小型猪，家兔，小型猪，44只只/组组 剂量设置：剂量设置：等于等于/高于临床浓度高于临床浓度试验对照：试验对照：阴性阴性/溶剂对照溶剂对照 给药次数：给药次数：单次或多次单次或多次给药途径：给药途径：拟临床给药方式拟临床给药方式 给药面积：给药面积：3X3cm3X3cm 刺激性试验资料刺激性试验资料 XXXXXX注射剂注射剂长春碱类：强刺激性长春碱类：强刺激性 id id：外渗致皮肤坏死外渗致皮肤坏死 -引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局引
18、起皮肤粘膜形成水泡并可出现局部组织坏死的药物如去甲长春花碱、部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、长春花碱等长春新碱、长春花碱等刺激性试验资料刺激性试验资料 XXX 注射液 XXX 注射液原料药：无溶血原料药：无溶血制剂：制剂：体外溶血体外溶血制剂处方：乳酸钠制剂处方：乳酸钠PHPH：4 4 制剂稳定制剂稳定PHPH：6 6 临床临床-血液缓冲作用血液缓冲作用 注射用XXX 遗传毒性（致突变）遗传毒性（致突变）体外和体内试验。体外和体内试验。n使用的细菌使用的细菌/细胞株细胞株/动物动物 体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98TA98、TA100TA100、TA1
19、535TA1535、TA1537TA1537及大肠杆菌及大肠杆菌WP2uvrAWP2uvrA）或哺乳）或哺乳动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验巴细胞染色体畸变试验 体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药剂量和条件，如在有剂量和条件，如在有/或无哺乳动物肝微粒体或无哺乳动物肝微粒体酶存在情况下所获得的结果酶存在情况下所获得的结果 评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如致
20、癌试验等。致癌试验等。遗传毒性（致突变）遗传毒性（致突变）现代研究发现：现代研究发现：有些中药或其中某成分具有一定程度的有些中药或其中某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性。致突变、致癌毒性。动物试验：动物试验：n已知潜在遗传、致癌性已知潜在遗传、致癌性n有些中药或复方对动物有些中药或复方对动物DNADNA有明显的损伤有明显的损伤作用等作用等 生殖毒性生殖毒性 I I、IIII、IIIIII段试验段试验 对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎-胎儿发育的研究、围产期的研究胎儿发育的研究、围产期的研究 包括动物、剂量、给药方案、研究结果：包括动物、剂量、给药方案、研究
21、结果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、临床体征、无不良反应剂畸形、死亡率、临床体征、无不良反应剂量量(NOAEL)(NOAEL)，如发育毒性的，如发育毒性的NOAELNOAEL等。等。可根据具体情况分阶段申报，一般先申报可根据具体情况分阶段申报，一般先申报IIII段（致畸敏感期）段（致畸敏感期），后，后IIII、IIIIII段试验段试验。注射用XXXn 再评价再评价再完善再完善中药、天然药物注射剂中药、天然药物注射剂临床、动物试验、说明书临床、动物试验、说明书n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【药理
22、毒理药理毒理】该项内容包括非临床主要药效学该项内容包括非临床主要药效学试验及安全性试验结果。药效学方面为与临床试验及安全性试验结果。药效学方面为与临床疗效密切相关的主要药效试验结果。疗效密切相关的主要药效试验结果。安全性方安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息，如未发现明显毒和主要毒性表现等重要信息，如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入。性、毒性靶器官，则不需
23、列入。n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签【毒理毒理】XXXXXX长期肌内给药长期肌内给药(剂量剂量?)?)可引起小猎犬乳可引起小猎犬乳房肿瘤。房肿瘤。没有证据证明经口服给药对于大没有证据证明经口服给药对于大鼠和小鼠具有致癌作用。鼠和小鼠具有致癌作用。组合体外或体内遗传毒性试验表明组合体外或体内遗传毒性试验表明XXXXXX无致无致突变作用。突变作用。XXXXXX在高剂量在高剂量(具体剂量具体剂量?)?)下有生殖毒性，下有生殖毒性，可影响大鼠生育力可影响大鼠生育力(停药后可否恢复停药后可否恢复?).?).n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注
24、射剂说明书和包装标签 【毒理毒理】n遗传毒性遗传毒性:试验未发现试验未发现XXXXXX具有致突变性。具有致突变性。n生殖毒性生殖毒性:采用静脉给药采用静脉给药,对两种动物进对两种动物进行了致畸研究。大鼠在给药剂量行了致畸研究。大鼠在给药剂量 20mg/kg20mg/kg时可产生致畸作用，表现为外观、时可产生致畸作用，表现为外观、内脏和骨骼畸形内脏和骨骼畸形;低剂量（低剂量（5mg/kg5mg/kg）的大）的大鼠出现难产。家兔给药剂量达鼠出现难产。家兔给药剂量达10mg/kg10mg/kg时，时，由于血钙水平降低产生了明显的母体毒由于血钙水平降低产生了明显的母体毒性，但未见致畸和对胚胎或胎仔产生
25、影性，但未见致畸和对胚胎或胎仔产生影响。响。n致癌试验：致癌试验：尚未进行研究尚未进行研究.2007.62007.6择优择优 2007.6有效有效 不可不可替代替代 安全安全 关关 注注顺应顺应 研发注射剂的必要性、合理性研发注射剂的必要性、合理性疾病需求疾病需求 -危及生命，要求迅速起效危及生命，要求迅速起效 如出血、休克、中毒等急救如出血、休克、中毒等急救 口服药不能满足临床需求口服药不能满足临床需求 -生物利用度低生物利用度低 -起效慢起效慢 -首过效应首过效应临床顺应性好临床顺应性好 风险风险利益利益 安全性评价安全性评价 安全范围和毒性反应？安全范围和毒性反应？安全可接受性？安全可接
26、受性？综合利弊评价？综合利弊评价？能否保证临床安全？能否保证临床安全？立题依据是否成立？立题依据是否成立？总体评价围绕总体评价围绕 立题有据立题有据 数据充分数据充分 安全有效安全有效 优势明显优势明显 XXXXXX注射液注射液 适应证：风湿性关节炎适应证：风湿性关节炎疾病治疗：疾病治疗：长期给药长期给药动物毒性：动物毒性：局部硬结、安全范围窄局部硬结、安全范围窄 特点特点 临床同类药临床同类药临床依从性临床依从性 问题问题 XXX 注射液 抗肿瘤药抗肿瘤药n药效与中毒剂量接近：药效与中毒剂量接近：2 2倍倍n毒性：毒性：死亡快死亡快 -CNS-CNS毒性毒性 -严重肺水肿和出血严重肺水肿和出
27、血 -严重的局部刺激性严重的局部刺激性 申报前的综合评价申报前的综合评价-安全可接受性安全可接受性 XXX XXX 注射液注射液 心脏疾病心脏疾病 n毒性与药效剂量接近，毒性明显毒性与药效剂量接近，毒性明显 n一般药理：一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制抑制协调功能、兴奋后抑制n 急毒：急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡在给药后禁，死亡在给药后5min5min内内n长毒安全范围长毒安全范围 ：大鼠大鼠2 2倍倍 犬犬-1.5-1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥）n生殖毒：生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。申报前的综合评价申报前的综合评价-安全可接受性安全可接受性 再评价重点再评价重点-利弊权衡利弊权衡2007.6 2007.6再评价申请再评价申请
