1、L O G OL O G O第四十三章第四十三章抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 第一节第一节 概述概述1.1.肿瘤的概念肿瘤的概念 肿瘤是机体在致瘤因素作用下，局部细胞发生肿瘤是机体在致瘤因素作用下，局部细胞发生 质的改变，导致异常增生形成的新生物。质的改变，导致异常增生形成的新生物。肿瘤细胞基因突变，并伴有分化和调控障碍，肿瘤细胞基因突变，并伴有分化和调控障碍，其形态、代谢和功能与正常细胞不同。其形态、代谢和功能与正常细胞不同。瘤细胞形成后，致瘤因素停止作用，肿瘤细胞瘤细胞形成后，致瘤因素停止作用，肿瘤细胞 仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调，仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调，对机体
2、造成不同程度的不利影响。对机体造成不同程度的不利影响。2.2.肿瘤分为肿瘤分为恶性肿瘤和良性肿瘤恶性肿瘤和良性肿瘤3.恶性肿瘤对机体的影响恶性肿瘤对机体的影响恶性肿瘤生长迅速，向周围组织浸润，与周围组织恶性肿瘤生长迅速，向周围组织浸润，与周围组织无明显界线，并传移至全身组织器官对机体影响严重无明显界线，并传移至全身组织器官对机体影响严重其主要影响有：其主要影响有：引起局部组织严重的压迫和阻塞。引起局部组织严重的压迫和阻塞。破坏组织，引起坏死、溃疡、感染和出血等。破坏组织，引起坏死、溃疡、感染和出血等。引起机体发生恶病质，表现为严重消瘦、贫血、引起机体发生恶病质，表现为严重消瘦、贫血、全身衰竭等
3、症状，动物最终死亡。全身衰竭等症状，动物最终死亡。转移，在其他组织器官形成转移瘤，肿瘤全身化。转移，在其他组织器官形成转移瘤，肿瘤全身化。第一节第一节 概述概述4.4.肿瘤的危害肿瘤的危害 恶性肿瘤严重危害人们的健康，据恶性肿瘤严重危害人们的健康，据WHO统计，在统计，在全世界全世界60多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。万例，且数字还在逐年增加。死亡率居世界第二位。并且由于近年来环境污染的结死亡率居世界第二位。并且由于近年来环境污染的结果，儿童肿瘤患者也呈上升的趋势。果，儿童肿瘤患者也呈上升
4、的趋势。5.5.治疗肿瘤的方法治疗肿瘤的方法 手术切除，放射治疗，抗肿瘤药化学治疗手术切除，放射治疗，抗肿瘤药化学治疗6.6.抗肿瘤药治疗指数低，不良反应大，前面的路很长抗肿瘤药治疗指数低，不良反应大，前面的路很长第一节第一节 概述概述1.抗肿瘤药的生化作用机制和分类抗肿瘤药的生化作用机制和分类 干扰核酸的生物合成（抗代谢药）干扰核酸的生物合成（抗代谢药）破坏破坏DNA结构与功能结构与功能 抑制转录过程阻止抑制转录过程阻止RNA合成合成 影响蛋白质合成与功能影响蛋白质合成与功能 影响体内激素平衡影响体内激素平衡 抗肿瘤辅助治疗药物抗肿瘤辅助治疗药物一、抗恶性肿瘤药的分类一、抗恶性肿瘤药的分类
5、2.根据化学结构和来源分类根据化学结构和来源分类 烷化剂：烷化剂：氮芥氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 白消安白消安 卡莫司汀卡莫司汀 抗代谢药：抗代谢药：甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 巯嘌呤巯嘌呤 天然产物及衍生物：天然产物及衍生物：长春碱类长春碱类 喜树碱类喜树碱类 影响激素功能的抗肿瘤药物：影响激素功能的抗肿瘤药物：性激素类等性激素类等 其他抗肿瘤药物：其他抗肿瘤药物：三氧化二砷三氧化二砷 沙利度胺沙利度胺一、抗恶性肿瘤药的分类一、抗恶性肿瘤药的分类开始准备开始准备DNADNA合成合成多数抗癌药多数抗癌药作用于作用于S S期期烷化剂烷化剂抗代谢药等抗代谢药等一些一些药物作用药物作用于于M M
6、期期长春碱长春碱紫杉醇等紫杉醇等此期此期不分裂不分裂肿瘤细胞生物学及药物治疗的关系肿瘤细胞生物学及药物治疗的关系二、细胞增殖周期二、细胞增殖周期 1.近期毒性近期毒性 A 共有的毒性反应共有的毒性反应:出现较早，多发生在增殖迅速出现较早，多发生在增殖迅速 的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。B 特有的毒性反应特有的毒性反应:出现较晚，发生在长期大量出现较晚，发生在长期大量 用药后，累及重要脏器用药后，累及重要脏器,肝肾损害等。肝肾损害等。2.远期毒性：远期毒性：见于长期生存的患者，包括第二原发见于长期生存的患者，包括第二原发 恶性肿瘤、不育、致畸。恶性肿
7、瘤、不育、致畸。三、抗恶性肿瘤药物的常见毒性作用和抗药性三、抗恶性肿瘤药物的常见毒性作用和抗药性一一.干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 1.作用机制：作用机制：这类药物的化学结构与核酸代谢的必需这类药物的化学结构与核酸代谢的必需 物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，能竞争性的与酶结物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，能竞争性的与酶结 合，从而干扰核酸的生物合成。合，从而干扰核酸的生物合成。2.常用药物常用药物 二氢叶酸还原酶抑制药：二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制剂：胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制药：嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤巯嘌呤 核苷酸还原酶
8、抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲 DNA多聚酶抑制药：多聚酶抑制药：阿糖胞苷阿糖胞苷第二节第二节 常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物（一）烷化剂（一）烷化剂 1.作用机制：作用机制：所含带正电的碳离子中间体，与细胞上所含带正电的碳离子中间体，与细胞上 的亲核物质结合，使细胞中核酸、蛋白质、酶上的的亲核物质结合，使细胞中核酸、蛋白质、酶上的 氨基、羟基、巯基及嘌呤基等烷基化，干扰肿瘤细氨基、羟基、巯基及嘌呤基等烷基化，干扰肿瘤细 胞胞DNA的转录和复制的转录和复制 2.常用药物常用药物 氮芥氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 白消安白消安 卡莫司汀卡莫
9、司汀 铂类化合物铂类化合物二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物（二）破坏（二）破坏DNADNA的铂类配合物的铂类配合物顺顺铂铂v顺顺铂是由二价铂与两个氯原子和两个氨基结合的重铂是由二价铂与两个氯原子和两个氨基结合的重金属化合物，属细胞周期非特异性金属化合物，属细胞周期非特异性药物药物v抗抗瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞瘤谱广、对乏氧肿瘤细胞有效有效v顺顺铂可使铂可使DNA分子链内或链间交叉联结，也可使蛋分子链内或链间交叉联结，也可使蛋白质与白质与DNA分子联结，从而破坏分子联结，从而破坏DNA的结构与的结构与功能功能v顺铂对多种实体瘤有较高顺铂对多种实体瘤有较高疗效疗效v可可损伤肾小
10、管引起较严重的肾毒性，必须同时应用损伤肾小管引起较严重的肾毒性，必须同时应用利尿药和生理盐水进行强力利尿药和生理盐水进行强力水化水化（三）破坏（三）破坏DNA的抗生素类的抗生素类 通过对通过对DNA的直接作用抑制癌细胞增殖的直接作用抑制癌细胞增殖 常用药物常用药物 放线菌素放线菌素D D：与与DNA双螺旋结合产生细胞毒性双螺旋结合产生细胞毒性 丝裂霉素：丝裂霉素：具有烷化作用，抑制具有烷化作用，抑制DNA合成合成 博来霉素：博来霉素：可产生活性氧或游离基，抑制可产生活性氧或游离基，抑制DNA合成合成 蒽环类：多柔比星、柔红霉素、表柔比星蒽环类：多柔比星、柔红霉素、表柔比星二、影响二、影响DNA
11、结构与功能的药物结构与功能的药物（四）拓扑异构酶抑制剂（四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类：喜树碱类：抑制抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶 依托泊苷、替尼泊苷：依托泊苷、替尼泊苷：抑制抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物放线菌素放线菌素v抗瘤谱较窄，主要用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。v常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显，偶见脱发和皮肤毒性。多柔比星多柔比星v主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。v严重的不良反应为心
12、脏毒性，右雷佐生可预防心脏毒性的发生。三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物（一）抗微管药物（一）抗微管药物与细胞与细胞-微管蛋白结合微管蛋白结合 长春碱类长春碱类 紫杉醇紫杉醇（二）干扰核蛋白体功能药物（二）干扰核蛋白体功能药物抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段 高三尖杉酯碱类高三尖杉酯碱类（三）影响氨基酸供应的药物（三）影响氨基酸供应的药物 L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1.调节体内激素平衡抑制肿瘤生长调节体内激素平衡抑制肿瘤生长 2.无骨髓抑制等不良反应无骨髓抑制等不良反应 3.常用药物常用药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 雄激素雄激素 雌激素雌激素 孕激素孕激素 促性腺激素释放激素同类物促性腺激素释放激素同类物 氨鲁米特氨鲁米特五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物第三节第三节 抗肿瘤药物的联合应用抗肿瘤药物的联合应用一一.从细胞增殖动力学出发进行设计从细胞增殖动力学出发进行设计二二.从抗肿瘤药物的抗瘤机制出发进行设计从抗肿瘤药物的抗瘤机制出发进行设计三三.从减低药物的毒性出发进行设计从减低药物的毒性出发进行设计四四.从抗瘤谱出发进行设计从抗瘤谱出发进行设计五五.给药方法设计给药方法设计
