1、急性病毒性脑炎的研究进展温州医学院育英儿童医院神经科 李光乾一、病原学研究进展病原学研究进展n病毒性脑炎病毒性脑炎(病脑病脑)是儿童常见的中枢神经系统是儿童常见的中枢神经系统(CNS)感感染性疾病，近年来病脑的发病率日趋增高，已成为小染性疾病，近年来病脑的发病率日趋增高，已成为小儿神经系统儿神经系统(NS)的常见病之一。故有关该病的研究取的常见病之一。故有关该病的研究取得了一些进展。得了一些进展。病原学研究进展n据报道有据报道有100多种病毒多种病毒(V)可引起脑炎病变。可引起脑炎病变。n国内报道中，已较普遍可以鉴定的病毒以肠道国内报道中，已较普遍可以鉴定的病毒以肠道V最多，最多，如柯萨奇如柯
2、萨奇A2，47，9，10，16，B16；埃可；埃可V19，1125，27，30等型。等型。n其次为其他肠道其次为其他肠道V、腮腺炎、腮腺炎V、单纯疱疹、单纯疱疹V(HSV)等。等。n少见的如少见的如CMV、雪鞋野兔、雪鞋野兔V（Snow Shoe Hare Virus，SSHV）、布尼安）、布尼安V等在我国南方地区也有报道。等在我国南方地区也有报道。n一些一些V在某些地区和季节可造成小流行在某些地区和季节可造成小流行。病原学研究进展n据近年国外及国内的报道，在病脑中，尤其重症病脑据近年国外及国内的报道，在病脑中，尤其重症病脑由疱疹病毒所致者占相当比例。由疱疹病毒所致者占相当比例。n其中单纯疮疹
3、脑炎（其中单纯疮疹脑炎（herpes simplex virus encephalitis，简称简称HSE）是非流行性脑炎中最常见类型，占所有脑）是非流行性脑炎中最常见类型，占所有脑炎的炎的2%19%。n在美国推测在美国推测HSE的发病率为的发病率为 l2例例/100万人口，病死万人口，病死率为率为40%70%，因此值得重视。，因此值得重视。病原学研究进展n1999年美国儿科杂志报道了法国医生关于年美国儿科杂志报道了法国医生关于EB-V致小儿致小儿脑炎的研究，发现其临床特点为急起发病，进展迅速，脑炎的研究，发现其临床特点为急起发病，进展迅速，由共济失调、吞咽困难，很快转为意识障碍而需机械由共济
4、失调、吞咽困难，很快转为意识障碍而需机械通气治疗，一般在通气治疗，一般在3个月后渐恢复。个月后渐恢复。n呼吁应加强预防接种。呼吁应加强预防接种。病原学研究进展n而比利时学者报道而比利时学者报道EB-V脑炎，始表现为持续脑炎，始表现为持续1周的头周的头痛，伴呕吐，痛，伴呕吐，2d后左上肢出现轻微麻痹和一过性的运后左上肢出现轻微麻痹和一过性的运动失调，但无发热和抽搐。动失调，但无发热和抽搐。nEEG示右侧枕颞区明显不对称性高电压慢波，但无尖示右侧枕颞区明显不对称性高电压慢波，但无尖峰，而峰，而MRI正常。正常。nCSF为为Pro3.6g/L，Glu3.41mmol/L，Wbc448106/L，L0
5、.78，M0.10，EB-V血清学检查为血清学检查为IgG 1/1100，IgM(+)。n予阿昔洛韦予阿昔洛韦(15mg/kg3d)治疗，治疗效果良好。治疗，治疗效果良好。n提示对于提示对于EB-V传染应引起注意，必须及时治疗，注意传染应引起注意，必须及时治疗，注意定期检查定期检查EEG，以防出现，以防出现癫癎。癫癎。病原学研究进展n香港学者报道了香港学者报道了11年间急性胃肠相关脑病年间急性胃肠相关脑病514例儿童例儿童的研究。的研究。n20例轮状例轮状V阳性者，大多出现反复性、长期性惊厥，阳性者，大多出现反复性、长期性惊厥，大部分有轻度脱水且无电解质和酸碱失衡。大部分有轻度脱水且无电解质和
6、酸碱失衡。nEEG显示弥散性高电压性慢波，且持续时间长达显示弥散性高电压性慢波，且持续时间长达12周，周，甚至几个月。甚至几个月。n但临床预后尚好。但临床预后尚好。病原学研究进展n近几年，全世界又出现了不同的病脑的流行趋势，如近几年，全世界又出现了不同的病脑的流行趋势，如98年年9月至月至99年年6月在马来西亚和新加坡暴发的月在马来西亚和新加坡暴发的尼帕尼帕V（Nipah virus，一种新发现的副黏液，一种新发现的副黏液V）脑炎，病死）脑炎，病死率很高。率很高。n99年，纽约出现了西尼年，纽约出现了西尼V（West Nile virus）脑炎的流）脑炎的流行，而该病脑以前只发生在非洲和中东地
7、区；这说明行，而该病脑以前只发生在非洲和中东地区；这说明了随着国际交往的发展，了随着国际交往的发展，V传播也具有全球性趋势。传播也具有全球性趋势。n引起儿童手足口病的肠道引起儿童手足口病的肠道V71，以前很少发现引起，以前很少发现引起NS并发症，并发症，98年在台湾暴发的肠道年在台湾暴发的肠道V71流行期间，许多流行期间，许多患儿则出现了急性的患儿则出现了急性的NS症状，这是该次暴发不同于以症状，这是该次暴发不同于以往流行期的新特点。往流行期的新特点。病原学研究进展n这些情况表明，不管从致病这些情况表明，不管从致病V类型、流行地区还是临类型、流行地区还是临床表现上来看，今后的病脑都会有新的流行
8、病学特点，床表现上来看，今后的病脑都会有新的流行病学特点，值得引起注意值得引起注意。二、发病机制研究进展发病机制研究进展n一般认为，正常情况下一般认为，正常情况下CNS的血脑屏障的血脑屏障(BBB)可阻止可阻止外源性抗原入侵，且由于外源性抗原入侵，且由于CNS不含淋巴组织、巨噬细不含淋巴组织、巨噬细胞和潜在的兔疫活性细胞，即使外源性抗原人侵，其胞和潜在的兔疫活性细胞，即使外源性抗原人侵，其免疫应答能力也很低。免疫应答能力也很低。n实际上，包括实际上，包括V在内的许多病原体都可侵入在内的许多病原体都可侵入CNS而致而致病。病。发病机制研究进展n1.病毒诱导细胞凋亡病毒诱导细胞凋亡n最近，已经认识
9、到许多最近，已经认识到许多V通过诱导凋亡杀伤感染的细通过诱导凋亡杀伤感染的细胞。胞。n已证明凋亡是一种清除已证明凋亡是一种清除V感染细胞的保护性宿主应答。感染细胞的保护性宿主应答。nV激活细胞死亡通路有几种潜在的机制。激活细胞死亡通路有几种潜在的机制。某些某些V确实是因为特异性确实是因为特异性V蛋白的直接作用。例蛋白的直接作用。例如，腺病毒如，腺病毒E1A单独足以诱导凋亡的细胞死亡。单独足以诱导凋亡的细胞死亡。某些某些V是由是由T细胞参与完成。例如细胞参与完成。例如，HIV-ITat蛋白蛋白上调上调T细胞细胞中中Fas L表达并使表达并使T细胞对凋亡敏感化。细胞对凋亡敏感化。发病机制研究进展n
10、2.免疫发病机制免疫发病机制2.l 病毒感染诱导病毒感染诱导CNS的免疫应答的免疫应答nBBB能有效地将血循环中的可溶性围子及能有效地将血循环中的可溶性围子及Wbc排除在排除在脑实质和脊髓之外。脑实质和脊髓之外。n而且而且CNS中的中的Cell不能正常表达不能正常表达 MHC 类和类和 类抗类抗原，而这对于原，而这对于T-C识别抗原是必须的。识别抗原是必须的。n然而，在周围活化的然而，在周围活化的T-C确实能穿过确实能穿过BBB并进入并进入CNS，以抗原非特异性方式作为常规免疫监护的一部分。以抗原非特异性方式作为常规免疫监护的一部分。发病机制研究进展n2.免疫发病机制免疫发病机制2.l 病毒感
11、染诱导病毒感染诱导CNS的免疫应答的免疫应答n这些活化的这些活化的T-C表达粘附分子和基质金属蛋白酶以利表达粘附分子和基质金属蛋白酶以利于穿越静止的毛细血管内皮于穿越静止的毛细血管内皮Cell及其基底膜。及其基底膜。n只有在脑和脊髓中对抗原递呈有特异性的只有在脑和脊髓中对抗原递呈有特异性的T-C才能存才能存留在留在CNS中；无这种特异性的中；无这种特异性的Cell在数在数h内即被清除。内即被清除。n促进特异性促进特异性T淋巴细胞在淋巴细胞在CNS中滞留的抗原递呈细胞中滞留的抗原递呈细胞最可能是血管周围的巨噬最可能是血管周围的巨噬Cell或小胶质或小胶质Cell。两者都能。两者都能对刺激发生应答
12、而快速凋节对刺激发生应答而快速凋节MHC抗原的表达。抗原的表达。发病机制研究进展n活化的活化的T细胞进入细胞进入CNS并与局部的抗原递呈细胞相互并与局部的抗原递呈细胞相互作用后，产生细胞因子将使炎症反应增强。作用后，产生细胞因子将使炎症反应增强。n然而，抗原特异性然而，抗原特异性T细胞的活动受到细胞的活动受到CNS中存在的高中存在的高浓度神经节苷脂的强有力调节。在进入浓度神经节苷脂的强有力调节。在进入 CNS后神经节后神经节苷脂能抑制苷脂能抑制 T细胞增殖及细胞增殖及IL-2的产生，但不减少的产生，但不减少2型细型细胞因子胞因子IL-4或或IL-10的产生。的产生。发病机制研究进展n另外，星形
13、胶质细胞抑制另外，星形胶质细胞抑制IL-12的产生，是诱导的产生，是诱导l型细型细胞因子反应所必须的。证据表明胞因子反应所必须的。证据表明CNS比其他的器官趋比其他的器官趋于发生于发生T细胞产生细胞产生2型细胞因子的局部免疫应答。型细胞因子的局部免疫应答。n这些细胞因子支持这些细胞因子支持B细胞的分化以利于局部抗体的生细胞的分化以利于局部抗体的生成并下调成并下调INF引起的巨噬细胞的活动。由于宿主的背引起的巨噬细胞的活动。由于宿主的背景或刺激的特性所致的景或刺激的特性所致的CNS中免疫调节的失败将趋于中免疫调节的失败将趋于发生自身兔疫性神经疾病，该病常与发生自身兔疫性神经疾病，该病常与1型细胞
14、因子的型细胞因子的产生有关或是一种对宿主有害性感染的反应。产生有关或是一种对宿主有害性感染的反应。发病机制研究进展n脑中细胞因子的潜在来源是脑中细胞因子的潜在来源是CNS中固有的细胞（神经中固有的细胞（神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞和小胶质细胞）和元，星形胶质细胞，少突胶质细胞和小胶质细胞）和从外周浸润的炎症细胞从外周浸润的炎症细胞（CD4+和和CD8+T淋巴细胞、淋巴细胞、B淋巴细胞、单核巨噬细胞，以及自然杀伤细胞）。淋巴细胞、单核巨噬细胞，以及自然杀伤细胞）。n许多研究指出许多研究指出CNS的固有细胞能生产的固有细胞能生产IL-1、IL-6、IL-10，以及，以及TNF-。这些细胞因子
15、都是由巨噬细胞系。这些细胞因子都是由巨噬细胞系的细胞产生，并可能是活化的小胶质细胞和血管周围的细胞产生，并可能是活化的小胶质细胞和血管周围巨噬细胞的产物。尽管神经元、少突胶质细胞和星形巨噬细胞的产物。尽管神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞能在体外被诱导产生不同的细胞因子，但是胶质细胞能在体外被诱导产生不同的细胞因子，但是它们在体内的反应尚不清楚。它们在体内的反应尚不清楚。发病机制研究进展n2.2 CNS急性病毒感染中的细胞因子急性病毒感染中的细胞因子n尽管在尽管在CNS中测到有害的炎症反应和细胞因子产生，中测到有害的炎症反应和细胞因子产生，但是有大量的免疫介导的与但是有大量的免疫介导的与 1型
16、型CD4 T细胞（如实验细胞（如实验性变态反应性脑脊髓炎）对病毒感染的神经细胞发生性变态反应性脑脊髓炎）对病毒感染的神经细胞发生反应的反应的CD8细胞毒性细胞毒性T细胞相关的神经疾病的例子。细胞相关的神经疾病的例子。n这些分类中最有特征性的疾病是由巴细胞脉络丛脑膜这些分类中最有特征性的疾病是由巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（炎病毒（LCMV）锈发的小鼠的致死性脉丛脑膜炎。）锈发的小鼠的致死性脉丛脑膜炎。LCMV对其感染的细胞是非细胞病理性的，因耐受的对其感染的细胞是非细胞病理性的，因耐受的动物可以感染，但不发生神经疾病。动物可以感染，但不发生神经疾病。n然而，在免疫活成年鼠中，在感染后几天，病毒特异然
17、而，在免疫活成年鼠中，在感染后几天，病毒特异性细胞毒性性细胞毒性CDS T细和巨噬细胞浸润到脉络丛和脑细和巨噬细胞浸润到脉络丛和脑膜。在感染后早期，膜。在感染后早期，CNS常细胞产生趋化因子常细胞产生趋化因子IP一一ic和和INF一。小，浸润的一。小，浸润的CDS T细产生细产生INF一一p”。这些。这些CD旷细胞毒性旷细胞毒性I淋巴细胞同时清病毒并在感染后一周淋巴细胞同时清病毒并在感染后一周内由于穿孔素依赖机制引起致死性病。可溶性因子无内由于穿孔素依赖机制引起致死性病。可溶性因子无疑在诱导这种炎症性疾病中发挥作用，是致死性疾病疑在诱导这种炎症性疾病中发挥作用，是致死性疾病似乎受似乎受CDS”
18、细胞毒性细胞毒性T细胞直接杀伤细胞直接杀伤LCki感染的细胞感染的细胞所介导。所介导。发病机制研究进展n研究发现，研究发现，HSV-1感染后血清和脑脊液中有感染后血清和脑脊液中有IFN表达，表达，且脑脊液且脑脊液IFN水平较血清中更高，提示是由脑部病灶水平较血清中更高，提示是由脑部病灶处产生的。产生处产生的。产生的的 IFN以以 IFN为主，主要是由浸润为主，主要是由浸润 CNS的的 T淋巴细胞自然杀伤细胞分泌淋巴细胞自然杀伤细胞分泌。IFN在在HSV-1感染中发挥两个用，一是控制急性感染并限制在神经感染中发挥两个用，一是控制急性感染并限制在神经节内潜伏的病毒量，二是限制活化的病毒扩散从而减节
19、内潜伏的病毒量，二是限制活化的病毒扩散从而减少再发感染的临床表现和严重性。少再发感染的临床表现和严重性。IFN的抗病毒活性的抗病毒活性不如不如IFN/，且，且IFN还有一系列的兔疫调节功能，局还有一系列的兔疫调节功能，局灶性产生的灶性产生的IFN能激活邻近的细胞毒性能激活邻近的细胞毒性T细胞。巨噬细胞。巨噬细胞和自然杀伤细胞等，对感染的神经细胞表现细胞细胞和自然杀伤细胞等，对感染的神经细胞表现细胞毒性。活化的毒性。活化的T淋巴细胞还可产生一列细胞因子，如淋巴细胞还可产生一列细胞因子，如 TNF，也参与了组织的破坏和死亡，从而参与，也参与了组织的破坏和死亡，从而参与HSE的发生发展。的发生发展。
20、HSE的大鼠脑内诱导型一氧化氮合酶的大鼠脑内诱导型一氧化氮合酶iNOS表达增加从而引起一氧化氮（表达增加从而引起一氧化氮（NO）的增加，而）的增加，而给于抑制一氧化氮合酶的给于抑制一氧化氮合酶的L-单甲基精氨酸（单甲基精氨酸（L-NMMA）则可改善临床症状和死亡率。因此认为则可改善临床症状和死亡率。因此认为NO参与了参与了 HSE的发生。的发生。1999年，在美国纽约出现了西尼年，在美国纽约出现了西尼V（West Nile virus）脑炎的流行，而该病毒脑炎以前）脑炎的流行，而该病毒脑炎以前只发生在非洲和中东地区；这说明了随着国际交往的只发生在非洲和中东地区；这说明了随着国际交往的发展，发展
21、，V传播也具有全球性趋势。传播也具有全球性趋势。三、病脑的早期诊断临床表现n在在HSE，早期的头痛、性格改变等常见颅内感染症状，早期的头痛、性格改变等常见颅内感染症状在幼儿易被忽视。在幼儿易被忽视。n在急性发热以后，继之重要的是病灶性在急性发热以后，继之重要的是病灶性NS受累表现，受累表现，如脑神经障碍、局灶性运动功能障碍，或可伴有自主如脑神经障碍、局灶性运动功能障碍，或可伴有自主神经功能障碍和难以控制的惊厥。神经功能障碍和难以控制的惊厥。n症状和体征多以颞叶和额叶症状为突出。症状和体征多以颞叶和额叶症状为突出。n出现局灶症状及出现局灶症状及NS状况普遍恶化，为状况普遍恶化，为HSE所具有的典
22、所具有的典型表现。型表现。脑脊液检查n病脑病脑CSF的异常通常包括单核细胞数量增加和蛋白水的异常通常包括单核细胞数量增加和蛋白水平正常或升高，早期可能以多核细胞升高为主，但数平正常或升高，早期可能以多核细胞升高为主，但数小时后就会被单核细胞代替，糖和氯化物含量正常。小时后就会被单核细胞代替，糖和氯化物含量正常。n应注意到脑炎病情的程度和应注意到脑炎病情的程度和CSF检测并非是一致的关检测并非是一致的关系。大约系。大约70病脑患者的病脑患者的CSF表现正常或轻微异常，表现正常或轻微异常，而仍有而仍有35的严重感染者的严重感染者CSF完全正常。完全正常。nHSE患儿的患儿的CSF检查在初起病时可正
23、常，在起病后检查在初起病时可正常，在起病后23日异常率可达日异常率可达90%97%，故必要时应复查。少数，故必要时应复查。少数可能维持正常；部分病例脑脊液蛋白质含量于感染期可能维持正常；部分病例脑脊液蛋白质含量于感染期呈渐进性增高呈渐进性增高。脑脊液检查nCSF培养对于培养对于V分离作用甚微，但直接分离作用甚微，但直接V抗体测定和核抗体测定和核酸分析可提供快速、特异的诊断。酸分析可提供快速、特异的诊断。n而而HSE患儿和成人则很少从患儿和成人则很少从CSF中发现中发现V。nV分离对于虫媒分离对于虫媒V的诊断帮助甚小。的诊断帮助甚小。n在大多数情况下，在大多数情况下，CSF抗体检测的诊断意义不大
24、，除抗体检测的诊断意义不大，除非做到连续多次检测。在对急性期和恢复期血清的常非做到连续多次检测。在对急性期和恢复期血清的常规检测中发现，不管是血清转化还是血清滴度变化对规检测中发现，不管是血清转化还是血清滴度变化对于指导病脑的治疗并无实际意义，但对于某些感染于指导病脑的治疗并无实际意义，但对于某些感染（如虫媒病毒脑炎）的回顾性诊断仍是有用的。（如虫媒病毒脑炎）的回顾性诊断仍是有用的。n用酶联免疫吸附试验方法检测日本脑炎患者用酶联免疫吸附试验方法检测日本脑炎患者的的CSF中中lgM抗体具有敏感性和特异性。抗体具有敏感性和特异性。免疫技术应用n据报道应用据报道应用ELISA及荧光免疫法在及荧光免疫
25、法在CSF中检得中检得HSV抗抗原，特异性较高。原，特异性较高。n此外免疫酶点技术也可能具较高敏感度。此外免疫酶点技术也可能具较高敏感度。n相当多的研究报道在相当多的研究报道在HSV患者的患者的CSF中产生特异的抗中产生特异的抗HSV抗体，但抗体增高多在病程第抗体，但抗体增高多在病程第2周。周。25%HSV原原发感染在疾病一至几周后血清抗体可为阳性，有利于发感染在疾病一至几周后血清抗体可为阳性，有利于HSE的回顾性诊断，如的回顾性诊断，如CSF中特异中特异性性IgM抗体阳性则抗体阳性则可早期确诊。可早期确诊。n以上免疫诊断技术也已用于对其他病脑的早期诊断以上免疫诊断技术也已用于对其他病脑的早期
26、诊断。免疫技术应用n近年来，由于病毒基因诊断的建立使病脑的病原学诊近年来，由于病毒基因诊断的建立使病脑的病原学诊断跨入分子水平，给疾病的早期诊断提供了新的途径断跨入分子水平，给疾病的早期诊断提供了新的途径。脑电图及影象学诊断n病脑时病脑时EEG常有双侧弥漫性慢波异常，也可有不规则常有双侧弥漫性慢波异常，也可有不规则慢活动，尖波和各种棘波。慢活动，尖波和各种棘波。n而阵发性单侧性癎性放电常与而阵发性单侧性癎性放电常与HSE相关。相关。EEG表现有表现有异常并有局灶性改变，可能是儿童异常并有局灶性改变，可能是儿童HSE最早的，有定最早的，有定位意义的实验室检查位意义的实验室检查。脑电图及影象学诊断
27、nCT扫描在病脑轻症或早期可无异常，重症者影象学改扫描在病脑轻症或早期可无异常，重症者影象学改变为非特异性炎症性表现，如脑水肿、低密度改变等。变为非特异性炎症性表现，如脑水肿、低密度改变等。nHSE患儿可在颞区表现低密度改变，经注造影剂后可患儿可在颞区表现低密度改变，经注造影剂后可有增强，占位效应，或有水肿和出血表现。这些有时有增强，占位效应，或有水肿和出血表现。这些有时也对预后估计有一定意义。也对预后估计有一定意义。nMRI更可对颞底区显示高信号更可对颞底区显示高信号区（区（T2 加权）。加权）。脑活检n据国外报道，脑活检仍被认为是唯一临床可行的快速据国外报道，脑活检仍被认为是唯一临床可行的
28、快速诊断方法，并认为脑活检的并发症（如出血等）并不诊断方法，并认为脑活检的并发症（如出血等）并不太多（太多（2%）。）。n由于取材部位和时间的原因，由于取材部位和时间的原因，4%脑活检可能有假阴脑活检可能有假阴性结果，故阴性者不能完全除外病脑，尤其是性结果，故阴性者不能完全除外病脑，尤其是HSE。n脑组织可作病毒分离和电镜检查，找到细胞核内包涵脑组织可作病毒分离和电镜检查，找到细胞核内包涵体可助确诊。但以脑活检来用作诊断，目前尚未被普体可助确诊。但以脑活检来用作诊断，目前尚未被普遍接受遍接受。四、治疗方面治疗方面n抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗n近些年来，随着抗病毒药物的研究不断深入，已经发近些
29、年来，随着抗病毒药物的研究不断深入，已经发现或正在研制能识别宿主细胞和特异病毒的药物，可现或正在研制能识别宿主细胞和特异病毒的药物，可作用于病毒在细胞内吸附、穿入和脱壳、病毒基因和作用于病毒在细胞内吸附、穿入和脱壳、病毒基因和蛋白复制、装配和释放的不同阶段蛋白复制、装配和释放的不同阶段。治疗方面n1.阿糖腺苷阿糖腺苷(Ara-A)系广谱抗病毒药物，能抑制病毒系广谱抗病毒药物，能抑制病毒DNA合成，易通合成，易通过血脑屏障，主要用于过血脑屏障，主要用于HSV、水痘、巨细胞病毒性脑、水痘、巨细胞病毒性脑炎等，剂量每日炎等，剂量每日515mg/kg，加入，加入5%葡萄糖稀释葡萄糖稀释(0.4mg/m
30、l)，静脉缓慢滴入，静脉缓慢滴入(30滴滴/分分)，维持，维持12h滴完，滴完，疗程疗程1014天。天。n2.阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)其作用及应用同其作用及应用同Ara-A，主要用于，主要用于HSE，剂量，剂量34mg/kg。治疗方面n3.无环鸟苷无环鸟苷(ACV，阿昔洛韦，阿昔洛韦)广谱抗广谱抗V药物，能导致病毒药物，能导致病毒DNA链的中断，达到链的中断，达到抑制病毒繁殖的目的。对抑制病毒繁殖的目的。对HSV的作用的作用为为Ara-A的的160倍，倍，对水痘对水痘V也有一定抑制作用。是目前公认的最有希望也有一定抑制作用。是目前公认的最有希望的抗的抗HSV药物。易通过药物。易通过BBB
31、，对机体毒性亦较低。，对机体毒性亦较低。2030mg/kg/d，加入，加入GS或或NS 100ml ivgtt(1h)，q8h，疗程，疗程710天。天。HSE病死率为病死率为40%70%，在使用，在使用ACV后，病死后，病死率降为率降为16%28%。治疗方面n4.更昔洛韦更昔洛韦（GCV）是是ACV的衍物，能对抗所有的疱疹的衍物，能对抗所有的疱疹V，对，对CMV有有强抑制作用，强抑制作用，GCV具有具有ACV所没有的所没有的5羟基，能竞争羟基，能竞争性抑制三磷酸鸟苷掺入宿主和性抑制三磷酸鸟苷掺入宿主和V的的DNA中，从而抑制中，从而抑制CMV-DNA的合成。的合成。体外及动物实验中的体外及动物
32、实验中的GCV抑制抑制V作用较作用较ACV强强25100倍。倍。GCV与膦甲酸是目前治疗与膦甲酸是目前治疗CMV感染的常用药，感染的常用药，治疗有效率均治疗有效率均80%。治疗方面n4.更昔洛更昔洛韦（韦（GCV）在儿科，单用在儿科，单用GCV被认为是治疗被认为是治疗CMV感染性疾感染性疾病的首选，但仍有药物毒性，需随着疾病发展不断调病的首选，但仍有药物毒性，需随着疾病发展不断调整用药，这可能是血药浓度不稳定或药物耐受造成的。整用药，这可能是血药浓度不稳定或药物耐受造成的。体外实验表明，体外实验表明，GCV与膦甲酸联合用药可协同抑与膦甲酸联合用药可协同抑制制CMV的免疫应答。的免疫应答。在儿科
33、联合使用这两种药可获得明显的临床疗效，在儿科联合使用这两种药可获得明显的临床疗效，同时其药物毒性，特别是代谢失调和可能出现的肾衰，同时其药物毒性，特别是代谢失调和可能出现的肾衰，可能通过预防性对症治疗加以避免可能通过预防性对症治疗加以避免。治疗方面n5.脱氧无环脱氧无环鸟苷鸟苷(DCV)为为ACV的前体药，在体内转化成的前体药，在体内转化成ACV作用。作用。治疗剂量的治疗剂量的ACV和和DCV，对正常细胞无影响。，对正常细胞无影响。治疗方面n6.抗抗CMV药物药物n国外已用于临床国外已用于临床的有的有Cidofovir、Ganciclovir、Foscarnet(磷磷甲酸甲酸9mg/kg，静滴
34、，亦可应用于，静滴，亦可应用于HSE)等。等。n目前期待着对病毒有高度选择性、更强抗病毒活性、目前期待着对病毒有高度选择性、更强抗病毒活性、更高更高BBB通透性的新药问世，通透性的新药问世，n另外就目前药物使用中增加给药剂量，延长给药时间，另外就目前药物使用中增加给药剂量，延长给药时间，改进治疗方案亦在研究观察改进治疗方案亦在研究观察中。中。治疗方面n病毒唑病毒唑(RBV)，虽为广谱抗，虽为广谱抗V药，因进入药，因进入CSF甚少，主甚少，主要用于呼吸道病毒感染，要用于呼吸道病毒感染，n金刚烷胺虽在金刚烷胺虽在CSF中达一定浓度，但应用范围有限，中达一定浓度，但应用范围有限，主要预防和治疗流感主
35、要预防和治疗流感V，故在病脑中应用很少，故在病脑中应用很少。治疗方面n免疫调节治疗免疫调节治疗n由于目前尚无特效高选择性抗由于目前尚无特效高选择性抗V药物，因此在抗药物，因此在抗V药药物研制同时，也在努力研究免疫调节药物在抗物研制同时，也在努力研究免疫调节药物在抗V治疗治疗中的应用中的应用。治疗方面n1.干扰素干扰素(INF)INF是一类具有高活性、多功能的诱生蛋白，抗是一类具有高活性、多功能的诱生蛋白，抗V谱很广，几乎对所有的谱很广，几乎对所有的V有效、它主要激活靶细胞有效、它主要激活靶细胞的抗的抗V蛋白基因，在细胞内合成抗蛋白基因，在细胞内合成抗V蛋白，该蛋白切蛋白，该蛋白切断断V-mRN
36、A和抑制和抑制V蛋白质的蛋白质的“翻译翻译”，使靶细胞处，使靶细胞处于抗于抗V状态，但状态，但INF治疗病脑的疗效还不是很肯定。治疗病脑的疗效还不是很肯定。人体有三种类型的干扰素：人体有三种类型的干扰素：-INF，-INF，-INF。目前有人白细胞制成的目前有人白细胞制成的-INF和基因工程细菌合和基因工程细菌合成的成的-INF供应。供应。治疗方面n1.干扰素干扰素(INF)一般认为一般认为-INF治疗治疗V感染，感染，-INF兼有抗兼有抗V感染感染和免疫调节作用。和免疫调节作用。用于病脑剂量多采用大剂量每日用于病脑剂量多采用大剂量每日100万万U/次，缓慢次，缓慢静滴或肌注，疗程静滴或肌注，
37、疗程35天，亦可小剂量每日天，亦可小剂量每日410万万U，疗程疗程57天。天。治疗方面n2.输血及血制品输血及血制品n血及新鲜血浆中含多种抗体，对血及新鲜血浆中含多种抗体，对V感染起到辅助作用，感染起到辅助作用，用量每次用量每次510ml/kg，隔日或，隔日或3日日1次。次。nIVIG比血浆比血浆中中IgG含量高且纯，效果更好。具有抗含量高且纯，效果更好。具有抗V毒和抗细菌广泛的抗体谱，与抗毒和抗细菌广泛的抗体谱，与抗V药物在治疗药物在治疗V感染感染中有协同作用。用量中有协同作用。用量200400mg/kg/d，疗程，疗程5天或大天或大剂量剂量12g/kg/d，1次用药即可。次用药即可。nIL
38、如如IL-11能诱导外周淋巴细胞释放能诱导外周淋巴细胞释放-IFN，使抗，使抗V能能力和自然杀伤功能增强。国内有人用于临床辅助治疗力和自然杀伤功能增强。国内有人用于临床辅助治疗V感染，剂量为每次感染，剂量为每次1万万U/d，肌注，或，肌注，或5万万U/次，静滴。次，静滴。治疗方面n2.输血及血制品输血及血制品n近来国外文献动物实验中有注射近来国外文献动物实验中有注射IL-12治疗中枢疱疹病治疗中枢疱疹病毒感染的报告，能促使毒感染的报告，能促使CMV和和HSV感染恢复。感染恢复。n血制品使用中注意的问题：血制品使用中注意的问题：（1）作为辅助治疗用于免疫水平低下和免疫抑制）作为辅助治疗用于免疫水
39、平低下和免疫抑制状态的重症病例；状态的重症病例；（2）血制品使用的副作用及安全性；）血制品使用的副作用及安全性；（3）IVIG价格昂贵，不宜作为常规治疗，防止盲价格昂贵，不宜作为常规治疗，防止盲目滥用目滥用。治疗方面n关于激素治疗关于激素治疗n激素在病毒感染的使用一直留存争论：激素在病毒感染的使用一直留存争论：一方面，激素可抑制干扰素和抗体生成，因此认一方面，激素可抑制干扰素和抗体生成，因此认为激素易致为激素易致V感染扩散对机体不利，同时激素的免疫感染扩散对机体不利，同时激素的免疫抑制作用又不利于机体的防御功能，并可能引起继发抑制作用又不利于机体的防御功能，并可能引起继发的细菌感染，给治疗带来
40、困难；的细菌感染，给治疗带来困难；另一方面，激素减轻脑水肿疗效确切，颅内高压另一方面，激素减轻脑水肿疗效确切，颅内高压时，其降压作用大大增强，其作用机制在于激素减轻时，其降压作用大大增强，其作用机制在于激素减轻炎症反应，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，消炎症反应，降低毛细血管通透性，保护血脑屏障，消除脑水肿，故认为激素对病毒感染有益无害。除脑水肿，故认为激素对病毒感染有益无害。治疗方面n关于激素治疗关于激素治疗 经验证明对重症病脑如激素使用得当，能有利于经验证明对重症病脑如激素使用得当，能有利于消除炎症和脑水肿，从而降低脑炎死亡率和减少神经消除炎症和脑水肿，从而降低脑炎死亡率和减少神经系统后
41、遗症。系统后遗症。一般认为，在临床上出现颅压增高、反复惊厥、一般认为，在临床上出现颅压增高、反复惊厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生命时，使用激素呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生命时，使用激素并同时配合有效抗并同时配合有效抗V药物使用，随后尽快停用，可能药物使用，随后尽快停用，可能是合理的。是合理的。地塞米松效果较好，剂量地塞米松效果较好，剂量0.51mg/kg，每日，每日36次。宜早期、短程、静脉途径使用。次。宜早期、短程、静脉途径使用。治疗方面n其他治疗其他治疗n有报告使用钙离子阻滞剂如尼莫地平或西比灵治疗重有报告使用钙离子阻滞剂如尼莫地平或西比灵治疗重症脑炎。症脑炎。n上述药物选择性阻
42、滞缺血炎症区病理状态下钙离子超上述药物选择性阻滞缺血炎症区病理状态下钙离子超载，而不影响正常细胞钙平衡，增加脑组织抗缺氧的载，而不影响正常细胞钙平衡，增加脑组织抗缺氧的能力。有利于重症病毒脑的康复，取得一定疗效。能力。有利于重症病毒脑的康复，取得一定疗效。n尼莫地平尼莫地平1.5mg/kg，每日，每日3次；西比灵次；西比灵0.150.2mg/kg，每日每日1次，均可通过口服或鼻饲，疗程次，均可通过口服或鼻饲，疗程2周。周。治疗方面n总之，病脑的治疗需综合治疗，依照不同的病原，不总之，病脑的治疗需综合治疗，依照不同的病原，不同的病情，不同的药源及经济负担因素综合考虑，积同的病情，不同的药源及经济负担因素综合考虑，积极治疗。极治疗。
