1、回顾回顾 第第11次课次课免疫耐受免疫耐受 It is the process by which the immune system does not mount an immune response to an antigen.It can be either self tolerance or induced tolerance.nNo responsenAntigen specificitynAcquiredMechanisms：nCentral tolerance（Negative selection）nClonal ignorancenClonal anergynClonal del
2、etion nRegulatory T cells复习复习 Immune tolerancen克隆清除是淋巴细胞在骨髓（克隆清除是淋巴细胞在骨髓（B B细胞）或胸细胞）或胸腺（腺（T T细胞）发育时通过阴性选择而清除掉的细胞）发育时通过阴性选择而清除掉的针对自身抗原的克隆，该克隆凋亡。针对自身抗原的克隆，该克隆凋亡。n克隆失能：是指自身反应性的成熟克隆失能：是指自身反应性的成熟T T、B B细胞细胞克隆未被清除，处于不活化状态，从而不能对克隆未被清除，处于不活化状态，从而不能对相应的特异性抗原产生免疫正应答，发挥相应相应的特异性抗原产生免疫正应答，发挥相应的效应。的效应。n克隆忽略：指机体有自
3、身抗原的存在，但是克隆忽略：指机体有自身抗原的存在，但是自身反应性的自身反应性的T T、B B细胞克隆未能察觉，且与细胞克隆未能察觉，且与自身组织抗原共存，不能引起免疫应答。自身组织抗原共存，不能引起免疫应答。与自身免疫耐受形成可能无关的机制是与自身免疫耐受形成可能无关的机制是()A.克隆清除克隆清除 B.克隆失能克隆失能 C.Treg的抑制作用的抑制作用 D.抗独特型网络的作用抗独特型网络的作用 E.补体系统功能不全补体系统功能不全在哪种情况下机体容易发生免疫耐受在哪种情况下机体容易发生免疫耐受()A.注射免疫球蛋白聚合体注射免疫球蛋白聚合体 B.小剂量注射细菌内毒素小剂量注射细菌内毒素 C
4、.马血清白蛋白加佐剂注射马血清白蛋白加佐剂注射 D.胚胎小鼠注射淋巴细胞胚胎小鼠注射淋巴细胞 E.裸鼠注射淋巴细胞裸鼠注射淋巴细胞复习复习以下抗原注射途径诱导免疫耐受的难易程度排序正确的为以下抗原注射途径诱导免疫耐受的难易程度排序正确的为()A静脉皮下、肌肉腹腔静脉皮下、肌肉腹腔 B腹腔皮下、肌肉静脉腹腔皮下、肌肉静脉C腹腔静脉皮下、肌肉腹腔静脉皮下、肌肉 D静脉腹腔皮下、肌肉静脉腹腔皮下、肌肉E皮下、肌肉腹腔静脉皮下、肌肉腹腔静脉不能通过建立免疫耐受进行防治的疾病不能通过建立免疫耐受进行防治的疾病()A骨髓移植排斥反应骨髓移植排斥反应 B型超敏反应型超敏反应 C类风湿性关节炎类风湿性关节炎
5、D非肥胖型糖尿病非肥胖型糖尿病 E肿瘤肿瘤复习复习关于抗原对免疫应答的调节作用，下列哪项是错误的关于抗原对免疫应答的调节作用，下列哪项是错误的()A抗原的存在是免疫应答发生的前提抗原的存在是免疫应答发生的前提 B抗原在体内耗尽，免疫应答即停止抗原在体内耗尽，免疫应答即停止C一定范围内，免疫应答的水平与抗原的量呈正相关一定范围内，免疫应答的水平与抗原的量呈正相关 D抗原的性质与免疫应答的类型无关抗原的性质与免疫应答的类型无关 E抗原的量与免疫应答的发生与否有关抗原的量与免疫应答的发生与否有关复习复习特特异异性性免免疫疫应应答答CD28-B7耐受耐受Q:适应性免疫是如何正确区分哪些抗原需要正应答，
6、而哪些抗原需要保持负应答呢？Innate Immunity Adaptive Immunity机体免疫系统抗感染的作用时相机体免疫系统抗感染的作用时相第第1212次课次课固有免疫固有免疫 Innate Immunity 授课人：杨霞授课人：杨霞 副教授副教授 TEL:基础部全军免疫学研究所基础部全军免疫学研究所F固有免疫（固有免疫（innate immunity）概述）概述F固有免疫的识别机制及效应特点固有免疫的识别机制及效应特点 （重点、难点）（重点、难点）F固有免疫与特异性免疫的关系固有免疫与特异性免疫的关系教学内容教学内容 乃种系长期进化过程中逐渐形成的、机体乃种系长期进化过程中逐渐形成
7、的、机体与与生俱来的生俱来的抵御微生物或者外来异物侵袭的能抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。其为机体抵御微生物侵袭的力。其为机体抵御微生物侵袭的第一道防线第一道防线，反应迅速、持续时间短、无记忆，反应迅速、持续时间短、无记忆固有免疫（固有免疫（innate immunity）又称为又称为天然免疫天然免疫或或非特异性免疫非特异性免疫重要概念重要概念Q:机体对付流感病毒入侵的第一道防线？机体对付流感病毒入侵的第一道防线？核心核心基质基质包膜包膜p 生理屏障生理屏障 粘膜屏障（分泌粘液、纤毛运动、打喷嚏、咳嗽）粘膜屏障（分泌粘液、纤毛运动、打喷嚏、咳嗽）p 机体生理屏障机体生理屏障汗腺分泌物胃酸、溶
8、菌酶、抗菌肽、防御素等胃酸、溶菌酶、抗菌肽、防御素等皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）防御素可以破坏细菌胞壁或病毒包膜，导致病原体死亡；阻止病原体防御素可以破坏细菌胞壁或病毒包膜，导致病原体死亡；阻止病原体DNA和蛋白合成和蛋白合成。Q:如果生理屏障被突破，机体还如果生理屏障被突破，机体还有何即刻防御机制？有何即刻防御机制？p可溶性效应分子：可溶性效应分子：complement甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素Mannan-binding lectin流感病毒血凝素流感病毒血凝素糖蛋白（富含甘糖蛋白（富含甘露糖、岩藻糖等露糖、岩藻糖等糖结构）糖结构）
9、吞噬病毒颗粒吞噬病毒颗粒p固有免疫细胞：固有免疫细胞：哨兵细胞哨兵细胞 （neutrophil,monocyte,macrophage,DC）哨兵细胞（哨兵细胞（甘露糖受体甘露糖受体、清、清道夫受体、聚糖受体、道夫受体、聚糖受体、C3bR等）等）消化病毒消化病毒启动炎症启动炎症抗原提呈抗原提呈p固有免疫细胞：固有免疫细胞：NK细胞细胞“机动兵细胞机动兵细胞”Virus-infected cellsNK抑制性受体抑制性受体NK激活性受体激活性受体正常的正常的MHC-I/P改变的改变的MHC-I/PInduction of NK Cells During a Viral Infectionviru
10、sviral replicationInhibition of viral replicationSignal-transductionIFN-I IIFN-induced proteinstimulatingnuclearnuclear p分泌型效应分子分泌型效应分子：Type IFNQ：为什么被流感病毒感染的粘膜上皮细胞能分：为什么被流感病毒感染的粘膜上皮细胞能分泌泌I型干扰素？型干扰素？病毒感应器病毒感应器TLR,RIG-I病毒核酸病毒核酸IFN-/趋化趋化因子因子促炎因子促炎因子生理屏障生理屏障效应分子：效应分子：溶菌酶、抗菌肽、溶菌酶、抗菌肽、补体系统等补体系统等固有免疫细胞：固有免
11、疫细胞：吞噬细胞吞噬细胞B1B1（TI-AgTI-Ag：LPSLPS或多糖抗原）或多糖抗原）QQ：如果是细菌入侵，有哪些即刻防御反应呢？：如果是细菌入侵，有哪些即刻防御反应呢？p 生理屏障生理屏障(Anatomical barriers)1.体表屏障：皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）体表屏障：皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）2.内部屏障：血脑屏障、血胎屏障、血睾屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障、血睾屏障 血眼屏障、血胸腺屏障血眼屏障、血胸腺屏障 第第132页页p 效应分子（效应分子（Secretory molecules）补体系统、细胞因子、抗菌肽（防御素）、溶菌酶补体系统、细
12、胞因子、抗菌肽（防御素）、溶菌酶p 固有免疫细胞固有免疫细胞（Innate cellular components）单核巨噬细胞单核巨噬细胞,中性粒细胞中性粒细胞,树突状细胞树突状细胞,NK细胞细胞,NKT细胞细胞,B1细胞、细胞、T细胞细胞,肥大细胞肥大细胞,嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞固有免疫的物质基础固有免疫的物质基础人体免疫系统的防御机制人体免疫系统的防御机制中性粒细胞（中性粒细胞（Neutrophil）“前线细胞前线细胞”p 数量最多数量最多,短寿短寿p 趋化性：趋化性：C5aC5a、IL-8IL-8p 吞噬功能强大：吞噬功能强大：甘露糖受体、清道夫受体甘露糖受体、清
13、道夫受体、聚糖受体、聚糖受体、FcRFcR、补体、补体受体受体p 杀菌作用：杀菌作用：含最丰富的溶酶体；分泌含最丰富的溶酶体；分泌防御素；产生反应氧中间防御素；产生反应氧中间产物（产物（ROIROI）及）及NONO（呼（呼吸爆发）吸爆发）单核巨噬细胞单核巨噬细胞 常住边防细胞常住边防细胞 (Monocyte-marophage，M）具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞噬细胞MacrophageDifferent names in different tissues Monocyte(blood)Kupffer c
14、ells(liver)Mesangial cells 肾小球系膜细胞肾小球系膜细胞(kidney glomerulus)Microglia小胶质细胞小胶质细胞(brain)Alveolar macrophages肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞(lung)Histiocyte 组织细胞组织细胞(connective tissue)osteoclasts 破骨细胞（破骨细胞（bone）图：单核细胞图：单核细胞图：巨噬细胞图：巨噬细胞巨噬细胞（巨噬细胞（Macrophage）“常驻边防细胞常驻边防细胞”p吞噬：吞噬：甘露糖受体（甘露糖受体（MR）、清道夫受体）、清道夫受体、聚糖受体、聚糖受体、FcR、C3
15、bR等等p杀菌、抗肿瘤：杀菌、抗肿瘤：含含多种酶：多种酶：溶酶溶酶体酶、溶菌酶，体酶、溶菌酶，ROI(活性氧中间活性氧中间体）、体）、NO等等p抗原提呈功能抗原提呈功能p分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子:IL-1、IL-12、TNF-TGF-、IFN-等等巨噬细胞的表面受体巨噬细胞的表面受体吞噬细胞杀伤机制吞噬细胞杀伤机制动画演示反应性氧反应性氧中间产物中间产物（ROI）Glycan(多)聚糖Glucan 葡聚糖F T T细胞细胞 胸腺内发育成熟，主要分布于粘膜、上皮组织。胸腺内发育成熟，主要分布于粘膜、上皮组织。表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生物或感染表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生
16、物或感染/突变细胞表达共同抗原，无突变细胞表达共同抗原，无MHCMHC限制性。限制性。功能：功能：p 皮肤粘膜局部抗病毒感染的重要效应细胞皮肤粘膜局部抗病毒感染的重要效应细胞p 抗肿瘤作用抗肿瘤作用(直接杀伤直接杀伤)p 分泌细胞因子参与免疫调节分泌细胞因子参与免疫调节其他天然免疫细胞其他天然免疫细胞 表面具有表面具有NK1.1和和TCR-CD3复合体分子的复合体分子的T细胞，细胞，主要分布于肝、骨髓和胸腺。识别不同靶细胞主要分布于肝、骨髓和胸腺。识别不同靶细胞CD1分子提呈脂类或糖脂类抗原，无分子提呈脂类或糖脂类抗原，无MHC限制性。限制性。功能：功能：p 非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶
17、细胞；非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞；p 分泌分泌IL-4、IFN-等细胞因子调节免疫。等细胞因子调节免疫。FNKT细胞细胞p 阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）（第一道防线）p 对对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，抗体结合的抗原迅速发生应答，引引起急性变态反应性炎症反应起急性变态反应性炎症反应p 抗寄生虫感染抗寄生虫感染F肥大细胞肥大细胞“哨兵细胞哨兵细胞”和嗜碱性粒细胞和嗜碱性粒细胞p 杀伤寄生虫和微生物。杀伤寄生虫和微生物。p 引起变态反应性炎症损伤引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞和嗜碱与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免
18、疫应答。粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。F 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞p CD5+mIgM+细胞，来源于胚肝，主要存在于腹细胞，来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。分泌天然腔、胸腔和肠壁固有层。分泌天然IgM的主要免的主要免疫细胞，主要识别细菌表面共有多糖类抗原。疫细胞，主要识别细菌表面共有多糖类抗原。F B1细胞细胞机体免疫系统抗感染的作用时相机体免疫系统抗感染的作用时相时相时相时间时间参与组分参与组分即刻非特异性即刻非特异性免疫应答阶段免疫应答阶段0-4h 0-4h 生理屏障，吞噬细胞、生理屏障，吞噬细胞、补体补体 早期非特异性早期非特异性免疫应答阶段免疫应答阶段4-96h4-96h
19、吞噬细胞、吞噬细胞、NKNK、细胞因子、细胞因子、炎症介质炎症介质 中晚期特异性免中晚期特异性免疫应答阶段疫应答阶段96h 96h APC,T,B cell APC,T,B cell 固有免疫的作用时相固有免疫的作用时相动画演示pIt is a non-specific immune system and first line of defense,which comprises the cells and mechanisms that defend the host from infection by other organisms in a non-specific manner.pIt
20、 does not confer long-lasting or memory protective immunity to the host.pIt is thought to constitute an evolutionarily older defense strategy,and is the dominant immune system found in plants,fungi,insects,and in primitive multicellular organisms.What is the innate immune system?重要概念重要概念Q:机体固有免疫如何识别
21、流感病毒呢？机体固有免疫如何识别流感病毒呢？重点、难点重点、难点固有免疫识别方式：固有免疫识别方式：特异性免疫识别方式：特异性免疫识别方式：TCR/BCR 抗原表位抗原表位精确识别精确识别？F固有免疫（固有免疫（innate immunity）概述）概述F固有免疫的识别机制及效应特点固有免疫的识别机制及效应特点 （重点、难点）（重点、难点）F固有免疫与特异性免疫的关系固有免疫与特异性免疫的关系教学内容教学内容Q：固有免疫如何区分：固有免疫如何区分“自我自我”与与“非我非我”？甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素甘露糖受体甘露糖受体Toll样受体（样受体（TLR）LPS结合蛋白（结合蛋白（CD14）
22、清道夫受体清道夫受体微生物表面的甘露糖、岩藻糖残基微生物表面的甘露糖、岩藻糖残基病毒核酸（病毒核酸（RNA、DNA）格兰氏阴性菌脂多糖格兰氏阴性菌脂多糖格兰氏阳性菌的磷壁酸格兰氏阳性菌的磷壁酸模式识别模式识别模式识别受体模式识别受体病原相关分子模式病原相关分子模式固固有有免免疫疫组组分分病病原原微微生生物物组组分分重点、难点重点、难点固有免疫识别方式：固有免疫识别方式：特异性免疫识别方式：特异性免疫识别方式：TCR/BCR 抗原表位抗原表位模式识别模式识别精确识别精确识别模式识别受体模式识别受体病原相关病原相关分子模式分子模式1 1、病原相关分子模式、病原相关分子模式（pathogen ass
23、ociated molecular pattern，PAMP）例如：例如：p甘露糖、岩藻糖、葡聚糖甘露糖、岩藻糖、葡聚糖pG G+细菌：磷壁酸、肽聚糖细菌：磷壁酸、肽聚糖pG G-细菌：脂多糖细菌：脂多糖(LPS)(LPS)p细菌细菌DNADNA、病毒、病毒RNARNA图：图：G+细菌细菌PAMP固有免疫的模式识别固有免疫的模式识别为病原微生物及产物共有的保守组分为病原微生物及产物共有的保守组分重点、难点重点、难点PAMP的特征的特征pPAMPs are highly conserved and repetitive structures that are common to a wide v
24、ariety of microbes or their products but are not usually present in host cells.p为微生物生存和致病性所必需为微生物生存和致病性所必需 p宿主固有免疫泛特异性识别的分子基础宿主固有免疫泛特异性识别的分子基础 重点、难点重点、难点2、模式识别受体模式识别受体（Pattern-Recognition Receptors,PRR）：）：重点、难点重点、难点 Proteins expressed in a leukocytes plasma membrane which can recognize these PAMPs.I
25、n contrast to the genes encoding the TCRs and BCRs of lymphocytes,the genes encoding PRRs are fixed in the germline（生殖细胞）（生殖细胞）DNA configuration and do not undergo somatic recombination.Innate leukocytes exhibit a fairly limited repertoire of receptor specific cities.2、模式识别受体模式识别受体（Pattern-Recogniti
26、on Receptors,PRR）：）：p 类别：类别：p分泌型受体分泌型受体（MBLMBL、C C反应蛋白等）反应蛋白等）p内吞型内吞型PRRPRR（甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体等甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体等）p 信号转导型信号转导型PRRPRR （Toll Toll样受体样受体，NLR,RLRNLR,RLR等）等）重点、难点重点、难点固有免疫系统通过模式识别固有免疫系统通过模式识别PAMPPAMP而区分而区分“自我自我”和和“非我非我”，介导模式识别的受体统称为，介导模式识别的受体统称为PRRPRR 有限的有限的PRR PRR 广泛的病原体广泛的病原体 （泛特异性识别（泛特异性识
27、别）模式识别受体（模式识别受体（PRR）病原相关分子模式（病原相关分子模式（PAMP）信号转导型信号转导型PRRTLR2,TLR6/TLR1G+菌肽聚糖、磷壁酸、细菌脂蛋白、脂菌肽聚糖、磷壁酸、细菌脂蛋白、脂肽、酵母多糖肽、酵母多糖TLR4G-菌脂多糖、热休克蛋白菌脂多糖、热休克蛋白TLR3(胞内小体膜上胞内小体膜上)病毒双链病毒双链RNATLR5G-菌的鞭毛蛋白菌的鞭毛蛋白TLR7/8(胞内小体膜上胞内小体膜上)病毒或非病毒单链病毒或非病毒单链RNATLR9(胞内小体膜上胞内小体膜上)细菌或病毒非甲基化细菌或病毒非甲基化CpG DNA内吞型内吞型PRR甘露糖受体（甘露糖受体（MR）细菌甘露糖
28、、岩藻糖细菌甘露糖、岩藻糖清道夫受体（清道夫受体（SR）细菌表面成分细菌表面成分分泌型分泌型PRR甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素MBL病原体表面的甘露糖、岩藻糖残基等病原体表面的甘露糖、岩藻糖残基等C-反应蛋白（反应蛋白（CRP）细菌胞壁磷酰胆碱细菌胞壁磷酰胆碱脂多糖结合蛋白（脂多糖结合蛋白（LBP）G-菌脂多糖菌脂多糖pPRR功能功能MBL：识别并结合微生物表面的甘露糖识别并结合微生物表面的甘露糖重点、难点重点、难点激活补体激活补体调理调理 溶解病原体溶解病原体 招募吞噬细胞招募吞噬细胞甘露糖受体甘露糖受体/清道夫受体清道夫受体/聚糖受体聚糖受体（内吞型（内吞型PRR）：）：重点、难点重点
29、、难点识别并结合相应识别并结合相应PAMP介导吞噬介导吞噬 清除病原体清除病原体 抗原提呈抗原提呈拓展1985年，德国科学家克里斯汀发现果蝇年，德国科学家克里斯汀发现果蝇 Toll，参与胚胎，参与胚胎神经管发育；神经管发育；Toll样受体（样受体（Toll-like receptor,TLR)研究历程：研究历程：1996年卢森堡科学家朱尔斯年卢森堡科学家朱尔斯霍夫曼霍夫曼(Jules Hoffmann)发发现现Toll基因产物与果蝇感受病原微生物入侵相关，其激活基因产物与果蝇感受病原微生物入侵相关，其激活为有效防御所必需为有效防御所必需;1998年美国人布鲁斯年美国人布鲁斯博伊特勒博伊特勒(B
30、ruce Beutler)发现对细发现对细菌致病产物脂多糖菌致病产物脂多糖(LPS)耐受的小鼠存在一个与果蝇耐受的小鼠存在一个与果蝇Toll基因非常类似的突变受体基因，并证实这一基因非常类似的突变受体基因，并证实这一Toll样受体样受体(Toll-like receptor,TLR)就是识别就是识别LPS的受体。的受体。主要主要TLR成员及其识别的成员及其识别的PAMP了解二酰基二酰基。TLR15TLR的泛特异性识别的泛特异性识别动画演示信号转导型信号转导型PRR功能功能 结合相应结合相应PAMP，启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫，启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫分子（包括炎性细胞因子
31、、共刺激分子）表达分子（包括炎性细胞因子、共刺激分子）表达重点、难点重点、难点动画演示LBP：脂多糖结合蛋白：脂多糖结合蛋白TLR控制着固有免疫向获得性免疫转变控制着固有免疫向获得性免疫转变重点、难点重点、难点趋化因子趋化因子 促炎因子促炎因子趋化因子受体趋化因子受体共刺激分子共刺激分子2011年诺贝尔生理学或医学奖得主年诺贝尔生理学或医学奖得主获奖理由：发现免疫系统激活的关键原理，革命获奖理由：发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变我们大家对免疫系统的理解性地改变我们大家对免疫系统的理解 DCLPS-TLRToll天然防御天然防御信号转导型信号转导型胞内胞内PRR：n核苷酸结合寡聚化结构域
32、样受体（核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding oligomerization domain like receptor,NLR）：如上皮细胞高表达如上皮细胞高表达NOD1，识别，识别G-菌肽聚糖的降解产物，菌肽聚糖的降解产物，激活炎症反应激活炎症反应n维甲酸诱导基因样受体维甲酸诱导基因样受体(retinotic-acid-inducible gene like receptor,RIR)：宿主细胞内具有宿主细胞内具有RIG样受体，样受体，可可感知病毒感知病毒RNA，诱导，诱导I型型干扰素的产生干扰素的产生拓展固有免疫的效应特点固有免疫的效应特点效应特点效应特点 天
33、然免疫天然免疫特异性免疫特异性免疫识别对象识别对象识别受体识别受体识别的特异性识别的特异性 识别受体的多样性识别受体的多样性 识别受体是否克隆化分布识别受体是否克隆化分布 识别后效应的发挥是否需要识别后效应的发挥是否需要细胞增殖、分化与克隆扩增细胞增殖、分化与克隆扩增维持时间维持时间免疫记忆免疫记忆 PAMP抗原表位抗原表位泛特异性泛特异性 高度特异性高度特异性多样性有限多样性有限高度多样性高度多样性否否是是不需要不需要需要需要TCR和和BCRPRR短短长长无无有有重点重点QuQu：对于任何一个抗原而言，特异性：对于任何一个抗原而言，特异性免疫是如何决定该对其进行应答还是不免疫是如何决定该对其
34、进行应答还是不应答呢？应答呢？依赖于固有免疫系统所做的判断！依赖于固有免疫系统所做的判断！n1957年，克隆选择学说年，克隆选择学说n1989年，模式识别理论年，模式识别理论澳大利亚免疫学家澳大利亚免疫学家Burnet美国学者美国学者 Janeway关于适应性应答启动的几个理论关于适应性应答启动的几个理论拓展模式识别理论模式识别理论免疫系统只能对那些引发免疫系统只能对那些引发感染的病原体起反应。固感染的病原体起反应。固有免疫系统利用古老的模有免疫系统利用古老的模式识别受体式识别受体(PRR)识别病识别病原体保守特征（原体保守特征（PAMP）而被激活，这才是免疫应而被激活，这才是免疫应答与否的关
35、键。答与否的关键。拓展pPAMPs represent molecular structures that are produced only by the microbial pathogens,but not by the host organisms.pRecognition of PAMPs by PRRs of the innate immune system allows the innate immune system to distinguish self molecules unerringly from the pathogen-associated non-self st
36、ructures.Janeway CA Jr.1989拓展n1957年，克隆选择学说年，克隆选择学说n1989年，模式识别理论年，模式识别理论n1994年，危险信号理论年，危险信号理论澳大利亚免疫学家澳大利亚免疫学家Burnet美国学者美国学者 Janeway美国女理论免疫学家美国女理论免疫学家 Matzinger关于适应性应答启动的几个理论关于适应性应答启动的几个理论拓展Polly Matzinger,Ph.D.National Institute of Allergy and Infectious Disease，NIAID,NIH.危险信号理论危险信号理论p免疫系统不是区分免疫系统不是区
37、分 “自我自我-非我非我”，而是感知危险，而是感知危险p细胞受细胞受“难难”（应激、损伤、（应激、损伤、坏死）坏死）“危险信号危险信号(alarmin)”(alarmin)”应答应答p无危险信号无危险信号 无应答无应答 拓展危险信号理论（危险信号理论（danger model)DAMP：Damage-Associated Molecular Patterns损伤相关分子模式外源性危险信号外源性危险信号内源性危险信号内源性危险信号拓展pThey are hydrophobic(疏水）疏水）or have important hydrophobic sitepThey are usually hi
38、ddenpThey are released from damaged tissue,necrotic cells or activated innate immune cells Polly Matzinger,Nat.Immunol.2007What are DAMPs?拓展DAMPs 来源来源adapted from Bull.Assoc.Anciens Elves Inst.Pasteur 2007,49:58 拓展Tissue repairAcute inflammationChronic inflammationAutoimmunedisease透明质烷透明质烷乙酰肝素乙酰肝素DA
39、MPs 种类种类n某些蛋白质或多肽某些蛋白质或多肽:HMGB1（高迁移率族蛋白（高迁移率族蛋白B1），），HSP（热休克蛋白），（热休克蛋白），S100 protein,凋亡细胞表面凝脂酰丝氨酸等凋亡细胞表面凝脂酰丝氨酸等n核酸核酸:DNA,mRNA,ssRNAn不饱和脂肪酸、脂蛋白不饱和脂肪酸、脂蛋白n嘌呤代谢产物嘌呤代谢产物:ATP,UDPn尿酸晶体、胆固醇结晶尿酸晶体、胆固醇结晶n细胞因子细胞因子:IL-1,IL-33拓展High mobility group box1 (HMGB1)高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1Annu.Rev.Immunol.2010.28:36788Nature
40、,2002418(6894):191-5.拓展动脉粥样硬化动脉粥样硬化（AS）多发性硬化（多发性硬化（MS）类风湿性关节炎类风湿性关节炎（RA）HMGB1是一种非组蛋白是一种非组蛋白DNA结合蛋结合蛋白，其功能是使双螺旋极度扭曲以利白，其功能是使双螺旋极度扭曲以利于各种转录因子与于各种转录因子与DNA相互作用。相互作用。系统性脂肪组织慢性低度炎症系统性脂肪组织慢性低度炎症 与多种代谢性疾病密切相关与多种代谢性疾病密切相关Obesity (肥胖症肥胖症)脂肪细胞脂肪细胞DAMPs and human diseaseHindawi Publishing CorporationMediators o
41、f Inflammation2010.Article ID 672395拓展F固有免疫（固有免疫（innate immunity）概述）概述F固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制（重点、难点）（重点、难点）F固有免疫与特异性免疫的关系固有免疫与特异性免疫的关系（理解）（理解）教学内容教学内容1.固有免疫应答启动适应性免疫应答固有免疫应答启动适应性免疫应答 理解2.固有免疫应答调节特异性免疫应答固有免疫应答调节特异性免疫应答IL-12IFN-gMacrophageNK cellIL-4Mast cellTh1Th2Th0IFN-g理解p影响应答类型：影响应答类型：Cytokines Th1-Th
42、2p影响应答强度：影响应答强度：C3d BCR 信号信号结合结合CD21，促进，促进B细胞活化细胞活化FDC B细胞分化成熟细胞分化成熟辅助滤泡辅助滤泡B细胞识别抗原，并辅助其成为记忆细胞细胞识别抗原，并辅助其成为记忆细胞 p在体液免疫应答中：在体液免疫应答中：抗体抗体 补体、吞噬、补体、吞噬、ADCCp在细胞免疫中：在细胞免疫中：Th1 IFNg招募招募 M Th 17 IL17趋化趋化Neutrophil3.固有免疫应答参与特异性免疫应答的效应固有免疫应答参与特异性免疫应答的效应理解机体机体与生俱来与生俱来的的抵抗力抵抗力;为机体抵御微生物侵袭的为机体抵御微生物侵袭的第一道防线第一道防线；
43、作用范围广，无免疫记忆；作用范围广，无免疫记忆；决定着特异性免疫应答的启动；决定着特异性免疫应答的启动；广泛参与特异性免疫应答的效应和调节。广泛参与特异性免疫应答的效应和调节。固有免疫固有免疫 innate immunity小小 结结The major functions of the innate immune system nActing as a physical and chemical barrier to infectious agents nRecruiting immune cells to sites of infection,through the production o
44、f chemokines and cytokines.nActivation of the complement cascade nThe identification and removal of foreign substances present in organs,tissues,the blood and lymph,by specialized white blood cells.nActivation of the adaptive immune system through a process known as antigen presentation.病原相关分子模式（病原相
45、关分子模式（PAMPPAMP）：）：一类或一群特定的微生一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的高度保守的分子结构物病原体（及其产物）共有的高度保守的分子结构模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）：）：是一类主要表达于天然免疫细胞是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。的识别分子。分类：分泌型分类：分泌型PRR；膜型；膜型PRR（如（如TLR），胞内型），胞内型PRR固有免疫的识别方式：模式识别固有免疫的识别方式：模式识别固有免疫与特异性免疫的应答特点比较固有免疫与特异性免疫的应答特点比较1.名词解释：名
46、词解释：innate immunity，PAMP、PRR2.天然免疫应答的主要组成细胞包括哪些？有天然免疫应答的主要组成细胞包括哪些？有何特点和功能？何特点和功能？3.天然免疫识别的机制是什么？天然免疫识别的机制是什么？4.简述天然免疫应答和获得性免疫应答的区别简述天然免疫应答和获得性免疫应答的区别思考题思考题免疫学知识结构免疫学知识结构APCantigenComplementHumoral immunity免疫学应用免疫学应用免免疫疫学学防防治治超敏反应超敏反应Innate immunityCellular immunity免疫病理免疫病理Adaptive immunityInnate immnue cells免免疫疫学学检检测测Cytokine移植免疫移植免疫PAMP/DAMPImmune regulationImmune responseB cell epitopeT cell epitopeImmune tolerancePRRTCR/BCRThank you！
