1、四川大学华西医院四川大学华西医院 程德云教授程德云教授新型抗真菌药物研究进展新型抗真菌药物研究进展12022-12-22抗真菌药物靶点抑制细胞壁合成 (1，3)葡聚糖合成酶几丁质合成酶甘露聚糖及其复合物影响细胞膜功能脂类麦角甾醇离子泵2022-12-22抑制真菌细胞壁合成的抗真菌药物2022-12-22 真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作用靶点而被广泛的关注。真菌细胞壁的主要组分为：葡聚糖、几丁质和甘露糖蛋白。这类药物主要分为：作用于 (1，3)葡聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用于甘露聚糖的药物。2022-12-22抑制 (1，3)葡聚糖合成酶活性 1
2、974 年首次从曲霉培养液中分离出的棘白菌素B(echinocandin B)，是由六肽核和1 条油酰基侧链构成的环状脂肽 该类药物是唯一通过非竞争抑制(1,3)葡聚糖合成酶，抑制细胞壁1,3D葡聚糖的合成 代表药品有西洛芬净、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净2022-12-22 西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临床试验。卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性。米卡芬净：是阜孢霉素的衍生物，为注射用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。2022-12-22阿尼芬净Anidula
3、fungin 第3 代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B 的衍生物。同其他棘白菌素类比较，分布容积更大，抗菌谱更广 活性是伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B和氟胞嘧啶的16 至2000 倍。2022-12-22 阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地避免药物间的相互作用1 卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净最小21.CAO GY，FU DXAnidulafungin:a new echinocandin antifungal agentJChin J New Drug,2005,14(11):13582.Chen SC，S
4、lavin MA，Sorrell TC.Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal InfectionsJ.Drugs，2011，71(1):11-412022-12-22推荐剂量 卡泊芬净：第1天70 mg 的负荷剂量，而后每天50 mg；输液时间1 h 米卡芬净：每天100 mg-150mg，输液时间1 h 阿尼芬净：第1 天200mg 的负荷剂量，而后每天100 mg；输液速度则不能超过1.1 mg/min(约需90 min)2022-12-22抑制几丁质合成酶活性目前主要的几丁质合酶抑制剂有：尼可霉素(nikkomycins)、多氧霉素(polyox
5、ins)和LL15G256 等。前两者结构上属于核苷肽类，与几丁质的前体结构类似，是几丁质合成酶的竞争性抑制剂。2022-12-22尼可霉素 对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝状真菌的活性不佳 体内抗真菌活性不太理想，必须要被转运进入细胞才能发挥作用 与其他抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗效 新型的几丁质合成酶抑制剂Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高1SHERIFSE，BARARA S，VICTOR W，et al Arthrinins A D:novel diterpenoids and furthe
6、r constituents from the sponge derivedfungus Arthrinium sp.J Bioorg Med Chem，2011，19(15):46442022-12-22多氧霉素是Suzuki 等人在1965 年发现的，用于对抗水果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。LI J，LI L，TIAN Y，et al Hybrid antibiotics with the nikkomy nucleoside and polyoxin peptidyl moietiesJ Metab Eng，2011，13(3):3362022-12-22作用于甘露聚糖及其复合物的抗真
7、菌药物 普那米星(pradimicin)是从放线菌里分离出的一组抗真菌抗生素，包括普那米星A、B、C 等多种类似物 具有广谱的体内、体外活性，体外有抗念珠菌、曲霉、新型隐球菌的作用 活性比两性霉素B的活性低，但其毒性也比两性霉素B的要低很多，且对病毒也具有活性。2022-12-22影响真菌细胞膜功能的抗真菌药物2022-12-22 真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的10倍 抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真菌药物毒副作用的基础。2022-12-22直接与麦角甾
8、醇结合并破坏膜的结构 两性霉素B：很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇多烯复合物后，使细胞膜的通透性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直接伤害 制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相似，但其毒性更大2022-12-22影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物 咪唑类、三唑类 与真菌14去甲基酶系统中的细胞色素P450血红素铁结合，抑制P450的激活功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇14 位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成缺
9、乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改变，破坏真菌质膜完整性2022-12-22三唑类 第一代：氟康唑 伊曲康唑 第二代：伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 艾沙康唑2022-12-22伏立康唑 可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高脂食物也会降低其生物利用度 中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积2022-12-22 对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。常见的不良反应包括：可逆性视力障碍(包括感光性增强和视力模
10、糊，30%)，转氨酶增高(15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等(10%)Cowen EW,Nguyen JC,Miller DD,et al.Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazoleJ.J Am Acad Dermatol,2010,62(1):31-372022-12-22泊沙康唑 可静脉和口服 生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影响，即药物总量达到一定程度后，生物利用度并不随药量增加而增加，但
11、服药期间的高脂饮食、高脂营养液支持或饮用碳酸饮料等都可促其吸收Krishna G,Moton A,Ma L,et al.Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteersJ.Antimicrob Agents Chemother,2009,53(3):9589662022-12-22 该药抗菌谱最广，对念珠菌属(包括第一代三唑类抗菌药耐药株)、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足
12、放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌，对伊曲康唑和伏立康唑耐药的烟曲霉菌。是现有抗真菌药物中除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物2022-12-22 念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，与伏立康唑相当，对耐药菌株依旧有效 隐球菌属：与伏立康唑和两性霉素B相当，强于氟康唑 曲霉菌属：是两性霉素B 的4 16 倍 孢子菌：优于伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B 接合菌属：强于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，与卡泊芬净联用有协同效应2022-12-22 局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对较弱，效力弱于伏立康唑，但强于氟康唑;此外泊沙康唑对黑曲霉菌的抗菌活力也相对
13、较弱。1.Stevens DA.Advances in systemic antifungal therapyJ.Clin Dermatol,2012,30(6):657-661.2.SABATELLI F，PATEL，MANN PA，et al In vitro activities of posaconazole，fluconazole，itraconazole，voriconazole，andamphotericin B against a large collection of clinically importantmolds and yeastsJ Antimicrob Ag Ch
14、emother，2006，50(6):2009 20152022-12-22 升高血药浓度药物：环孢素(需减量75%)、他克莫司(需减量60%)、利福布丁、咪达唑仑和苯妥英等。降低血药浓度药物：如利福平、利福喷丁等2022-12-22 不良反应：以腹泻为主的胃肠道症状，痤疮样面容，短暂性肝功能异常(包括轻中度谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素升高)。此外，本品易诱发心律失常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患者。Jacinto PL,Chandrasekar P.Safety of posaconazoleJ.Expert Opin Drug Saf,2013,12(2):265-27
15、42022-12-22预防性治疗泊沙康唑（200 mg，tid)在预防化疗后伴中性粒细胞缺乏的AML 和MDS 患者发生IFI 的效果明显优于氟康唑和伊曲康唑;预防HSCT 后接受高剂量免疫抑制治疗的GVHD 患者发生IFI 的效果优于氟康唑1,2。1.CORNELY OA，MAErTENS J，WINSTON DJ，et al Posaconazole vsfluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaJ New Eng J Med，2007，356(4):348 592.ULLMANN AJ，LIPT
16、ON JH，VESOLE DH，et al Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host diseaseJ New Eng J Med，2007，356(4):335 3472022-12-22Cornely 临床试验比较泊沙康唑与对照组临床试验比较泊沙康唑与对照组(氟康唑或伊曲康唑氟康唑或伊曲康唑)的疗效的疗效组别组别 突破性IFI 发生 的 人 数(%)侵袭性曲霉菌病发生人数(%)因为IFI 而死亡人数(%)不良反应人数(%)泊沙康唑泊沙康唑(n=304)7(2)2(1)5(2)159(52)
17、氟康唑或伊氟康唑或伊曲康唑曲康唑(n=298)25(8)20(7)16(5)175(59)P 值值 0.001 0.0010.0100.1132022-12-222022-12-22Ullmann 临床试验比较泊沙康唑与氟康唑的疗效临床试验比较泊沙康唑与氟康唑的疗效组别组别 突破性IFI 发生 的 人 数(%)侵袭性曲霉菌病发生人数(%)因为IFI 而死亡人数(%)不良反应人数(%)泊沙康唑泊沙康唑(n=301)7(2.4)7(2.3)3(12)107(36)氟康唑氟康唑(n=299)22(7.6)21(7)12(4)115(38)P 值值 0.0040.0060.0460.462022-12
18、-22泊沙康唑治疗具有较低药物费用和更好的生存效益的结论HERBRECHT R，RAJAGOPALAN S，DANNA R，et al Comparativesurvival and cost of antifungal therapy:posaconazole versusstandard antifungals in the treatment of refractory invasive aspergillosisJ Curr Med Res Opin，2010，26(10):2457 24642022-12-22雷夫康唑 可口服用药，吸收良好，饮食后用药更佳 该药不良反应较少，主要为头
19、痛 对念珠菌属(包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌属、放线菌属、镰刀菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属以及其他的酵母和霉菌均具有活性，对曲霉菌属具有杀菌活性。200 mg/d是雷夫康唑最为有效的剂量。Gupta AK,Leonardi C,Stoltz RR,et al.A phase I/II randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging study evaluating the effi cacy,safety and pharmacokinetics of ravuconazole in the treatment
20、 of onychomycosisJ.J Eur Acad Dermatol Venereol,2005,19(4):437-4432022-12-22艾沙康唑 由安斯泰来和巴塞利亚公司联合开发的新一代三唑类抗真菌药 Isavuconazonium(BAL8557)为艾沙康唑的前药。BAL8557 硫酸盐静脉注射或口服给药后，可在酯酶的作用下迅速完全转化为艾沙康唑以及少量的降解产物BAL87282022-12-22 伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射剂型均需通过环糊精包合药物促进溶解，BAL8557 不仅有效解决了药物的溶解性问题，而且消除了磺丁基-环糊精引发肾毒性的风险2022-12-22
21、 艾沙康唑对绝大多数曲霉菌属真菌具有良好的活性，与伏立康唑和泊沙康唑总体相近，但高于棘白素类药物。艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性，接合菌体外试验显示，艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑1 艾沙康唑引发的药物间相互作用总体少于伊曲康唑或伏立康唑，与泊沙康唑相当21.GUINEA J，PELAEZ T，RECIO S，et al In vitro antifungal activities of isavuconazole(BAL4815)，voriconazole，and fluconazole against 1，007 isolates of zygomycete，candida，asper
22、gillus，fusarium，and scedosporium speciesJ Antimicrob Agents Chemother，2008，52(4):1396 14002.PASQUALOTTO AC，DENNING DW New and emerging treatments for fungal infectionsJ J AntimicrobChemother，2008，61(Suppl 1):i19 i302022-12-22 3 项III期临床研究:1.治疗侵袭性曲霉感染的SECURE 试验（全球多中心、随机、双盲的III 期临床试验）(已公布部分结果)2.治疗毛霉菌感染
23、或肾功能不全患者曲霉感染的VITAL试验3.治疗侵袭性念珠菌感染的ACTIVE试验2022-12-22SECURE 试验 527 例侵袭性曲霉菌感染的患者I.平均年龄51 岁II.84%的患者为血液瘤患者III.66%的患者中性粒细胞减少IV.20%的患者接受过造血干细胞移植2022-12-22SECURE 试验试验 艾沙康唑伏立康唑全因死亡率全因死亡率18.6%20.2%总体不良反应总体不良反应42.4%59.8%恶心恶心27.6%30.1%呕吐呕吐24.9%28.2%发热发热22.2%30.1%腹泻腹泻23.7%23.2%肝胆问题肝胆问题8.9%16.2%皮肤问题皮肤问题33.5%42.5
24、%眼部问题眼部问题15.2%26.6%实验表明，艾沙康唑不劣于伏立康唑，安全性上，艾沙康唑明显优于伏立康唑MAERTENS J，PATTERSON T，RAHAV G，et al A phase 3,randomised，double-blind trial evaluating isavuconazole vsvoriconazole for the primary treatment of invasive fungal disease caused by Aspergillus spp or other filamentous fungi(SECUE).European Congress
25、 of Clinical Oral presentation:Microbiology and Infectious Diseases(ECCMID)C Spain:20142022-12-22 优势：抗菌谱广，口服生物利用度高、口服吸收不受食物影响、体内半衰期长、表观分布容积大、清除率低 劣势：艾沙康唑也存在和其他三唑类抗真菌药类似的肝脏毒性、药物间相互作用2022-12-22影响脂类的生物合成的抗真菌药物 鞘脂、磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分 磷酸肌醇在肌醇磷酰神经酰胺合成酶的催化下形成肌醇磷酸神经酰胺，这是真菌特有的鞘脂合成步骤 代表药物有aureobasidin A、铁锈霉素
26、、脂黄菌素、鞘氨醇菌素、多球壳菌素等SUGIMOTO Y，SAKOH H，YAMADA K IPC synthase as a useful target for antifungal drugsJ Curr Drug Targets Infect Disord，2004，4(4):3112022-12-22其他影响细胞膜功能的抗真菌药物 真菌离子泵可维持跨膜电化学质子梯度，参与营养摄取，调整细胞内pH 等，也可作为新的抗真菌靶位。抗霉素A是一类具有广谱抗真菌活性的化合物，此类电子转移抑制剂对线粒体呼吸链的电子转移有抑制作用，从而干扰线粒体的有氧呼吸，导致真菌细胞死亡，但其确切的作用机制尚不明
27、确。BEN JA.Proton translocating ATPase mediated fungicidal activity of a novel complex carbohydrate:CAN 296J.Int J Antimicrob Agents，2000，13(4):2872022-12-22 两性霉素两性霉素B 氟康唑氟康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 雷夫康唑雷夫康唑 艾沙康唑艾沙康唑 阿尼芬净阿尼芬净 白念 热带念 近平滑念 克柔念 光滑念 新型隐球菌 念念珠珠菌菌曲霉曲霉 接合菌属接合菌属镰刀菌属镰刀菌属肺孢子菌肺孢子菌2022-12-22总结 泊沙康唑较三唑类抗真菌药有较少的交叉耐药性和副作用，且抗菌谱最广 泊沙康唑是现有抗真菌药物中除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物 棘白菌素类能改善侵袭性真菌病的预后，且副作用较三唑类少 高剂量米卡芬净和阿尼芬净可用于中枢神经系统感染2022-12-222022-12-22
