1、维生素D及其类似物临床应用共识 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 20世纪初研究发现维生素D，其与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联不断发现。维生素D及其类似物的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。维生素D缺乏和营养不良仍普遍存在，全球约超过10亿人血清25羟维生素D水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30g/L水平。1,25双羟维生素D是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用。维生素D在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注。维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用
2、 维生素D临床应用 维生素D的安全性维生素D是什么？n维生素D属于脂溶性维生素，又是一种内分泌激素，基本化学结构是胆固醇；n维生素D主要由人体皮肤经紫外线照射后合成，少部分从食物(深海鱼、蛋黄等)或补充品中摄入，因此又称“阳光维生素”；n维生素D的主要形式：1.主要形式是维生素D2（麦角固醇）与维生素D3（胆骨化醇）。2.在体内有25(OH)D（储存形式）和1,25(OH)2D两种形式。维生素D的经典生理功能：1.调节钙磷代谢，有利于骨骼矿化；促进肠道对钙、磷的吸收 促进肾小管内钙重吸收2.直接作用于成骨细胞，并通过其间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的
3、平衡。维生素D的非经典生理功能：通过分布在组织细胞中的VDR，发挥作用：抑制细胞增殖 刺激细胞分化 抑制血管生成 刺激胰岛素合成 抑制肾素合成 刺激巨噬细胞内抑菌肽合成 抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。维生素D多系统调节的生理功能：维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性Vitamin D 参考范围:正常人群参考值020406080总Vitamin D 测定(g/L)100严重不足：10 g/L缺乏:30 g/L更多的专家共识认为维持基本健康所需的维生素D浓度应30g/L（75n
4、mol/L）！人体维生素D缺乏的主要因素n日光照射不足（季节、纬度、海拔、着装）n膳食摄入不足n需要的量增高n自身合成速度下降n患疾病的影响n其他因素：年龄、肤色、空气污染、肥胖、药物。维生素D受到重视的关键原因n维生素D即是维生素，又是内分泌激素；n在全身各组织器官表面发现维生素D的受体；n在健康人群和相应的患病人群中都发现维生素D缺乏的现象。维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）特殊人群：妊娠和哺乳期女性 有跌倒史和/或有非创伤性骨折史的老年人 缺乏日照的人群（室内工作、夜间工作）肥胖儿童和成人（BMI30kg/m2）接受减重手术的人群维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人
5、群）疾病状态：佝偻病、骨软化症、骨质疏松 甲状旁腺功能亢进症 慢性肾脏病 肝功能衰竭 小肠吸收不良这种综合症 急慢性腹泻、脂肪泻 炎症反应性肠病 淋巴瘤 形成肉芽肿的疾病：结节病、结核病、艾滋病等维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）某些药物：抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥等。糖皮质激素：泼尼松等 抗结核药：利福平等 唑类抗真菌药：酮康唑等 某些调脂药物：考来烯胺（消胆胺）等。维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性1.佝偻病/骨软化症 生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。儿
6、童期称为佝偻病，表现为：方颅、手脚镯征、肋骨串珠、严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。成人后称为骨软化症，早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起。2.维生素D缺乏性佝偻病/骨软骨病 又称营养性佝偻病，主因是患者缺乏日照导致皮肤维生素D合成不足，其他原因有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良。血25OHD118岁60010006个月1岁15001850岁1500200013岁25005070岁1600200038岁300070岁160020008岁4000维生素D缺乏防治措施 建议妊娠和哺乳期妇
7、女补充维生素D15002000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是100000IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药的至少需要同年龄段23倍的维生素D方能满足需要。建议使用普通维生素D2或D3制剂。不推荐单次超大剂量的用法。不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。启动维生素D治疗后36个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。维生素D缺乏的治疗剂量2.佝偻病/骨软化症 维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。将25OHD至少提高到20g/L，最好达到30g/L以上。监测血钙及尿钙排出量
8、，以便调整维生素D剂量。PDDR型或VDDR型治疗常采用阿法骨化醇0.51.0g/d或骨化三醇0.51.0g/d治疗，同时补充钙剂。可使PDDR型佝偻病痊愈，而VDDR型患者由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量活性维生素D，甚至静脉补充钙剂维持血钙稳定。FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇0.50.75g/d，分两次服用，无需补钙。注意监测血钙磷、尿钙磷和血PTH水平。3.甲状旁腺功能减退症 一种少见的内分泌疾病，因PTH产生减少导致钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床
9、可表现为手足搐溺、癫痫发作，可并发颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症。成人甲旁减最常见病因是甲状腺手术。经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂。每日补充元素钙1.03.0g，分次服用。维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。钙剂和维生素D剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，避免高钙尿症3.甲状旁腺功能减退症 各种维生素D的使用剂量：骨化三醇：0.252.0g/d，半衰期短，超过0.75g/d时建议分次服用，停药后作用消失也较快。阿法骨化醇：0.54.0g/d，升血钙作用弱与前者，但半衰期长，可每日一
10、次服用，停药后作用消失需要一周。普通维生素D：由于PTH作用缺乏，单独使用需要很大剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，在1万20万/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长（23周），剂量较大时可在脂肪组织中蓄积，尤需警惕高钙血症风险。活性维生素D为主治疗的患者，推荐每日补充普通维生素D400800IU,以避免维生素D缺乏或不足。4.骨质疏松症 建议骨质疏松症患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充维生素D6001000IU的普通维生素D。建议定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺激素水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量，25OHD浓度至少提高到
11、20g/L，最好在30g/L以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲旁亢和骨密度的降低。部分研究显示。每天补充7001000IU普通维生素D，能够降低跌倒风险，不建议常规单次补充超大剂量（500 000IU/年）的普通维生素D。血清25OHD浓度超过150g/L则可能出现维生素D中毒。4.骨质疏松症 活性维生素D及其类似物属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于60ml/min者。可以和其他抗骨质疏松药联合使用。骨化三醇剂量0.250.5g/d，阿法骨化醇0.251.0g/d。明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者，可以和普通维生素D联合使用。使用普通维生素D或/和活性维
12、生素D，都建议定期监测血清钙及24h尿钙浓度，调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生。艾地骨化醇是新型维生素D类似物，与1,25（OH）2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显。5.慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）维生素D代谢异常是此病发生机制中的关键环节，可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，与患者并发症及病死率增加密切相关，合理使用活性维生素D及类似物治疗，改善患者生存质量。主要用于CKD继发甲旁亢治疗，常用骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇，使血PTH、钙、磷等维持在目标范围，需动态观察三者变化，并综合分析。建议从小
13、剂量开始，如骨化三醇0.25g/d或阿法骨化醇0.25g/d或帕立骨化醇1.0g/d，需结合CKD分期并根据PTH、钙、磷水平调整剂量。6.维生素D类似物在皮肤疾病中的应用 人工合成维生素D类似物卡泊三醇是一种选择性维生素D受体激动剂，与VDR结合发挥一系列生物学效应。如控制炎症反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化症等皮肤病的治疗。治疗银屑病一般2周起效，68周疗效最佳，可使半数以上寻常银屑病患者皮损完全消退或显著改善。安全性：按照规范使用，不会导致高钙血症，一旦发生，停药3d即可缓解。孕妇及哺乳妇女外用应控制在34
14、周，每周2550g以内。儿童安全性目前尚未完全确定。维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症 维生素D与骨质疏松症 维生素D骨骼外作用 维生素D临床应用 维生素D的安全性维生素D的安全性 普通维生素D的安全范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受量的维生素D，少有普通维生素D摄入过量导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标。（7.5mmol/24h）典型维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。通常可通过检测血清25OHD浓度判断是否存
15、在维生素D中毒，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在224g/L以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每天30 000IU，且应用时间较长。（健康人群150g/L）维生素D的安全性 过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。然而，由于普通维生素D的安全范围很广，常规剂量补充不增加上述风险，也不增加心血管事件风险，甚至可能有保护作用。活性维生素D及其类似物导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时，剂量越大风险越大。活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，特别需要注意同时减少钙剂和含钙食
16、物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。维生素D的安全性 需要长期使用活性维生素D的患者，建议启动治疗后1、3及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性。慢性肾功不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量。总结 维生素D及其类似物目前广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。充足日光照射是预防维生素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。活性维生素D及其类似物在临床也常被用于佝偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲旁减、CKD-MBD和皮肤疾病等。维生素D及其类似物的使用需要注意其安全性，监测血、尿钙水平，防止维生素D中毒。维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼外作用被不断发现，但在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病的防治中所需剂量和效果尚不确定。
