1、2022-12-202ADR的概念发生的原因疾病对ADR的影响严重不良反应不良事件不良反应的分类不良反应的流行病学不良反应的识别方法不良反应监测和防治内内 容容2022-12-203ADVERSE DRUG REACTION A response to a drug which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the modification of physiolo
2、gical functions.WHO Technical Report(1972)2022-12-2042022-12-205 全国5000万/年住院病人中，约有10%30%的病人会发生各种用药不良反应，至少有250万病人发生较为严重的药品不良反应，其中因药品不良反应造成死亡的达到20万人 2022-12-2061.药品引起的各种类型的过敏反应2.疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常3.疑因药品引起的癌症、畸胎或突变反应4.非麻醉药品引起的药物依赖性5.疑为药品间不良相互作用导致的反应6.疑因药品致残、丧失劳动能力、危及生命或引起死亡的药物反应7.其它一切意外的药物反应
3、2022-12-2072022-12-2082022-12-209 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异2022-12-2010药物方面的原因1）药理作用：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹；青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的药物不良反应发生的原因药物不良反应发生的原因2022-12-20113）药物的污染：4）药物的剂量：5）剂型的影响：同一药物的不同剂型
4、，由于制造工艺和用药方法的不同，生物利用度有所不同6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因2022-12-2012机体方面的原因1）种族和民族：日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少；欧美白种人慢乙酰化者50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5%2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍2022-12-20133）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血浆蛋白含量降低等；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年
5、人则为1小时 婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢；肾脏排泄功能差；药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高2022-12-20144）个体差异：约有2/3的病人在总量为6.513.0g/d水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应 巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡 2022-12-20155）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差；肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒 患便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量
6、多，容易引起不良反应患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应 有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%2022-12-20166)血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多见 7）营养状态：维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它：给药方法 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药 2022-12-2017药物代谢减少，药物的降低，血浆半衰期延长蛋白合成作用减弱，含量减少，游离药物浓度升高 2022-12-2018 水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管
7、内进行代谢 蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少 在肾脏疾病时，伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少 2022-12-2019少量的饮酒可以使消化道血管扩张短期内连续饮酒可诱导肝药酶活性长期饮酒可引起肝功能损害雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害 甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应 2022-12-20201 1引起死亡 2 2致癌、致畸、致出生缺陷 3 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 4 4对器官功能产生永久损伤 5 5导致住院或住院时间延长2022-12-20212022-12-2022v药物引起的不良反应持续时间较长，或程度
8、较重，造成某种疾病状态，或组织器官发生持续的功能或器质性损害而出现一系列临床症状和体征v包括药物的所造成的损害2022-12-20232022-12-2024v药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，该事件一定与该药有因果关系v不良事件在时间上与药物有关联，尚未确定因果关系，为降低用药风险，可疑即报可疑即报，以便检测2022-12-2025New clinical incidents and/or adverse reaction Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceut
9、ical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment2022-12-2026v药物引起的不良反应在性质和严重程度上与说明书或上市批文不一致；或根据药物的特性无法预料类似不良反应v这种不良反应在临床试验中未被认识，在上市以后造成损害2022-12-20272022-12-20282022-12-20292022-12-20302022-12-20312022-12-2032类型 A型 B型符号含义 augmented bizarre剂量相关性 dose-related
10、non dose-related可预见性 有 无发生频率 高 低死亡率 低 高肝肾功能障碍 毒性增加 无影响预防 调整剂量 避免用药治疗 调整剂量 停止用药 2022-12-2033副作用 side effect毒性作用 toxic effect后遗效应 residual effect依赖性 dependence特异质反应 idiosyncratic reaction变态反应 allergic reaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis2022-12-20341.药物动力学因素2.药效学因素3.患者的个体差异4.药
11、物因素2022-12-2035吸收v非脂溶性药物口服后吸收不完全，个体差异大v胍乙啶的剂量范围是10 mg100 mgd-1分布v器官血流量v血浆蛋白结合率v与组织的特殊亲和力1.药物动力学因素药物动力学因素2022-12-2036代谢v 药物的代谢速率主要取决于遗传v 肝脏功能的影响v 停用肝药酶诱导剂或加用抑制剂排泄v 心肾功能下降，导致药物t1/2延长，血药浓度增高2022-12-2037v药物作用靶器官的敏感性增高(低钾与强心苷)v老年人组织器官功能减退 v受体的敏感性受疾病和联合用药的影响v支气管哮喘患者的气道高反应性使Propranolol引起严重的哮喘发作v重症肌无力患者使用st
12、reptomycin 或kanamycin 后可出现呼吸抑制v诺乙雄龙增强warfarin对受体的亲和力，使其抗凝作用增强2.药效学因素药效学因素2022-12-2038v种族差异v性别因素v年龄因素v妊娠状态v肝脏疾患v肾脏疾患3.患者的个体差异患者的个体差异2022-12-2039v 立体异构体的代谢和药效差异 l-verapamil是产生负性肌力和负性频率作用的主要对映体，明显；在静脉给药时作用增强v 药物相互作用 竞争结合血浆蛋白、药物对S-warfarin代谢和作用的影响4.药物因素药物因素2022-12-2040v 药物有效成分的分解v 药物化学合成中出生的杂质v 药物的添加剂、增
13、溶剂、稳定剂、着色剂等赋型剂1.药物异常性药物异常性2022-12-2041v 先天性异常阿托品引起的眼内压增高多种药物对G-6-PD缺乏者引起溶血v 变态反应与各种类型的变态反应机制有关v 特异质反应口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸2.患者异常性患者异常性2022-12-2042新的新的ADR分类方法分类方法 A类(augmented)反应：扩大的药物反应 可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知，停药或剂量减少时则可部分或完全改善B类(bugs)反应：由促进某些微生物生长引起的不良反应 在药理学上是可预测的，其直接的和主要的药理作用是针对微生物体，如含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐
14、药菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应)2022-12-2043C类(chemical)反应：化学反应 药物或赋形剂的化学性质(不是药理学性质)引起，以化学刺激为基本形式。反应的严重程度与起因药物的浓度有关(不是剂量)；典型的反应包括外渗物反应、静脉炎、注射部位疼痛、接触性皮炎。这些反应不是药理学可预知的，但了解起因药物的化学特性是可以预测的2022-12-2044D类(delivery)反应：给药反应 因特定的给药方式引起，不依赖于制剂成份的化学或药理性质，给药方式不同，反应特性也不同。共同特点是：改变给药方式，不良反应即可停止发生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞
15、、干粉吸入剂后的咳嗽等2022-12-2045E类(exit)反应：撤药反应 是生理依赖的表现，只发生在停止给药或剂量突然减小后(再次使用时可使症状改善)反应发生的可能性更多与给药时程有关而不是剂量 常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药和可乐定、尼古丁等2022-12-2046F类(familial)反应：家族性反应 家族性遗传因子决定的代谢障碍，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、镰状细胞性贫血等 西方人群 10以上缺乏细胞色素P450 2D6，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生2022-12-2047G类(genetotoxcity)反应
16、：基因毒性反应 许多药物能引起人类的基因损伤H类(hyPersensitivity)反应：过敏反应 不是药理学上可预测的也不是剂量相关的，减少剂量通常不会改善症状，必须停药U类(unclassified)反应：未分类反应 为机制不明的反应，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应，气体全麻药物的恶心呕吐等2022-12-2048世界卫生组织关于不良反应的分类世界卫生组织关于不良反应的分类 1991年9月(1)副反应(side effect)药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用(2)不良事件(adverse eventadverse experience)在使用药物治疗期间发生
17、的不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系(3)不良反应(adverse reaction)发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应 2022-12-2049(4)非预期不良反应(unexpected adverse reaction)不良反应的其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应(5)信号(signal)报告一种不良事件(adverse event)与药物可能有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的2022-12-2050 不良反应在人群、地域、用药、病情、病程、器
18、官、气候等诸方面均存在流行病学的规律2022-12-2051v 男性47.3%，女性52.7%v 15岁以下14.3%；1630岁11.6%v 3145岁18.8%；4660岁20.5%v 61岁以上34.8%v 除61岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性不良反应的性别、年龄分布 2022-12-2052v 住院患者ADRs发生率明显高于门诊患者（2.5:1)v 可能与住院患者往往病情危重、合并用药较多、且给药途径多为静脉注射、易于发现等因素有关v 大多数门诊患者对ADRs的了解有限，且无法追踪，不易被医护人员发现2022-12-2053v ADRs主要发生于注射和口服给药v 注射给药ADR
19、s发生率高于口服给药（2.16:1)v 注射给药时药物直接进入人体，无肝脏的首过效应，作用及不良反应较口服给药迅速而强烈v 药物制剂的质量也与ADRs的发生密切相关v 建议临床医生在制定给药方案时，能采用口服给药的应避免注射给药 不良反应的给药途径、剂型分布不良反应的给药途径、剂型分布 2022-12-2054药物分类 品种数 (%)例数 (%)-内酰胺类 11 17.2 31 25.8喹诺酮类 4 6.3 17 14.2氨基糖苷类 5 7.8 5 4.2大环内酯类 3 4.7 4 3.3其他类 8 12.5 18 15.02022-12-2055药物分类 品种数 (%)例数 (%)循环系统药
20、物 10 15.6 14 11.7CNS药物 3 4.7 6 5.0呼吸系统药物 3 4.7 3 2.5消化系统药物 3 4.7 6 5.0其他药物 14 21.9 16 13.32022-12-2056皮肤、粘膜反应 57/112神经系统反应39/112药物热 21/112消化系统反应19/112心血管系统反应 6/112血液系统反应7/112泌尿系统反应4/112不良反应的器官系统分布不良反应的器官系统分布 2022-12-2057临床合并用药占82.1%其中24种药物合用者为最多，个别用到6种以上合并用药发生ADRs明显高于单独用药(4.6:1)5种药物并用时，ADRs发生率为4.2%6
21、10种药物并用时，ADRs发生率7.4%20种药物并用时，ADRs发生率为40%2022-12-20581.药物治疗与药物不良反应的出现在时间上有合理的先后关系(潜伏期)2.符合药物的药理学特征，并可排除药物以外因素造成的可能性3.有该药物相关不良反应的文献报道4.去激发试验(Dechallenge)撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻5.再暴露(再激发，Rechallenge)当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发试验，尤其在认为药物为病人所必需时 如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项试验2022-12-2059 WHO建议的可疑不良反应因果关系分级1.certain(d
22、efinite)2.probable/likely 3.possible 4.unlikely(doubtful)5.conditional/unclassified 6.unassessible/unclassifiable 7.(no possible)2022-12-2060CERTAIN A clinical event,including laboratory test abnormality,occurring in a plausible time relationship to drug administration,and which cannot be explained
23、by concurrent disease or chemicals.The response to withdrawal of the drug(DECHALLENGE)should be clinically plausible.The event must be definitive pharmacologically or phenomenological,using a satisfactory RECHALLENGE procedure if necessary.2022-12-2061 P R O B A B L E/L I K E L Y A clinical event,in
24、cluding laboratory test abnormality,with a reasonable time sequence to administration of the drug,unlikely to concurrent disease or other drugs or chemicals,and which follows a clinically reasonable response in withdrawal(dechallenge).Rechallenge information is not required to fulfil this definition
25、.2022-12-2062 POSSIBLE A clinical event,including laboratory test abnormality,with a reasonable time sequence to administration of the drug,but which could concurrent disease or other drugs or chemicals.Information on 2022-12-2063 UNLIKELY A clinical event,including laboratory test abnormality,with
26、a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship,and in which other drugs,chemicals or underlying disease provide.2022-12-2064CONDITIONAL/UNCLASSIFIED A clinical event,including laboratory test abnormality,reported as an adverse reaction,about which more data is essen
27、tial for a proper assessment or the additional data are under examination.2022-12-2065UNASSESSIBLE/UNCLASSIFIABLEA report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory,and which cannot be supplemented or verified.2022-12-2066不良反应的判断标准标准 肯定
28、 很可能 可能 可疑 不可能合理的时间顺序 Y Y Y Y N已知的药物反应类型 Y Y Y N N去激发可以改善 Y Y y/n y/n N再激发重现 Y y/n y/n y/n N其他因素可解释 N N y/n y/n Y2022-12-2067 药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应 国家鼓励有关单位和个人报告药品不良反应 药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告 2022-12-2068药品不良反应监测管理规定药品不良反应监测管理规定 发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地药品监督管理部门和卫生行政部门报告 对已确认发生严重不良
29、反应的药品，药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并组织鉴定，鉴定结论作出之日起15日内依法作出行政处理决定 2022-12-2069ADR监测的必要性新药临床试验的局限性：设计设计 too simple 范围范围 too narrow 人数人数 too small 受试者受试者 too middle 时间时间 too short2022-12-2070（1）尽早发现药品不良反应的信号）尽早发现药品不良反应的信号（2）寻找药品不良反应的诱发因素）寻找药品不良反应的诱发因素（3）探究药品不良反应的发生机理）探究药品不良反应的发生机理（4）定量性地进行药品的利弊分析）定量性地
30、进行药品的利弊分析（5）反馈药品不良反应监测的信息）反馈药品不良反应监测的信息（6）为政府管理部门决策提供依据）为政府管理部门决策提供依据2022-12-2071 主要是对一部分上市新药加强监测，以利于及时发现一些未知的或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统 专家咨询委员会根据该药是否为新型药物，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用而决定其能否进入重点药品监测目录2022-12-2072 上市前经过动物试验和临床试验，仍不足以保证药物的安全性1.动物与人存在种属差异，人体上发生的 不良反应有些在动物身上不能表现出来2.临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要
31、求和用药条件控制严格，试验目的单纯，对ADR发生率低(1%)及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现2022-12-2073通过干预试验判断药物与不良反应的关系 反应停从1959年开始上市销售，1960年起出生短肢畸形病例数随之上升，两条曲线相隔3个季度。1961年12月起将反应停从市场撤消，1962年下半年以后出生的儿童很少发生这种畸形(一一)ADR干预法干预法2022-12-2074反应停销售量(占销售总量的比例)58 59 60 61 62 20 15 10 05短 肢 畸 形 例 数15010050销售量短肢畸形病例数2022-12-20751.自愿报告制度2.列队研究3.病例对照研
32、究4.病例记录联结5.重点医院监测6.重点药物监测7.义务性监测(二二)监测报告方法监测报告方法2022-12-2076自发呈报系统自发呈报系统(spontaneous reporting system)优点：药物上市后ADR监测最简单最常用的形式，检测范围广，参与人员多；不受时空限制，是ADR检测的主要信息来源缺点：漏报率高；不能计算ADR的发生率，缺乏暴露人群的资料；报告的随意性易导致资料的偏差2022-12-2077缺陷构成的主要原因过度归因(over-ascertainment,本身不是ADR的归属于ADR)低归因(under-ascertainment,本身是ADR的而不认为是ADR
33、)报告的信息不完善难以确定因果关系自发呈报系统自发呈报系统2022-12-2078 反应停事件后，提出对药物不良事件(ADE)的报道 PEM中的“事件”被确定为：ADR的症状；怀疑为ADR的症状；发现症状而到医院就诊；病历上记载的“发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄疸”等 处方事件检测处方事件检测prescription event monitoring,PEM2022-12-2079 定期跟踪随访ADR的发生率，分析“因”“果”关系回顾性研究(retrospective cohort study)：收集过去药物治疗时发生的特定反应前瞻性研究(prospective cohort study)：事
34、先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料2022-12-20802022-12-2081 病例对照研究可以发现药物引起的罕见不良事件 澳大利亚的McBride医生应用病例对照研究发现在妊娠期服用反应停的患者产下的婴儿先天性畸形发生率为20易受回忆偏倚的影响 2022-12-2082病例记录联结病例记录联结(recorded linkage)将分散在各数据库内的相关信息联结起来，从中询查与药物有关的ADR，效率高，不影响正常医疗活动中心计算机分中心2022-12-2083重点医院监测intensive hospital monitoring 指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行
35、系统监测研究。覆盖面虽然较小，但针对性和准确性高2022-12-2084药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.对药物不良作用或任何与用药有关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动2022-12-2085信号信号(Signal)2022-12-2086药物不良反应和药源性疾病的预防原则1.患
36、者知情和依从性2.了解病史、用药史和过敏史3.严格掌握药物的用法、用量、适应症和禁忌症4.联合用药的合理性5.用药过程的观察与监护2022-12-2087如何预防药物的不良反应1.了解患者的过敏史或药物不良反应史2.老年人、小儿对药物的反应不同于成人，用药期间应加强观察3.孕妇，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物4.对哺乳妇女用药应慎重选择5.对安全范围窄的药物应开展TDM2022-12-20886.肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量7.用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况8.应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察9.应
37、用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能10.用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理11.应注意药物的迟发反应(delayed effect)2022-12-2089药物不良反应和药源性疾病的治疗原则1.出现可疑病症停用可疑药物或全部药物2.对可疑病症1)减少药物吸收2)加速药物排泄3)使用解救药物4)抢救过敏反应2022-12-2090What is ADR?ADE and Unanticipated Adverse Reaction?肝、肾疾病对药物不良反应有何影响？列表说明A、B型不良反应的特点简述不良反应的识别方法简述与B型/A型不良反应有关的因素What is Intensive Medicines Monitoring?What is Intensive Hospital Monitoring?简述不良反应的判断标准The cohort studies on ADR
