1、抗菌药物神经毒性抗菌药物神经毒性1.神 经 毒 性2.影 响 药 物3.影 响 因 素4.小 结目 录/contentscontents神经毒性神经毒性神经毒性外源性物质引起神经系统功能和结构损伤的能力。可损伤神经系统的任何部位，引起脑病、脊髓病、颅神经病、周围神经病、肌病和卒中样综合征等。根据其损伤的不同部位可分为中枢神经系统毒性、周围神经系统毒性和感受器毒性。神经毒性表现神经毒性表现脑损害脑损害小脑综小脑综合症合症颅神经颅神经脊髓脊髓脑炎（头痛/意识障碍），癫痫，脑血管损伤肌张力变化，姿态异常，共济失调神经毒性，耳毒性，椎体外系综合症脊髓炎，永久性脊髓炎其他其他神经肌肉，周围神经，癫痫，精
2、神症状神经毒性机制神经毒性机制神经递质神经递质代谢改变，可卡因。干扰神经递质的释放/储存，麻黄碱。细胞信号传导钙离子AMP/GMP受体G蛋白介导 百忧解离子通道偶联的门控受体 GABA别构位点电压门控受体细胞内甾体受体神经胶质细胞保护作用损伤促进作用做为联系中枢神经系统和免疫系统的纽带影响药物抗感染药物穿透脑脊液能力抗感染药物穿透脑脊液能力穿透脑脊液能力穿透脑脊液能力抗感染药物抗感染药物脑膜无炎症时可达到治疗水平氨苯磺胺，甲氧苄啶，氯霉素，异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙硫异酰胺，环丝氨酸，甲硝唑脑膜有炎症时可达到治疗水平青霉素G，氨苄西林/舒巴坦，羧苄西林，替卡西林/克拉维酸，萘夫西林，美洛西林
3、，哌拉西林，头孢呋辛，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南，美罗培南，氨曲南，万古霉素，氧氟沙星，环丙沙星，阿糖腺苷，乙胺丁醇，氟胞嘧啶，氟康唑，乙胺嘧啶，更昔洛韦，阿昔洛韦，磷钾酸钠脑膜炎有无炎症时均无法达到治疗水平氨基糖苷类，一代头孢，二代头孢，头孢哌酮，克林霉素，酮康唑，两性霉素B，伊曲康唑Pharmacotherapy.Fourth Edition.Volume2.Mc Graw-Hill,1639脑膜炎症时抗感染药的脑脊液浓度脑膜炎症时抗感染药的脑脊液浓度脑脊液脑脊液/血药浓血药浓度比率度比率50%脑脊液脑脊液/血药浓度比率血药浓度比率5%-50%脑脊液脑脊液/血药浓血药
4、浓度比率度比率5%脑脊液药物浓度脑脊液药物浓度甚微或不能测得甚微或不能测得氯霉素磺胺甲噁唑亚胺培南苯唑西林克林霉素磺胺嘧啶甲氧苄啶美罗培南头孢唑啉红霉素甲硝唑氨苄西林帕尼培南头孢噻吩克拉霉素氟康唑替卡西林左氧氟沙星头孢西丁阿奇霉素氟胞嘧啶哌拉西林加替沙星罗红霉素异烟肼青霉素氧氟沙星酮康唑吡嗪酰胺头孢吡肟环丙沙星伊曲康唑环丝氨酸头孢唑肟万古霉素两性霉素B齐多夫定头孢他啶利福平阿昔洛韦头孢噻肟乙胺丁醇去羟肌苷头孢曲松更昔洛韦膦甲酸钠头孢呋辛氨基苷类司他夫定氨曲南汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 北京：人民卫生出版社，2005影响的抗感染药物分类影响的抗感染药物分类Rouiller AM.2017分类
5、分类常见表现常见表现危险因素危险因素机制机制注意事项注意事项氟喹诺酮类急性精神病、混乱、精神错乱、幻觉、躁狂年龄拮抗GABA新近FDA发出安全警示，需谨慎使用头孢菌素类常见：头孢吡肟、头孢他啶、头孢唑啉混乱、精神错乱、癫痫持续状态、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤或未按肌酐清除率调整剂量拮抗GABA（侧链）、-内酰胺环与苯二氮卓受体相互作用肾功能不全患者的剂量调整青霉素类常见：哌拉西林他唑巴坦行为异常、混乱、精神错乱、定向障碍、幻觉、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤（特别是肌酐清除率15ml/min）、血透同上同上碳青霉烯类常见：亚胺培南、厄他培南认知障碍、精神错乱、幻觉、精神病综合症、癫痫年
6、龄、神经系统疾病史、肾损伤同上美罗培南和多利培南少见。肾损伤患者亚胺培南代谢物半衰期延长影响的抗感染药物分类影响的抗感染药物分类Rouiller AM.2017分类分类常见表现常见表现危险因素危险因素机制机制注意事项注意事项大环内酯类常见：克拉霉素、红霉素急性精神病、精神错乱、躁狂年龄、细胞色素P450 3A4底物与GABA和谷氨酸相互作用、皮质醇和前列腺代谢改变、与细胞色素P450酶药物相互作用老年患者应用阿奇霉素有躁狂的病例报道磺胺类常见复方新诺明急性精神病、无菌性脑膜炎、幻觉年龄、HIV感染者、剂量、肾损伤不清楚大剂量使用更易发生（卡氏肺囊虫肺炎患者预防性使用）甲硝唑焦虑、精神状态改变、
7、小脑功能障碍、脑病、耳毒性、周围神经病变、精神病、癫痫药物蓄积、与戒酒硫合用抑制RNA蛋白合成、调节GABA受体需关注长期或大剂量使用恶唑烷酮类常见：利奈唑胺精神错乱、脑病、周围神经病、5-羟色胺综合症年龄、酗酒、合并使用5-羟色胺类药物、糖尿病、神经系统疾病不清楚关注上市后报告、合并使用5-羟色胺类药物等情况影响的抗感染药物分类影响的抗感染药物分类Rouiller AM.2017分类分类常见表现常见表现危险因素危险因素机制机制注意事项注意事项唑类抗真菌药常见：伏立康唑精神错乱、幻觉伏立康唑血药浓度5.5ug/ml不清楚泊沙康唑和氟康唑少见阿昔洛韦混乱、意识障碍剂量、肾损伤不清楚伐昔洛韦和泛昔
8、洛韦少见奥司他韦焦虑、行为异常、精神错乱、幻想、抽搐、脑炎、睡眠障碍、自杀意念年龄、遗传差异抑制烟碱型乙酰胆碱受体、抑制单胺氧化酶A儿童常见，区分不良反应和流感症状较困难金刚烷胺和金刚乙胺焦虑、行为异常、精神错乱、幻觉年龄、精神疾病、肾损伤、癫痫不清楚金刚烷胺更常见，年轻患者给予正常剂量同样可出现影响的抗菌药物分类影响的抗菌药物分类1.氟喹诺酮类2.-内酰胺类：青霉素，头孢菌素，碳青霉烯3.恶唑烷酮类：利奈唑胺4.唑类抗真菌药物：伏立康唑5.甲硝唑6.大环内酯类：克拉霉素，红霉素7.氨基糖苷类8.磺胺类：复方新诺明喹诺酮类喹诺酮类机制及影响因素机制及影响因素 改变改变-氨基丁酸（氨基丁酸（GA
9、BA）等神经递质的合成直接影响）等神经递质的合成直接影响 CNS 功能功能。茶碱和非甾体类抗炎药：促进氟喹诺酮从受体置换GABA。喹诺酮类药物抑制了肝脏细胞色素P450同工酶1A2，该酶参与茶碱和咖啡因的代谢，抑制茶碱和咖啡因药效消除。环丙沙星影响较大(茶碱等增加20%-90%)，但诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星的影响小或无(只增加2%-11%)。老年，肾功能不全 既往史有神经系统疾病或受损害应慎重选用Robson RA.The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics.Am J Med 1992;92:22S.S
10、tahlmann R,Schwabe R.Safety pro grepafloxacin compared with other fluoroquinolones.J Antimicrob Chemother 1997;40 Suppl A:83.喹诺酮类喹诺酮类 药品不良反应表现累及系统主要涉及皮肤及其附件损害（35.5%）、胃肠损害（27.3%）、神经系统损害（8.5%）、全身性损害（6.2%）、免疫功能紊乱和感染等（5.5%）。临床表现：临床表现：中枢神经系统：惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、恶梦、失眠、癫痫发作、极少数情况导致患者产生自杀的念头
11、或行动。中枢神经毒性排序：莫西沙星(5.4%)曲伐沙星(4.4%)诺氟沙星司帕沙星（4.2%）环丙沙星(1.6%)依诺沙星(1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.6%)左氧氟沙星(0.2%1.1%)周围神经病变：感觉错乱、感觉迟钝、触物痛感、疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木、无力，或轻触觉、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常、多发性神经炎。氟喹诺酮类有神经肌肉阻滞活性，可能会加重重症肌无力患者的肌无力症状。2016年 CFDA 国家药品不良反应监测年度报告United States Food and Drug Administration.Risk of fluoroquinolone-asso
12、ciated myasthenia gravis exacerbation February 2011 label changes for fluoroquinolones.喹诺酮类喹诺酮类【不良反应】警告：严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧。【注意事项】致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响。重症肌无力加重。急性细菌性鼻窦炎，慢性支气管炎急性发作，单纯性尿路感染，急性非复杂性膀胱炎应在没有其他药品治疗时方可使用。喹诺酮类喹诺酮类预后及处理：预后及处理：多发生在治疗开始时，停药可缓解。引起的周
13、围神经病变可能是不可逆转的，在使用氟喹诺酮药物治疗后很快就会发生，通常在几天之内，在一些患者中，尽管已停用氟喹诺酮，症状却可持续超过一年。有周围神经病变病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。如果患者出现周围神经病变的症状，应停用氟喹诺酮。2016年 CFDA 国家药品不良反应监测年度报告内酰胺类内酰胺类青霉素类：青霉素G头孢菌素类：头孢吡肟，头孢他啶，头孢唑啉碳青霉烯类：亚胺培南，厄他培南-内酰胺类抗生素结构与抑制性神经递质内酰胺类抗生素结构与抑制性神经递质GABA 类似，因此类似，因此-内酰胺类抗生素可拮内酰胺类抗生素可拮抗抗GABAA 受体导致中枢神经系统递质失受体导致中枢神经系统递质失衡
14、，进而出现中枢神经系统不良反应衡，进而出现中枢神经系统不良反应青霉素青霉素 青霉素脑病发生机制：青霉素脑病发生机制：青霉素对中枢神经系统有强烈的激惹作用，小剂量时，由于脑脊液中浓度低，不宜发生毒性作用，但在大剂量或脑膜有病变时，脑脊液中药物浓度增高，可发生中毒反应。一定程度上抑制了中枢神经抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的合成和转运，并抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使静息膜电位降低所致。青霉素G在脑脊液中的浓度超过8u10u/ml，即可出现毒性反应。注意事项：注意事项：易出现于老年人和肾功能减退患者。神经系统疾病史。婴儿青霉素用量60万u/kgd，新生儿妥布霉素阿米卡星新霉素)。为了
15、预防发生氨基糖苷类抗生素引起的耳毒性，采用的策略包括每日1次给药并仔细监测血药浓度。在接受氨基糖苷类抗生素治疗的终末期肾病(ESRD)患者中，也可考虑使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。其他其他 氯霉素氯霉素：通过血脑屏障，进入脑脊液，长期用药可能出现周围神经炎和视神经炎、失眠、幻视，多可逆性，故给药时间不宜过长。抗结核药抗结核药：异烟肼、乙胺丁醇，侵犯周围神经和视神经常见，如不能及时发现，可导致红绿色盲甚至永久性视觉功能障碍。多粘菌素多粘菌素：引起程度不同的头晕、面部麻木、周围神经炎及意识混乱、昏迷、共济失调、可逆性神经肌肉麻痹等中枢神经障碍。不宜与肌肉松弛剂、麻醉剂等合用，以防止发生神经肌肉接
16、头阻滞。如发生神经肌肉阻滞，新斯地明治疗无效，只能采取人工呼吸，钙剂。林可霉素林可霉素：神经肌肉阻滞作用。应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。糖肽类糖肽类：耳毒性。避免与其他耳毒性药物联用。影响因素脑膜炎（血脑屏障）合并用药（茶碱/SSRI/丙戊酸）老年基础疾病（肾功能不全/神经系统疾病/癫痫）抗菌药物神经毒性小结小结小结脑病：u 青霉素 G，“青霉素脑病”样症状u 哌拉西林可出现头疼、头晕或疲倦等症状u 克拉霉素也可诱发脑病样症状u 头孢丙烯偶见神经错乱、嗜睡、眩晕等临床表现。u 阿莫西林克拉维酸钾和头孢唑肟均可致头疼、眩晕。u 喹诺酮类大多有引起失眠、烦躁、焦虑、精神错乱、幻觉、噩梦等。u 异
17、烟肼的临床表现为：失眠、眩晕、头痛、不安、欣快感等中枢神经系统的临床症状。小结小结失明：u 抗结核药异烟肼少见的不良反应也可致球后视神经炎、视神经萎缩、视力减退、色觉障碍、视野缺损及两目失明等u 乙胺丁醇可引发视力降低，极个别患者可导致失明。u 氯霉素可致视力下降，并有可能发展为视神经萎缩及失明。u 利奈唑胺较长期应用可致视神经炎，在用药期间要做眼科常规检查。u 四环素类罕见的反应：对视力有损伤，可造成视盘水肿、静脉淤血、盲点扩大、视力减退。小结小结耳中毒：u 红霉素剂量偏高4或老年肾功能不全时可发耳聋及耳前庭损害；琥乙红霉素及依托红霉素剂量偏大也能发生可逆性听力受损。氯霉素可致幻听。u 万古
18、霉素致听力受损、严重时致耳聋。u 四环素类的米诺环素可致前庭功能紊乱，引起眩晕、耳鸣、共济失调等症状。u 头孢类的头孢唑林亦可导致耳鸣、听力减退。u 长期大剂量使用新霉素、卡那霉素等可引起耳蜗功能严重受损，患者可出现耳胀满感、头晕、耳鸣，高频听力减退，甚至耳聋等表现。u 应用氨基糖苷类抗菌药物如链霉素、庆大霉素和妥布霉素等，常可损害耳前庭功能，临床表现为眩晕、耳鸣、头痛等，急剧动作时可出现恶心呕吐，并可伴随眼球震颤，严重者可致平衡失调、步态不稳等。u 米诺环素可诱发眩晕或前庭中毒，但眩晕可在停药后几天内消失。u 个别患者应用头孢氨苄也有头晕、耳鸣、复视等症状。小结小结癫痫：u 如亚胺培南/西司
19、他丁和诺喹酮类抗菌药物易透过血脑屏障，大剂量使用，个别患者可出现惊厥、癫痫等症状。u 头孢唑林及头孢他啶大剂量或快速滴注，如果肾功能障碍可引起癫痫发作。喹诺酮类大多有引起癫痫发作的可能。u 硝基咪唑类也可使少数患者出现癫痫，如甲硝唑长期或大量（300）应用时就可诱发或引起癫痫。小结小结神经肌肉阻滞：u 腹腔内使用克林霉素可诱发短暂性呼吸停止。u 异烟肼使神经系统受累较明显，表现为肌肉痉挛、麻木、四肢感觉异常、肌力减退、反射减退，疼痛发生、严重者肌肉萎缩、共济失调等神经与肌肉联系的症状。大剂量静脉快速滴注氨基糖苷类抗菌药物，可诱发神经肌肉阻滞，患者可出现四肢软弱、周围血管血压下降、心肌抑制等症状
20、，重者可使呼吸肌麻痹甚至呼吸骤停，危及患者生命。u 多黏菌素、四环素类和林可霉素类抗菌药物也可引发此类反应，尤其是林可霉素类与肌松药联用使神经肌肉阻滞作用强化。小结小结周围神经病：u 应用头孢替安注射液，偶可出现头晕、疲倦感、麻木感等。应用链霉素、多粘菌素、庆大霉素等药物注射的患者，可能出现口唇和（或）手足麻木，严重者可出现头昏、头皮麻木、舌颤等症状或体征。长期使用大剂量呋喃妥因，也可出现周围神经病样症状。u 阿莫西林克拉维酸钾也有手、唇、舌麻木的症状。u 硝基咪唑类、利奈唑胺、多粘菌素 B、氯霉素可致周围神经炎。呋喃唑酮用量大时导致多发性神经炎。u 肌肉震颤和肌痛：u 喹诺酮类的曲伐沙星也可
21、引发孤立性肌肉震颤或全身肌肉痉挛。u 头孢唑肟致感觉异常。头孢他啶大剂量或快速滴注，也可出现肌肉痉挛。u 亚胺培南/西司他丁可有四肢肌肉痉挛。u 硝基咪唑类也致肌肉震颤。小结小结u 影响药物：氟喹诺酮类/-内酰胺类/恶唑烷酮类/唑类抗真菌药/甲硝唑/大环内酯类/氨基糖苷类/磺胺类等u 影响机制：大多是影响GABA；药物蓄积。u 注意事项：脑膜炎，合并用药，老年患者，肾功能不全患者，有神经系统疾病或癫痫病史等患者警惕。u 注意观察药品ADR，在反应出现初期及时停药，大多可自行缓解。感谢各位聆听感谢各位聆听通科（冠心病）学员：邹婷婷通科（冠心病）学员：邹婷婷影响的抗菌药物分类影响的抗菌药物分类Ro
22、uiller AM.2017急性精神病、混乱、精神错乱、幻觉、躁狂新近FDA发出安全警示，需谨慎使用头孢菌素类常见：头孢吡肟、头孢他啶、头孢唑啉混乱、精神错乱、癫痫持续状态、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤或未按肌酐清除率调整剂量拮抗GABA（侧链）、-内酰胺环与苯二氮卓受体相互作用肾功能不全患者的剂量调整青霉素类常见：哌拉西林他唑巴坦行为异常、混乱、精神错乱、定向障碍、幻觉、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤（特别是肌酐清除率15ml/min）、血透同上同上碳青霉烯类常见：亚胺培南、厄他培南认知障碍、精神错乱、幻觉、精神病综合症、癫痫年龄、神经系统疾病史、肾损伤同上美罗培南和多利培南少见。肾损
23、伤患者亚胺培南代谢物半衰期延长大环内酯类常见：克拉霉素、红霉素急性精神病、精神错乱、躁狂年龄、细胞色素P450 3A4底物与GABA和谷氨酸相互作用、皮质醇和前列腺代谢改变、与细胞色素P450酶药物相互作用老年患者应用阿奇霉素有躁狂的病例报道小结小结脑病：青霉素 G，“青霉素脑病”样症状；u 哌拉西林可出现头疼、头晕或疲倦等症状；u 克拉霉素也可诱发脑病样症状。u 头孢丙烯偶见神经错乱、嗜睡、眩晕等临床表现。u 阿莫西林克拉维酸钾和头孢唑肟均可致头疼、眩晕。u 喹诺酮类大多有引起失眠、烦躁、焦虑、精神错乱、幻觉、噩梦等。u 异烟肼的临床表现为：失眠、眩晕、头痛、不安、欣快感等中枢神经系统的临床
24、症状。失明：u 抗结核药异烟肼少见的不良反应也可致球后视神经炎、视神经萎缩、视力减退、色觉障碍、视野缺损及两目失明等；u 乙胺丁醇可引发视力降低，极个别患者可导致失明。u 氯霉素可致视力下降，并有可能发展为视神经萎缩及失明。u 利奈唑胺较长期应用可致视神经炎，在用药期间要做眼科常规检查。u 四环素类罕见的反应：对视力有损伤，可造成视盘水肿、静脉淤血、盲点扩大、视力减退。u 耳中毒：u 红霉素剂量偏高4或老年肾功能不全时可发耳聋及耳前庭损害；u 琥乙红霉素及依托红霉素剂量偏大也能发生可逆性听力受损。u 氯霉素可致幻听。u 万古霉素致听力受损、严重时致耳聋。u 四环素类的米诺环素可致前庭功能紊乱，
25、引起眩晕、耳鸣、共济失调等症状。u 头孢类的头孢唑林亦可导致耳鸣、听力减退。u 长期大剂量使用新霉素、卡那霉素等可引起耳蜗功能严重受损，患者可出现耳胀满感、头晕、耳鸣，高频听力减退，甚至耳聋等表现。u 应用氨基糖苷类抗菌药物如链霉素、庆大霉素和妥布霉素等，常可损害耳前庭功能，临床表现为眩晕、耳鸣、头痛等，急剧动作时可出现恶心呕吐，并可伴随眼球震颤，严重者可致平衡失调、步态不稳等。u 米诺环素可诱发眩晕或前庭中毒，但眩晕可在停药后几天内消失。u 个别患者应用头孢氨苄也有头晕、耳鸣、复视等症状。癫痫：u 如亚胺培南/西司他丁和诺喹酮类抗菌药物易透过血脑屏障，大剂量使用，个别患者可出现惊厥、癫痫等症
26、状。u 头孢唑林及头孢他啶大剂量或快速滴注，如果肾功能障碍可引起癫痫发作。喹诺酮类大多有引起癫痫发作的可能。u 硝基咪唑类也可使少数患者出现癫痫，如甲硝唑长期或大量（300）应用时就可诱发或引起癫痫。神经肌肉阻滞：u 腹腔内使用克林霉素可诱发短暂性呼吸停止。u 异烟肼使神经系统受累较明显，表现为肌肉痉挛、麻木、四肢感觉异常、肌力减退、反射减退，疼痛发生、严重者肌肉萎缩、共济失调等神经与肌肉联系的症状。大剂量静脉快速滴注氨基糖苷类抗菌药物，可诱发神经肌肉阻滞，患者可出现四肢软弱、周围血管血压下降、心肌抑制等症状，重者可使呼吸肌麻痹甚至呼吸骤停，危及患者生命。u 多黏菌素、四环素类和林可霉素类抗菌
27、药物也可引发此类反应，尤其是林可霉素类与肌松药联用使神经肌肉阻滞作用强化。周围神经病：u 应用头孢替安注射液，偶可出现头晕、疲倦感、麻木感等。应用链霉素、多粘菌素、庆大霉素等药物注射的患者，可能出现口唇和（或）手足麻木，严重者可出现头昏、头皮麻木、舌颤等症状或体征。长期使用大剂量呋喃妥因，也可出现周围神经病样症状。u 阿莫西林克拉维酸钾也有手、唇、舌麻木的症状。u 硝基咪唑类、利奈唑胺、多粘菌素 B、氯霉素可致周围神经炎。呋喃唑酮用量大时导致多发性神经炎。u 肌肉震颤和肌痛：u 喹诺酮类的曲伐沙星也可引发孤立性肌肉震颤或全身肌肉痉挛。头孢唑肟致感觉异常。u 头孢他啶大剂量或快速滴注，也可出现肌肉痉挛。u 亚胺培南/西司他丁可有四肢肌肉痉挛。u 硝基咪唑类也致肌肉震颤。
