1、弥漫性低级别胶质瘤弥漫性低级别胶质瘤的诊疗及进展的诊疗及进展北京协和医院北京协和医院 中国抗癌现状概述中国抗癌现状概述 癌症已成为中国城市居民第一杀手，农村居民第二杀癌症已成为中国城市居民第一杀手，农村居民第二杀手。估计中国手。估计中国2015年约有年约有281,4000人死于癌症。人死于癌症。以循证医学证据为基础的以循证医学证据为基础的指导中国神外医生临床工作的指南性文献指导中国神外医生临床工作的指南性文献以循证医学证据为基础的以循证医学证据为基础的指导中国神外医生临床工作的指南性文献指导中国神外医生临床工作的指南性文献低级别胶质瘤概念介绍低级别胶质瘤概念介绍低级别胶质瘤（低级别胶质瘤（Lo
2、w Grade GliomasLow Grade Gliomas）是一组具有异质性的星形细胞瘤，少突胶质瘤细胞瘤，是一组具有异质性的星形细胞瘤，少突胶质瘤细胞瘤，少突星形胶质细胞瘤及室管膜瘤的统称。少突星形胶质细胞瘤及室管膜瘤的统称。较低级别胶质瘤（较低级别胶质瘤（Lower Grade GliomasLower Grade Gliomas）是指发生于成人大脑半球一组具有侵袭能力的弥漫性低级是指发生于成人大脑半球一组具有侵袭能力的弥漫性低级别及中等级别胶质瘤别及中等级别胶质瘤 (WHO II or III)(WHO II or III)。弥漫性低级别胶质瘤（弥漫性低级别胶质瘤（Diffuse
3、low grade gliomasDiffuse low grade gliomas）是指是指 WHO IIWHO II级的弥漫性星形细胞瘤，少突星形胶质细胞级的弥漫性星形细胞瘤，少突星形胶质细胞瘤及少突胶质细胞瘤。瘤及少突胶质细胞瘤。高级别胶质瘤（高级别胶质瘤（High Grade GliomasHigh Grade Gliomas）是一种具有异质性的是一种具有异质性的WHO IIIWHO III，IVIV级的间变性星形细胞瘤，间变性少级的间变性星形细胞瘤，间变性少突星形细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤及胶质母突星形细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤及胶质母细胞瘤的统称
4、。细胞瘤的统称。不属于不属于DLGG的疾病的疾病 WHO I WHO I级胶质瘤（毛细胞性星形细胞级胶质瘤（毛细胞性星形细胞瘤，室管膜下巨细胞性星形细胞瘤，黄色瘤，室管膜下巨细胞性星形细胞瘤，黄色瘤样星形细胞瘤及神经节细胞瘤等）在临瘤样星形细胞瘤及神经节细胞瘤等）在临床发生发展过程及治疗策略上与床发生发展过程及治疗策略上与WHO IIWHO II级级的的DLGGDLGG存在较为显著差异存在较为显著差异而而不归于弥漫性不归于弥漫性低级别胶质瘤低级别胶质瘤DLGGDLGG之列。之列。大部分成人大脑胶质瘤病及脑干胶质大部分成人大脑胶质瘤病及脑干胶质瘤的组织学构成星形细胞起源肿瘤，但由瘤的组织学构成星
5、形细胞起源肿瘤，但由于其位置及病情发展的特殊性于其位置及病情发展的特殊性，归于归于HGGHGG的诊疗范畴中。的诊疗范畴中。提纲提纲1.DLGG流行病学特点流行病学特点2.无症状弥漫性低级别胶质瘤（无症状弥漫性低级别胶质瘤（IDLGG）3.DLGG病理、分子病理学、遗传学特点病理、分子病理学、遗传学特点4.DLGG生物学特点生物学特点5.DLGG手术治疗手术治疗6.DLGG放疗放疗7.DLGG化疗化疗流行病学特点流行病学特点 低级别星形细胞瘤最常发生于低级别星形细胞瘤最常发生于年轻成人，平均年龄大约为年轻成人，平均年龄大约为3535岁岁,在在20204040岁之间有一发病岁之间有一发病高峰。诊断
6、年龄大于高峰。诊断年龄大于5050岁的病岁的病人患星形细胞瘤是值得怀疑的人患星形细胞瘤是值得怀疑的 0.63/100,000/0.63/100,000/年年 大部分研究都显示，大部分研究都显示，55%-65%55%-65%的低级胶质瘤发病患者为男性。的低级胶质瘤发病患者为男性。唯一确定的危险因素是电离辐唯一确定的危险因素是电离辐射，含有氯化物的饮用水可能射，含有氯化物的饮用水可能导致肿瘤的发生。导致肿瘤的发生。最近的流行病学研究显示过敏最近的流行病学研究显示过敏体质的人预后较好。体质的人预后较好。与其他常见肿瘤相比与其他常见肿瘤相比DLGG5DLGG5年生存率年生存率LGG并非是良性,有去分化
7、潜能IDLGG(IDLGG(无症状弥漫性低级别胶质瘤）无症状弥漫性低级别胶质瘤）发病率在发病率在0.3%0.3%至至0.025%0.025%，患病率在，患病率在0.05-0.2%0.05-0.2%正常人群之间。正常人群之间。-MRIMRI发现健康志愿者发现健康志愿者1/2000,2/10001/2000,2/1000例例DLGGDLGG 大多数为女性、青中年居多、肿瘤体积小（大多数为女性、青中年居多、肿瘤体积小（55ml VS55ml VS 32.6ml32.6ml）、颅内增强病灶的病变率较低、较低几率涉及功能区。、颅内增强病灶的病变率较低、较低几率涉及功能区。Duration:14.0 7.
8、8 yr 27%27%的的IDLGGIDLGG肿瘤中心发现了内皮细胞增殖肿瘤中心发现了内皮细胞增殖,也证明在症状发生前肿瘤已开也证明在症状发生前肿瘤已开始发生恶性转变。始发生恶性转变。个体化个体化“预防性预防性”IDLGGIDLGG切除，从而防止肿瘤向高级别迁变，明显延切除，从而防止肿瘤向高级别迁变，明显延长总生存，并能进行正常的和持续的生活工作。长总生存，并能进行正常的和持续的生活工作。DLGGDLGG经典病理学与分子病理学经典病理学与分子病理学肿瘤恶性程度分级指标肿瘤恶性程度分级指标 1.细胞密度细胞密度 2.细胞多形性，非典型性及有丝分裂发生率细胞多形性，非典型性及有丝分裂发生率 3.自
9、发坏死自发坏死 4.由肿瘤诱导的微血管血管形成、增生由肿瘤诱导的微血管血管形成、增生按照基因型分层后的按照基因型分层后的5 5年，年，1010年预后年预后 DLGGDLGG分子遗传学特点：分子遗传学特点：IDH1/IDH2IDH1/IDH2突变突变TP53TP53突变突变CICCIC和和FUPBA1FUPBA1突变突变ATRXATRX突变突变TERTTERT启动子突变启动子突变1p/19q1p/19q联合性缺失联合性缺失DLGG遗传学特点Bai H,Harmanc AS,Erson-Omay EZ et al.Integrated genomic characterization of IDH
10、1-mutant glioma malignant progression.Nat Genet.2016 Jan;48(1):59-66弥漫性低级别胶质瘤的转化弥漫性低级别胶质瘤的转化DLGG TransfromationDLGG TransfromationMYC和和RTK-RAS-PI3K信号信号通路的激活；细胞周期调通路的激活；细胞周期调节因子改变（如节因子改变（如CDKN2A-CDKN2B）；）；FOXM1和和E2F2介导细胞周期转换上介导细胞周期转换上调；对于关键发育转录因调；对于关键发育转录因子表观遗传学剪切子表观遗传学剪切分子分型发展分型分型IDH突变突变1p+19q缺缺失失AT
11、RX突变突变星形胶质细胞瘤有无无有少突胶质细胞瘤有无有无胶质母细胞瘤无/预后最佳“分子学少突胶质细胞瘤”预后次之“分子学星形胶质细胞瘤”预后最差“分子学胶质母细胞瘤”2010 Haberler版分子分型发展G1高发IDH突变年轻患者预后良好G2介于G1/3之间1p/19q联合缺失发生率高G3低IDH突变率年老患者预后较差2012 CGGA版 2012年中国脑胶质瘤基因组图谱计划对225例胶质瘤样本进行研究，提出了围绕主要基因突变基因突变的新分型Yan W,Neuro Oncol,2012,14:1432-40.分子分型发展分子分型发展分子分型的发展 2016年Ceccarelli等人在一项针对
12、弥漫性胶质瘤(WHO II-IV)的研究中，提出了围绕主要基因突变及表观遗传学的新分型分子分型发展2016 Ceccarelli版 Ceccarelli,et al.2006Cell,2016,164:550-563.创新点 表观遗传学研究分为6组，LGm1-3高甲基化；4-6低甲基化甲基化状态分为4组，LGr1-3 LGG多；4 GBM多RNA表达分为2组，与IDH，1p/19q有关功能拷贝数分为2组，即LGG和GBM组蛋白组2016 Ceccarelli版2016 Ceccarelli版弥漫性胶质瘤突变存在共缺失不存在G-CIMP HighG-CIMP lowG-CIMP1p/19q野生型
13、经典型样间充质样LGm6-GMBPA甲基化状态IDH突变Glioma CpG island melthylator phenotypeThe 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System:a summaryDLGG遗传学进化模式-在未出现高级别迁越之前生长速度约呈线性，约在未出现高级别迁越之前生长速度约呈线性，约4mm/4mm/年年 一项针对大脑半球一项针对大脑半球LGGLGG的研究显示术前肿瘤容积越大则无进展生存期越短，的研究显示术前肿瘤容积越大则无进展生存期越短，这
14、提示肿瘤越大其生长速率越快；以连续这提示肿瘤越大其生长速率越快；以连续143143例成人例成人LGGLGG病例为研究对象的针对肿病例为研究对象的针对肿瘤生长速率的研究提示肿瘤生长速率在瘤生长速率的研究提示肿瘤生长速率在8mm/8mm/年或更快的患者中位生存期为年或更快的患者中位生存期为5.165.16年，年，而生长速率低于而生长速率低于8mm/8mm/年时中位生存期则超过年时中位生存期则超过1515年。年。DLGGDLGG生物学生物学-生长速度生长速度DLGGDLGG生物学生物学-侵袭方式侵袭方式1.1.由由皮层表面或皮层下层皮层表面或皮层下层 白质（到达脑白质（到达脑室或底节）室或底节）2.
15、2.通过两相邻脑回间通过两相邻脑回间的的U U形形纤维的皮质下移行，纤维的皮质下移行，在一侧在一侧大脑半球大脑半球内播散内播散3.3.沿着相邻神经纤维在大脑半球间播散，即沿着相邻神经纤维在大脑半球间播散，即经胼胝体向对侧播散经胼胝体向对侧播散DLGGDLGG并非经典文献中常出现的并非经典文献中常出现的“肿块肿块”，其为一种慢性浸润，其为一种慢性浸润性中枢神经系统疾病。从治疗性中枢神经系统疾病。从治疗角度来说，为保证生活质量，角度来说，为保证生活质量，胶质瘤沿白质纤维迁移的特点胶质瘤沿白质纤维迁移的特点限制了手术切除程度限制了手术切除程度低级别胶质瘤的去分化低级别胶质瘤的去分化 小于小于4545
16、岁肿瘤去分化时间约为岁肿瘤去分化时间约为44.244.2 17 17月月 大于大于4545岁者肿瘤去分化时间缩至岁者肿瘤去分化时间缩至7.57.55.75.7月月 病灶体积大于病灶体积大于15155ml5ml时，易发生向高级别迁越。时，易发生向高级别迁越。肿瘤恶性变是造成低级别胶质瘤患者死亡主要原肿瘤恶性变是造成低级别胶质瘤患者死亡主要原因（即起病为因（即起病为LGGLGG，而在在病故时则进展为，而在在病故时则进展为AAAA，GBMGBM）；而且大多数）；而且大多数LGGLGG患者病情是在进展之中。患者病情是在进展之中。50-90%50-90%成人成人LGGLGG最终恶性转化为最终恶性转化为H
17、GGHGG，而儿童很少，而儿童很少DLGGDLGG的危险因素及分子标记物的预后价值的危险因素及分子标记物的预后价值 2013-14 2013-14 NCCNNCCN高风险因素高风险因素年龄年龄4040岁、岁、星形细胞瘤、星形细胞瘤、肿瘤最大径肿瘤最大径6cm6cm、肿瘤跨中线肿瘤跨中线术前神经功能缺损术前神经功能缺损 无无1p/19q LOH1p/19q LOH无无IDH1/IDH2IDH1/IDH2突变突变存在高灌注存在高灌注 2015NCCN2015NCCN高风险因素高风险因素年龄年龄4040岁岁肿瘤未能全切除肿瘤未能全切除Low Grade Glioma Guidelines Task
18、ForceThe CNS Guidelines Committee Guideline Task Force Chair动态多模式诊疗策略DLGG典型影像学 新的多模态治疗方法的建立新的多模态治疗方法的建立DLGGDLGG手术目的手术目的1.1.明确组织病理学诊断及分子病理诊断明确组织病理学诊断及分子病理诊断 如如IDHIDH突变，突变，1p/19q LOH1p/19q LOH，TERTTERT突变等突变等1.1.保证神经功能前提下，尽可能切除肿瘤以保证神经功能前提下，尽可能切除肿瘤以减少恶性转化；减少恶性转化；2.2.缓解神经系统症状体征（包括癫痫）；缓解神经系统症状体征（包括癫痫）；3.3
19、.减少因病残疾，维持良好的生活质量减少因病残疾，维持良好的生活质量。指南中有关手术原则的论述指南中有关手术原则的论述1.1.恶性胶质瘤首选治疗策略：手术切除。恶性胶质瘤首选治疗策略：手术切除。2.2.基本原则：最大范围安全切除肿瘤，即在基本原则：最大范围安全切除肿瘤，即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶。大范围手术切除肿瘤病灶。3.3.不能实施最大范围安全切除肿瘤者，可酌不能实施最大范围安全切除肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确体定向（或导航下）穿
20、刺活检术，以明确肿瘤的组织病理学诊断。肿瘤的组织病理学诊断。强烈推荐强烈推荐推推 荐荐手术策略手术策略最大范围安全切除肿瘤最大范围安全切除肿瘤 以最小组织和神经功能损伤获最大肿瘤切除以最小组织和神经功能损伤获最大肿瘤切除 显微神经外科技术显微神经外科技术 以脑沟、脑回为边界以脑沟、脑回为边界 沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除 明确组织病理学诊断明确组织病理学诊断Todd Hollon,et al.RadiatOncol.2015;25:181-188J Neurooncol.2015 Nov 3.Epub ahead of print手术策略手术策略活检
21、活检 肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。活检主要适用于：活检主要适用于：邻近功能区皮质邻近功能区皮质 位置深在位置深在 无法手术切除无法手术切除 活检主要包括：活检主要包括：立体定向（或导航下）活检立体定向（或导航下）活检 开颅手术活检开颅手术活检 立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶。立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶。而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶。而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶。对于对于DLGGDLGG的手术技术进步的手术技术进步Todd Hollon,et al.Radi
22、atOncol.2015;25:181-188术中术中MRIMRI在在DLGGDLGG中应用，使得患者获益中应用，使得患者获益J Neurooncol.2015 Nov 3.Epub ahead of print5-ALA5-ALA为代表的术中荧光显微手术技术为代表的术中荧光显微手术技术在在DLGGDLGG中应用有限中应用有限脑功能定位脑功能定位 脑功能定位，可以增加病人全切和次全切的比脑功能定位，可以增加病人全切和次全切的比例，减少术后永久性神经功能缺陷的可能。唤例，减少术后永久性神经功能缺陷的可能。唤醒手术技术扩大了在功能区实施手术的指征。醒手术技术扩大了在功能区实施手术的指征。针对非功能
23、区或临近功能区的低级别胶质瘤，针对非功能区或临近功能区的低级别胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮层和皮层下结构，尤其是语言，使手术可以皮层和皮层下结构，尤其是语言，使手术可以按照功能边界进行切除，以实现低级别胶质瘤按照功能边界进行切除，以实现低级别胶质瘤最大限度地安全切除。最大限度地安全切除。术中电刺激脑图对胶质瘤外科治疗的影响：术中电刺激脑图对胶质瘤外科治疗的影响：Meta分析分析 JCO 30:2559-2565 Philip C.De Witt Hamer,Duffau,Berger术中电生理监测用于术中电生理监测用于DLGGDLG
24、G手术，使得患者获益手术，使得患者获益 长久以来，针对长久以来，针对DLGGDLGG的手术治疗始终存在争论，的手术治疗始终存在争论，焦点主要在于经典文献中大部分研究所提及的手焦点主要在于经典文献中大部分研究所提及的手术切除范围（术切除范围（EOREOR）并不是通过术后）并不是通过术后MRIMRI进行客观进行客观评估，而是来自于术者单独的主观判断或是单次评估，而是来自于术者单独的主观判断或是单次的的CTCT扫描，同时也没有对残余肿瘤进行容积测量扫描，同时也没有对残余肿瘤进行容积测量。因因DLGGDLGG具有侵袭性，许多研究都低估了肿具有侵袭性，许多研究都低估了肿瘤残余，从而对手术效果收益得出了错
25、误结瘤残余，从而对手术效果收益得出了错误结论论。以往对DLGG手术的争论 有的研究认为有的研究认为DLGGDLGG“wait wait and scan”and scan”是安全的，而是安全的，而另一些研究则认为早期肿另一些研究则认为早期肿瘤全切将延长患者生存期瘤全切将延长患者生存期及延缓肿瘤恶变。及延缓肿瘤恶变。由于缺乏队列研究等可靠由于缺乏队列研究等可靠证据，当前低级别胶质瘤证据，当前低级别胶质瘤的治疗策略是神经肿瘤学的治疗策略是神经肿瘤学的最主要的争议之一。的最主要的争议之一。成人成人DLGGDLGG早期手术对比活检研究早期手术对比活检研究 挪威两家中心挪威两家中心回顾回顾研究；研究；A
26、 A中心中心对疑对疑诊低级别胶质瘤诊低级别胶质瘤的的病人病人倾向于做活检倾向于做活检+随诊随诊，B B中心倾向于早期行肿瘤中心倾向于早期行肿瘤切除切除 手术手术。回顾性队列研究回顾性队列研究1998-20091998-2009年年上述两个中心新诊断的上述两个中心新诊断的DLGGDLGG患患者的预后。共者的预后。共153153病人病人入组（入组（A A中心中心6666例，例，B B中心中心8787例）例）随访终点是死亡或者到随访终点是死亡或者到2011.4.112011.4.11 主要观测终点是主要观测终点是OSOS 对对DLGGDLGG而言，在调整了预后因素后，本研究提而言，在调整了预后因素后
27、，本研究提示倾向早期手术的治疗中心患者生存时间优于倾示倾向早期手术的治疗中心患者生存时间优于倾向于活检及观察治疗方案患者向于活检及观察治疗方案患者基于肿瘤学的基于肿瘤学的DLGGDLGG手术理念手术理念 应用应用MRI T2/FLAIRMRI T2/FLAIR像进行术像进行术后评估均提示更加积极的肿瘤后评估均提示更加积极的肿瘤切除同单纯减瘤术相比可以显切除同单纯减瘤术相比可以显著延长著延长OSOS，将，将MRIMRI所见的异常信所见的异常信号全部切除（即所说的完全切号全部切除（即所说的完全切除）同部分残余相比患者可以除）同部分残余相比患者可以获得显著延长的获得显著延长的OSOS。当。当EORE
28、OR达到达到至少至少80%80%即可同即可同OSOS显著相关。显著相关。肿瘤切除比例、术后肿瘤肿瘤切除比例、术后肿瘤残余体积同样是生存时间的预残余体积同样是生存时间的预后因素，肿瘤残余体积后因素，肿瘤残余体积10ml10ml10ml（部分（部分切除）相比切除）相比OSOS会显著延长会显著延长法国胶质瘤网络（法国胶质瘤网络（French Glioma NetworkFrench Glioma Network）发表了一篇最大型的）发表了一篇最大型的DLGGDLGG手术相关临床研究，手术相关临床研究，入组入组10971097位患者，结论是位患者，结论是EOREOR和术后肿瘤残余体积为独立预后因素且同
29、和术后肿瘤残余体积为独立预后因素且同OSOS显著关联显著关联手术延长手术延长OSOS的作用在于延缓了肿瘤跃迁的作用在于延缓了肿瘤跃迁基于肿瘤学的基于肿瘤学的DLGGDLGG手术理念手术理念“超范围切除超范围切除”即将切除边界扩即将切除边界扩大至大至MRIMRI信号异信号异常之外的区域。常之外的区域。小样本回顾性分小样本回顾性分析，超范围切除析，超范围切除组较完全切除组，组较完全切除组，出现间变病例数出现间变病例数明显减少。明显减少。一些一些DLGG更具更具“侵袭性侵袭性”，而另一些，而另一些DLGG更具更具“增殖性增殖性”；而从手术的角度来讲，特别是超范围切除可能更有利于控制后者。而从手术的角
30、度来讲，特别是超范围切除可能更有利于控制后者。“多阶段手术理念多阶段手术理念”，即在初次手术时进行最大范，即在初次手术时进行最大范围的功能引导切除，一段时间后肿瘤复发时，选择最围的功能引导切除，一段时间后肿瘤复发时，选择最适适EOREOR进行再次手术以保证患者的生活质量。进行再次手术以保证患者的生活质量。Martino Martino等报道了等报道了1919例接受再次手术且肿瘤生长于例接受再次手术且肿瘤生长于重要功能区域的复发重要功能区域的复发DLGGDLGG患者，患者，73.7%73.7%的患者于再次的患者于再次手术中获得全切或次全切除。手术中获得全切或次全切除。2 2次手术中位间隔时间为次
31、手术中位间隔时间为4.14.1年（年（1-7.81-7.8年）。年）。基于肿瘤学的基于肿瘤学的DLGGDLGG手术理念手术理念 因肿瘤（复发）生长或初次手术所诱导因肿瘤（复发）生长或初次手术所诱导的大脑功能重塑是可以达到的的大脑功能重塑是可以达到的。基于肿瘤学的基于肿瘤学的DLGGDLGG手术理念手术理念多阶段手术多阶段手术 TMZ单药的新辅助化疗能够优化手术切除过程及结果单药的新辅助化疗能够优化手术切除过程及结果并对并对DLGG的自然病程产生影响。的自然病程产生影响。基于肿瘤学基于肿瘤学DLGGDLGG手术理念手术理念新辅助化疗后手术新辅助化疗后手术 DLGG DLGG的浸润特性使其常常侵袭
32、脑内的浸润特性使其常常侵袭脑内“重重要要”区域，达到扩大切除的机会很少，而区域，达到扩大切除的机会很少，而且造成术后后遗症的风险很高。为了解决且造成术后后遗症的风险很高。为了解决这种困境，脑外科医生应该基于新的理念这种困境，脑外科医生应该基于新的理念对手术思路和技巧进行调整，对手术思路和技巧进行调整，即根据皮层即根据皮层-皮层下刺激功能界限（没有边界）而不是皮层下刺激功能界限（没有边界）而不是肿瘤边界进行切除。肿瘤边界进行切除。也就是说神经外科医也就是说神经外科医生首先看到的应该是脑而不是肿瘤，根据生首先看到的应该是脑而不是肿瘤，根据个体解剖个体解剖-功能边界进行手术操作，功能边界进行手术操作
33、，基于从神经功能角度的基于从神经功能角度的DLGGDLGG手术理念手术理念 由于个体变异以及肿瘤缓慢生长诱导产由于个体变异以及肿瘤缓慢生长诱导产生大脑皮层重塑使这种变异在生大脑皮层重塑使这种变异在DLGGDLGG患者中更患者中更为多见为多见,所以所以许多论据支持单纯基于解剖特许多论据支持单纯基于解剖特点进行功能区域划分是不准确的，因此不能点进行功能区域划分是不准确的，因此不能仅以解剖特点作为手术参考。仅以解剖特点作为手术参考。基于从神经功能角度的基于从神经功能角度的DLGGDLGG手术理念手术理念功能神经影像学和术中刺激定位技术（1 1）拓宽手术适应症至以往认为无法进行手术、位）拓宽手术适应症
34、至以往认为无法进行手术、位于重要功能区域的肿瘤；（于重要功能区域的肿瘤；（2 2）显著提高最佳切除范）显著提高最佳切除范围；（围；（3 3）保留甚至于提高患者的生活质量。）保留甚至于提高患者的生活质量。DLGGDLGG的放射治疗的放射治疗低级别胶质瘤放射治疗原则低级别胶质瘤放射治疗原则1.放疗时机和方式放疗时机和方式(1)肿瘤完全切除后，对于预后低危者，推荐给予定期（每肿瘤完全切除后，对于预后低危者，推荐给予定期（每3-6个月检查个月检查 MRI一次）观察；对于预后高一次）观察；对于预后高/中危者，推荐给予早期放疗。中危者，推荐给予早期放疗。(2)术后有肿瘤残留，推荐给予早期放疗。术后有肿瘤残
35、留，推荐给予早期放疗。(3)强烈推荐使用强烈推荐使用4-10 MV X线常规分割外照射，总剂量线常规分割外照射，总剂量45-54Gy，1.8-2 Gy/次，次，5次次/周。周。(4)不推荐立体定向放射外科（不推荐立体定向放射外科（SRS）、立体定向放射治疗（）、立体定向放射治疗（SRT）和立体）和立体 定向后装治疗（定向后装治疗（SBT）作为低级别胶质瘤手术切除后患者的首选治疗方法。）作为低级别胶质瘤手术切除后患者的首选治疗方法。2.靶区定义及放疗技术靶区定义及放疗技术(1)GTV：定义为：定义为MRI FLAIR或或T2加权图像上的异常信号区。加权图像上的异常信号区。(2)CTV：定义为：定
36、义为GTV或或/和术腔边缘外扩和术腔边缘外扩1 2 cm。(3)推荐使用三维适形放射治疗（推荐使用三维适形放射治疗（3DCRT）或调强放射治疗（）或调强放射治疗（IMRT）技术。）技术。Michael D.Chan,MD Recent Technical Advances and Indication for RadiationTherapyinLow-GradeGlioma Semin Radiat Oncol 2015；25:189-196DLGGDLGG放疗后的复发放疗后的复发 A biopsy series from Mayo Clinic of 51 previously irrad
37、iated patients with LGG and suspected recurrence demonstrated a heterogeneity in pathologic results including tumor alone(59%),tumor plus necrosis(33%),radiation necrosis(6%),and radiation-induced sarcoma(3%).Furthermore,63%of those found to be recurrent tumor were of a higher grade at the time of b
38、iopsy.由于两组总生存时间未见显由于两组总生存时间未见显著差异，故尚不能得出早期著差异，故尚不能得出早期放疗优于延迟放疗。放疗优于延迟放疗。早期放疗组的肿瘤无进展时早期放疗组的肿瘤无进展时间明显长于延迟放疗间明显长于延迟放疗 在认知受损、神经内分泌失在认知受损、神经内分泌失衡、放射性坏死方面，尚不衡、放射性坏死方面，尚不能确定早期放疗组发生率高能确定早期放疗组发生率高于延迟放疗组。于延迟放疗组。两组放疗毒副反应均少，未两组放疗毒副反应均少，未发现放疗诱发恶性疾病者。发现放疗诱发恶性疾病者。在动态多模式治疗策略中的化疗在动态多模式治疗策略中的化疗原则：控制肿瘤体积，推迟肿瘤向恶性转化，原则：
39、控制肿瘤体积，推迟肿瘤向恶性转化，同时使患者有较好生活质量及生存时间同时使患者有较好生活质量及生存时间体积体积155ml病灶侵袭至功能病灶侵袭至功能区区为了获得较好为了获得较好QoL，不等出，不等出现症状即可开现症状即可开始化疗始化疗如化疗对于如化疗对于癫痫控制有癫痫控制有益，即可进益，即可进行化疗行化疗新辅助化疗新辅助化疗的进行，可的进行，可能使得原来能使得原来不能手术病不能手术病灶变为可手灶变为可手术者术者提高总生提高总生存时间存时间低级别胶质瘤化疗效果评价低级别胶质瘤化疗效果评价化疗与患者生存化疗与患者生存化疗与肿瘤体积及生长速度化疗与肿瘤体积及生长速度化疗与癫痫控制化疗与癫痫控制化疗与
40、患者认知功能化疗与患者认知功能化疗与患者生活质量化疗与患者生活质量 1988年有报道使用PVC对少突胶质细胞瘤有效，并将PVC作为首选化疗药物【IV级证据】；此后紫杉醇，CPT-11，顺铂，卡铂，替尼泊苷，PCV或TMZ相继应用于临床。化疗与患者生存化疗与患者生存 2001年Chinot O等首次报道首次报道了TMZ在少突胶质细胞瘤中的治疗效果，与PCV相比较，TMZ有良好耐受性，毒副作用较小，疗效不亚于PCV。【IV级证据】2003年EORCT26971临床试验结果表明，由于其化疗毒性较低，治疗客观有效率较高，TMZ可作为未行过化疗的低级别少突胶质瘤复发者的化疗的首选治疗。【II级证据】20
41、07年Kaloshi等回顾性分析了单中心149例进展的LGG（仅进行过手术治疗未进行过放疗），采用TMZ标准方案，疗效：平均用药14疗程。ORR 53%，SD 37%，mPFS 28m;86例1p/19q LOH检测中42%患者存在1p19q缺失，1p19q缺失的患者TMZ疗效明显好于无1p19q缺失的患者，包括无进展生存期和总生存期,该研究证明该研究证明TMZ对于初治的进展性低级别胶质瘤对于初治的进展性低级别胶质瘤有显著效果有显著效果【IV级证据级证据】2007年Pouratian 等回顾性分析了25例没有行放射治疗的LGG采用长期低剂量TMZ化疗（每周期采用TMZ 75mg/m2/d剂量连
42、续应用三周，休息一周），6个月无进展生存92%，一年无进展生存72%。其疗效优于标准的5/28日化疗方案，且多数患者能够获得良好耐受【IV证据】。对于DLGG剂量-密度方案长程化疗 2009年Kesari S等发表的对新诊断及复发LGG的II期临床药物试验表明，TMZ的长疗程方案（75mg/m2/d，连续给药7周，停药4周，11周为一疗程，继续下一个疗程直至肿瘤进展或毒副作用产生）相比5/28日方案，患者没有出现化疗不耐受。12个月的无进展生存率，中位无进展生存期（PFS），中位总生存期均有明显的提高。同时MGMT启动子甲基化组相对于MGMT启动子非甲基化组、1p19q缺失组相对于1p19q无
43、缺失组在中位生存期(PFS)和总生存期（OS）均有显著的提高【III级证据】。对于对于DLGGDLGG的高风险人群，如何治疗？的高风险人群，如何治疗？NCCNNCCN高风险因素高风险因素年龄年龄4040岁、岁、星形细胞瘤、星形细胞瘤、肿瘤最大径肿瘤最大径6cm6cm、肿瘤跨中线肿瘤跨中线术前神经功能缺损术前神经功能缺损 无无1p/19q LOH1p/19q LOH无无IDH1/IDH2IDH1/IDH2突变突变存在高灌注存在高灌注2014年年ASCO会议会议RTOG 9802 最后结果报道最后结果报道 By Jan Buckner高风险因素高风险因素3 3年龄年龄4040岁、岁、星形细胞瘤、星
44、形细胞瘤、肿瘤最大径肿瘤最大径6cm6cm、肿瘤跨中线肿瘤跨中线术前神经功能缺损术前神经功能缺损 化疗与肿瘤体积及生长速度化疗与肿瘤体积及生长速度Ricard D,et al.Ann Neurol.2007;61:484-90在在TMZ治疗前，治疗前，MTD随时间呈直随时间呈直线上升，但在线上升，但在1p/19q LOH亚组的亚组的生长速度明显减慢（生长速度明显减慢（3.4mm/年年 vs 5.9mm/年，年，p=0.0016）；无）；无p53过表达亚组也同样表现过表达亚组也同样表现（4.2mm/年年 VS 6.3mm/年）。年）。在在TMZ治疗一开始治疗一开始，绝大部分患，绝大部分患者（者（
45、38/39,92%）的）的MTD均开始均开始下降，在以后下降，在以后TMZ治疗过程中，治疗过程中，多数患者多数患者MTD继续下降，部分患继续下降，部分患者者MTD增高，其中增高，其中1p/19q LOH亚亚组肿瘤再生长率相对低（组肿瘤再生长率相对低（16.6%VS 60.6%p=0.0004），无），无P53过过表达亚组肿瘤再生长率相对低表达亚组肿瘤再生长率相对低（25%VS 70.5%p=0.003）化疗与癫痫控制化疗与癫痫控制 神经功能完整而以单独的癫痫神经功能完整而以单独的癫痫发作为临床表现以及癫痫先于发作为临床表现以及癫痫先于诊断本病诊断本病6 6月以上的患者会获得月以上的患者会获得更
46、好的预后。更好的预后。患者术后最初的一段时间里癫患者术后最初的一段时间里癫痫得到控制，当癫痫再次发作痫得到控制，当癫痫再次发作时往往提示肿瘤进展。时往往提示肿瘤进展。在癫痫控制方面，使用在癫痫控制方面，使用TMZTMZ进行进行治疗是减少癫痫发作频率的独治疗是减少癫痫发作频率的独立因素。立因素。对对DLGG合并癫痫患者进行手术的认识合并癫痫患者进行手术的认识对于对于DLGGDLGG患者，切除程度是预测患者，切除程度是预测6 6个月、个月、1212个月癫痫个月癫痫发作是否得到控制的独立预测因素，大体全切除者，发作是否得到控制的独立预测因素，大体全切除者，癫痫完全控制率达癫痫完全控制率达62-67%
47、62-67%。当肿瘤切除不足当肿瘤切除不足70%70%时，患者癫痫发作控制更困难；时，患者癫痫发作控制更困难；而对于明显侵袭性生长方式的胶质瘤，术后癫痫控制而对于明显侵袭性生长方式的胶质瘤，术后癫痫控制未见进步。未见进步。化疗与患者认知功能及生活质量化疗与患者认知功能及生活质量 大约大约1/41/4的的DLGGDLGG患者存在神经认知功能严重障碍。患者存在神经认知功能严重障碍。DaufferDauffer等回顾分析表明等回顾分析表明1010例例DLGGDLGG先化疗再进行功先化疗再进行功能性肿瘤切除能性肿瘤切除后，无一例出现智力下降；三例没有后，无一例出现智力下降；三例没有任何神经精神评分下降
48、；任何神经精神评分下降；7/107/10患者在回答患者在回答1818个认知个认知问题时出错不超过问题时出错不超过3 3个；结论：该种治疗策略对认个；结论：该种治疗策略对认知功能的保护很可能效果较好。知功能的保护很可能效果较好。TMZTMZ单独化疗或结合手术能够维持或提高单独化疗或结合手术能够维持或提高DLGGDLGG患者患者的生活质量；的生活质量；PCVPCV化疗方案对患者的生活质量有暂化疗方案对患者的生活质量有暂时影响，但处于非治疗时期时，生活质量又能恢复时影响，但处于非治疗时期时，生活质量又能恢复 放疗放疗+化疗（化疗（RT+PCVRT+PCV）并未比单独化疗更影并未比单独化疗更影响患者的认知功能响患者的认知功能T感谢各位专家指导
