1、主 讲 人：马秀璟讲习组成员：田恒康、阳长明、李计萍中药、天然药物中试研究中应关注的有关问题药品审评中心2004年8月2主要内容一、概述(目的、意义)二、主要内容与评价要素三、常见问题及案例分析 3一、概 述4概述中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与大生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究是小型生产模拟试验何谓中试研究？5概述进行中试研究的意义中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备的样品。6概述根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。为
2、大生产设备选型提供依据。根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。进行中试研究的意义7概述中试研究是实验室向大生产过渡的“必由之路”。进行中试研究的意义实验室研究中试研究大生产大生产8概述关联到产品的安全、有效和质量可控。通过中试研究可发现问题,规避风险，实现大生产：发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，减少药品研发的风险。进行中试研究的意义中试研究是药物研究的核心内容之一。9概述工艺路线已确定。小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。如：提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品控制等。小试工艺基本可行、稳定。原料、中间体
3、和产品的质量控制方法已建立。成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础。进行中试研究的前提条件10概述通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)。在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受。中试要实现的目标11二、中试研究的主要内容与评价要素12主要内容与评价要素13主要内容与评价要素 成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。案例：颗粒剂、口服液、注射液中药、天然药物的主要特点141
4、、原药材、辅料要符合要求J 药材、辅料有无法定标准J 依法检验、自建检测方法J 检测结果是否符合要求中试研究的主要考察内容主要内容与评价要素152、关键工艺参数考核 以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。修订、完善工艺参数 中试研究的主要考察内容主要内容与评价要素16提取工艺浸膏得量/率有效成分/指标成分含量分离、纯化工艺 如：醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等 使用有机溶剂问题：安全性、防爆措施、环保等主要内容与评价要素17浓缩、干燥工艺方法、温度、时间 成型工艺 其它主要内容与评价要素18主要内容与评价要素例：颗粒剂：水提、醇提提取：药
5、材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等压力等分离、纯化：滤过速度、醇沉滤过速度、醇沉浓缩：温度、浸膏的相对密度、浸膏量温度、浸膏的相对密度、浸膏量制粒成型：制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目速度和时间、制粒筛目干燥：干燥温度和时间干燥温度和时间19主要内容与评价要素3、规模 一般情况下，中试研究的投料量一般情况下，中试研究的投料量为制剂处方量为制剂处方量(以制成以制成10001000个制剂单个制剂单位计算位计算)的的1010倍以上。倍以上。20主要内容与评价要素u装量大于或等于100ml的液体制剂应适当扩大中试
6、规模。u以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究投料量，但均要达到中试研究的目的。u半成品率、成品率应相对稳定。不同剂型有所区别：21主要内容与评价要素4、批次 中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。申请生产：3批中试生产数据申报临床研究：应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等，并与实验室研究数据相比较。22主要内容与评价要素变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。例：有糖改无糖的颗粒剂等23主要内容与评价要素5、质量控制u半成品的质量控制：中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参
7、数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。u成品质量检查：u提供所用药材及中试样品含测成分的含量数据，并计算转移率。24主要内容与评价要素u工艺参数改变：程度、原因等u质量改变6、小试、中试工艺参数和质量的比较25主要内容与评价要素7、设备u实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符。例：原回流提取、浓缩分步进行，现改为热回流抽提-浓缩机组，将提取与浓缩同步进行，一次完成，浸膏得量增加26%。26 重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，同时应说明变化对产品质量的影响程度。主要内容与评价要素278、生产可行性和成本核算9、
8、新技术、新设备的应用 主要内容与评价要素a)自动记录和测定相关工艺参数的实时数据b)补充申请改变工艺 28主要内容与评价要素10、中试场地 临床试验用样品的生产车间必须符合药品生产质量管理规范条件。申报生产时，应当在取得药品生产质量管理规范认证证书的车间生产29三、常见问题及案例分析30常见问题与案例分析u大生产难以实施原因：中试工艺研究不够，中试工艺参数确定有误差，不进行中试或者流于形式；在工艺研究过程也没有重视有关数据的积累和综合分析，因此在大生产时，达不到预定的目标。31常见问题与案例分析32中试工艺方面的发补情况 通过对200个品种分析，发现的问题：其中涉及中试工艺研究方面的发补意见有
9、15件次，主要涉及未提供中试数据、中试规模小、批次少、成品率低、数据不全等方面的问题。常见问题与案例分析33常见问题与案例分析F中试规模小 投料量为处方量或2倍、5倍量等F中试批次较少，难以评价中试工艺是否稳定。F中试成品率较低。34F缺少中试生产数据 或中试数据不全面 常见问题与案例分析35常见问题与案例分析F中试用原药材无内控含量测定指标，中试产品中无可测成分转移率。F缺少中间体和各工艺步骤的质量内控数据。36批 号*0216*0218*0220投料量（kg）药材10.490.490.49药材22.952.952.95成品量（粒）986098609880成品率（）98.698.698.8常
10、见问题与案例分析例1 胶囊剂37例2 胶囊剂批 号*0101*0102*0103投料量（kg）101010一步制粒桑叶细粉（kg）1.51.51.5浸膏相对密度1.151.201.15浸膏重（kg）1211.513颗粒重量（kg）2.52.42.4应得粒数（粒）100001000010000实得粒数（粒）865087108626成品率（）86.587.186.3连翘苷转移率（）624450常见问题与案例分析38常见问题与案例分析批 号123粉碎投料量(g)400400400出粉量(g)376379377出粉率(%)94.0094.7594.25挥发油提取及-CD包合挥发油量(ml)17.251
11、8.0117.83-CD包合物(ml)103.85107.60106.94包结率(%)86.0085.3585.7170%乙醇提取相对密度1.101.111.12出膏率(%)42.0041.9841.54水煎煮相对密度1.171.181.18出膏率(%)46.5044.8044.60例3 胶囊剂39常见问题与案例分析例3 胶囊剂批号 药粉重（g）膏粉重（g）-CD包合物重（g）辅料重（g）装胶囊量（粒）13762803103.853181000723792790107.60323999133772800106.943161001940常见问题与案例分析批 号123性 状棕黄色的颗粒；气微，味微
12、苦棕黄色的颗粒；气微，味微苦棕黄色的颗粒；气微，味微苦鉴别（1）显微鉴别，检出鹿茸显微鉴别，检出鹿茸显微鉴别，检出鹿茸（2）TLC检出丹参TLC检出丹参TLC检出丹参（3）TLC检出黄芪TLC检出黄芪TLC检出黄芪（4）TLC检出当归TLC检出当归TLC检出当归检查水分4.0%4.2%4.2%崩解时限14.8分钟13.6分钟15.7分钟装量差异符合规定符合规定符合规定含量测定每粒含橙皮苷为1.08mg每粒含橙皮苷为1.12mg每粒含橙皮苷为1.16mg例3 胶囊剂-中试产品检测数据：41常见问题与案例分析F未提供小试与中试生产的比较数据 资料中缺少这方面的研究内容。建议说明中试工艺与小试工艺的
13、不同点。42常见问题与案例分析F主要中间体没有建立控制方法例：中药复方注射液43常见问题与案例分析F中试研究没有进行有效的研究，数据积累不够，有的甚至没有经过中试就直接进行生产，造成不能工业化生产。案例分析：黄芩苷申请降低含量限度 芍药苷含量达不到标准规定44常见问题与案例分析F资料整理问题 提供的资料简单甚至有误。从审评角度，缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。45批 号*0605*0305*0612药材总重（kg）21.2421.2421.24半成品总重（kg）6.046.016.11生药细粉重（kg）3.523.523.52干浸膏得重（kg）2.522.492.59干浸膏得率（）
14、14.2214.2214.22加入淀粉量（kg）0.360.390.36成品胶囊数（粒）190601906019060平均粒重（g/粒）032310323103231成品率（）95.395.395.3常见问题与案例分析例4：胶囊剂46批 号*0605*0305*0612药材药 材 量（kg）8.86吗啡总量（g）15.7708吗啡含量（）0.178麻黄碱总量（g）66.6272麻黄碱含量（）0.752半成品吗啡总量（g）8.51648.71458.3096吗啡含量（）0.1410.1450.136吗啡转移率（）54.0055.2652.69麻黄碱总量（g）38.535238.545836.72
15、11麻黄碱含量（）0.6380.6580.601麻黄碱转移率（）57.8459.3555.11常见问题与案例分析例4：胶囊剂47批 号*0605*0305*0612中试成品吗啡总量（g）8.23398.71458.3096吗啡含量（mg/粒）0.4320.4420.427吗啡转移率（）52.2154.0952.01麻黄碱总量（g）37.357638.79336.1148麻黄碱含量（mg/粒）1.962.011.88麻黄碱转移率()56.0758.2254.20常见问题与案例分析例4：胶囊剂48批 号*0605*0305*0612半成品外观性状符合规定符合规定 符合规定鉴别呈正反应呈正反应 呈正
16、反应水分()4.063.874.15吗啡含量()0.1410.1450.136麻黄碱含量()0.6380.6580.601常见问题与案例分析例4：胶囊剂49批 号*0605*0305*0612中试成品外观性状符合规定符合规定符合规定鉴 别呈正反应呈正反应呈正反应崩解时限（min)886水 分（）4.264.144.19吗啡含量（mg/粒）0.4320.4420.427麻黄碱含量（mg/粒）1.962.011.88重金属(ppm)101010砷 盐(ppm)222细 菌302030霉 菌101010大肠杆菌未检出未检出未检出活 螨未检出未检出未检出常见问题与案例分析例4：胶囊剂50总 结51总结以上对中试研究进行了讨论，只要我们遵循以上对中试研究进行了讨论，只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，提供符的研究，重视制备工艺的全程控制，提供符合要求的申报资料，提高一次性通过率，进合要求的申报资料，提高一次性通过率，进而提升注册和审评的效率。而提升注册和审评的效率。目的：规避大生产风险，推进产业化进程。目的：规避大生产风险，推进产业化进程。52提取过程的在线控制提取过程的在线控制提取生产车间提取生产车间53
