1、宫颈癌的早防早诊早治宫颈癌是女性生殖道发病率最高的恶性肿瘤近年有年轻化的趋势全国广泛开展宫颈癌筛查，发现了更多的癌前病变及早期宫颈癌宫颈癌疫苗上市是人类作为第一个恶性肿瘤正真做到了一级预防HPV感染与宫颈癌宫颈上皮内瘤变的处理宫颈癌筛查HPV疫苗HP吧V感染与宫颈癌宫颈癌病因学研究近200年历史，经历4个阶段19世纪50年代，认为与性行为有关19世纪60年代，认为与婚产、宫颈糜烂、包皮垢、疱疹II型病毒有关19世纪70年代，Zur Hausen 提出了HPV感染与宫颈癌的假设；1983年宫颈癌组织中发现HPV16DNA20世纪90年代，高危型HPV感染是宫颈癌及癌前变变的必要条件HPV感染与宫
2、颈癌99.7%的宫颈癌组织中度可以检测到高危型HPV DNA持续HPV+/HPV-的相对危险比高达250倍归因危险百分比（ARP）超过95%HPV-者几乎不会发生宫颈癌（99%NPV）HPV感染与宫颈癌HPVHPV感染与宫颈病变的人群归因危险度感染与宫颈病变的人群归因危险度BiopsyHPV+HPV-TotalOR*ARP(%)Normal22438489107311CIN I4087648420.3(15.8-26.1)95.1CIN II2165221163.5(67.3-397.3)99.4CIN III 2166222158.3(70.4-356.3)99.4Carcinoma3503
3、5(CIN IIICIN III)Total3118857611694*1例数据缺失*非条件 logistic回归分析，与第一组比较差异有显著性（调整年龄）HPV感染与宫颈癌HPVHPV与宫颈病变的比值比与宫颈病变的比值比HPV+HPV-ORHPV+HPV-OR正常正常25315311178265031CIN I784912.23183929.8CIN II412254.21736105.2CIN III310(C IN IIC IN II)1837107.4宫颈癌宫颈癌120230(C IN IIIC IN III)合计合计41515821997247965559034SPOCCS-ISPO
4、CCS-IIHPV感染与宫颈癌HPV病毒特点q乳多空病毒科，体积小，无包膜乳多空病毒科，体积小，无包膜q具有高度的宿主和组织特异性具有高度的宿主和组织特异性 人类是其唯一宿主人类是其唯一宿主 严格的嗜上皮特点严格的嗜上皮特点:皮肤和黏膜皮肤和黏膜q主要有衣壳蛋白主要有衣壳蛋白L1L1和次要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白L2L2 HPV感染与宫颈癌q目前已确定的目前已确定的HPVHPV亚型亚型130130余种余种高危型：高危型：16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,616,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66 6，6868，7070低危
5、型低危型:6,11,30,40,42,43,44:6,11,30,40,42,43,44q高危型高危型HPV E6/E7HPV E6/E7蛋白是宫颈癌的转化蛋白蛋白是宫颈癌的转化蛋白HPV感染与宫颈癌 中国妇女宫颈癌及生殖器疣中的HPV型别分布高 危宫颈鳞癌：HPV16、18、31、52、58（84.5%）宫颈高度病变：HPV16、58、31、52、18（72%）宫颈腺癌：HPV16、18、45（94%）低 危生殖器疣：6、11、16、58（87.4%；97.8%）HPV感染与宫颈癌50%性活跃期妇女感染高危型HPV多数为无症状潜伏感染20%持续存在高峰年龄18-28岁、40-45岁15年宫颈
6、癌筛查巴氏涂片法肉眼观察法（VIA、VILI）液基细胞学（TBC）HPV-HC2细胞学筛查细胞学筛查巴氏涂片法优点70年历史结果可靠是简易、经济的有效筛查方法玻片永久保存，重复观察缺点经过训练的细胞医师运输、检验设备不能立即知道结果灵敏度低（50%）假阴性高液基细胞学（TBC）目前普遍推广TBS系统诊断两种细胞学筛查比较 细胞学取材工具 优点 缺点 宫颈管刷 提供大量 孕妇禁用 的颈管细胞 出血 木质刮板 不出血，标本 漏掉转 粘附木板上 化区，颈管 TCT刷 可同时取宫颈 出血 颈管两种细胞学筛查比较 巴氏涂片 TCT标本 80%丢失 几乎100%保存制片 涂片、染色 自动薄层制片 细胞杂乱
7、、重叠 细胞均匀报告方式 巴氏分级 TBS分类诊断准确率 假阴性高15-40%HSIL233%灵敏度增15-20%肉眼观察法（VIA VILI）醋酸肉眼观察法醋酸肉眼观察法卢戈氏碘液肉眼观察法卢戈氏碘液肉眼观察法VIAVILIHPV-筛查筛查HPVHPV致宫颈癌机理图式致宫颈癌机理图式HPVHPV 感感 染染持持 续续 HPV HPV 感感 染染 细细 胞胞 分分 化化 失失 调调 高高 度度 CINCIN浸浸 润润 癌癌免免 疫疫因因 素素辅辅 助助-致致 癌癌 剂剂30 岁10 年10 年病毒学检测病毒学检测HPV DNA 检测法检测法 第二代杂交捕获第二代杂交捕获(HC)试验检测试验检测
8、HPV-DNA识别病理高度病变的识别病理高度病变的灵敏度和特异度分别为灵敏度和特异度分别为95%和和85%可用于粗筛高风险人群可用于粗筛高风险人群杂交捕获试验的特点的特点检测方法简单和效率高检测方法简单和效率高 高危高危HPVHPV检测敏感度较高检测敏感度较高 重复性好重复性好客观，不受地理条件限制，容易制定统一标准客观，不受地理条件限制，容易制定统一标准实验室安装容易，易于培训实验室安装容易，易于培训 适用于大样本筛查适用于大样本筛查世界范围内宫颈癌组织中HPVHPV亚型的分布图HPV16HPV1650%50%HPV18HPV1814%14%HPV45HPV458%8%OtherOtherH
9、PVHPVtypestypes23%23%HPV31HPV315%5%Bosch FX,et al.JNCI 1995HC-II HC-II 基本原理与实验步骤原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学荧光信号的检测原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学荧光信号的检测计算机判读15 min后DNA-RNA杂交60 min抗体捕获60 min荧光检测30 minDNA分解45 minHPV检测筛查效果（HC2）2013-11Lancet在线发表的宫颈癌筛查最新研究成果欧洲4项大规模随机对照前瞻性研究汇总分析 176464名妇女 20-64岁，中位随访时间6.5年 随机入组HPV（试验组）细胞学（对照组）
10、随访2.5年 两组宫颈浸润癌的检出率相似 0.79 随后 试验组检出率下降 0.45入组时筛查结果为阴性人群3.5/5.5年宫颈癌累计发病率 试验组 4.6/10万 8.7/10万 对照组 15.4/10万 36.0/10万HPVHPV检测和液基细胞学并联组合筛查CIN IICIN IIICancerHPV(1.0pg/ml)95.2100.0100.0液基细胞学(LSIL)液基细胞学(LSIL)87.293.0100.0HPV+液基细胞学液基细胞学98.0100.0100.0检测方法检测方法宫颈病变检出率宫颈病变检出率(%)宫颈癌筛查方案（推荐）高危HPV检测+液基细胞学检查HPV-cyto
11、ASC-USHPV+cytoASC-USHPV-cytoASC-USHPV+cyto ASC-US随访次/3-5年随访次/年相应治疗阴道镜检查/多点活检ECC-+宫颈上皮内瘤变的诊断及处理宫颈上皮内瘤变的诊断及处理CIN的诊断确诊有赖于确诊有赖于宫颈病理学宫颈病理学诊断诊断坚持坚持“三阶段三阶段”筛查筛查1、细胞学、细胞学2、阴道镜、阴道镜3、组织病理、组织病理HPV16/18（+）阴道镜检查阴道镜检查CIN分级CIN I：轻度不典型增生（上皮下1/3）CIN II：重度不典型增生（1/3-2/3）CIN III：重度包括原位癌，上 皮全层CIN I 自然转归：自然消退率57-90%非高危型的
12、LSIL全部消退高危型HPV感染70%转为正常进展：11%进展为 CIN2-30.3%进展为癌32%不变自然转归时间：不管HPV型别91%LSIL在24-36月内消退白色上皮CIN I的处理的处理随访观察第第12月测月测HPV如（如（-）常规随访，如（）常规随访，如（+）阴道镜）阴道镜第第6月、月、12月分别做两次细胞学检查，如（月分别做两次细胞学检查，如（-）常规随访）常规随访（+）阴道镜检查机治疗）阴道镜检查机治疗每每6月复查一次月复查一次HPV，如，如2次（次（-），常规随访），常规随访2次（次（+）阴道镜检查机治疗）阴道镜检查机治疗CIN I的处理的处理注意24月内进展为月内进展为CI
13、N 2/3 的不常见的不常见CIN I短期内诊断为短期内诊断为CIN 2/3的常常是初次阴道镜漏诊的常常是初次阴道镜漏诊CIN I随诊随诊2年后确诊为年后确诊为CIN 2/3的病变分别为的病变分别为13%、12%初次阴道镜及病理（初次阴道镜及病理（-），），2年间确诊为年间确诊为CIN 2/3的病变的病变12%CIN I的处理的处理条件：阴道镜满意、宫颈管外病变，条件：阴道镜满意、宫颈管外病变，无条件随访、要求手术无条件随访、要求手术治疗方法：激光、汽化、冷冻等治疗方法：激光、汽化、冷冻等优点：创伤小、简单、门诊可操作优点：创伤小、简单、门诊可操作缺点：缺乏病理诊断、可能漏掉早期宫颈癌缺点：缺
14、乏病理诊断、可能漏掉早期宫颈癌消消除除性性治治疗疗CIN I的处理的处理切切 除除 性性 治治 疗疗条件：不满意阴道镜、颈管病变、复发性CINI、先前细胞学HSIL、ASGUS方法：LEEP CKC优点：有明确的病理能达到颈管缺点：切除范围大创伤大颈管粘连影响生育CIN I的处理的处理切除治疗意义：明确CINI 中有10%为CIN2/3，达到治疗目的特别是细胞学HSIL的CIN I LEEP术后84-97%为CIN2/3CIN2/3的处理的处理自然消退：43%的CIN2,32%的CIN3持续存在：35%的CIN2,56%的CIN3进展：22%的CIN2，12%的CIN3建议：CIN2以上的病例
15、不需要观察，建议治疗CIN2/3的处理的处理阴道镜满意的CIN2/3方法：消除性或切除性治疗消除：激光、汽化、冷冻、电凝切除：LEEP CKCCIN2/3的处理的处理疗效：文献报道，两种治疗方法无显著性差异疗效：文献报道，两种治疗方法无显著性差异Miltchell 报道：报道：390例患者中，例患者中，139例冷冻、例冷冻、121激光、激光、130LEEP；病变持续；病变持续5%、4%、3%病变复发：病变复发：19%，13%，13%无差异无差异CIN2/3的处理的处理切除性治疗切除性治疗推推荐荐CIN2/3的处理的处理病灶大阴道镜满意CIN2/3宽锥低低锥高“蘑菇”型CIN2/3的处理的处理阴
16、道镜不满意CIN2/3首选切除性治疗锥高要求2-2.5cmHPV疫苗2006年宫颈癌疫苗上市是第一个做到一级预防的恶性肿瘤HPV疫苗默克公司的四价疫苗默克公司的四价疫苗HPV6/11/16/18GSK公司的两价疫苗公司的两价疫苗 Cervarix HPV16/18Gardasil(佳达修)2006年FDA批准用于宫颈癌、癌前病变生殖器疣预防用于9-26岁人群（男/女）2009年WHO建议用于宫颈癌一级预防2008年批准用于外阴癌、阴道癌预防Cervarix二价疫苗二价疫苗2007年用于，临床年用于，临床适用于适用于10-25岁女性岁女性美国疾病控制中心研究：美国疾病控制中心研究：2006年疫苗
17、上市以来，年疫苗上市以来，14-19岁岁女性新增女性新增HPV感染下降了感染下降了56%国产疫苗进入三期临床国产疫苗进入三期临床2011年厦门万泰沧海生物有限公司与厦门大学研究的重组HPV16/18二价疫苗目前，已经进入三期试验疫苗的免疫原性抗体滴度一般出现在第3针接种后1月1年内逐渐下降随访4-4.5年保持稳定水平第2次、3次接种后抗体在血清中自然转阳100%5年加强接种1次能引起很强的免疫应答是否能终身免疫尚不确定小小 结结HPV感染与宫颈癌有密切的关系宫颈癌推荐筛查方案为：联合筛查宫颈上皮内瘤变的处理及随访要点HPV疫苗实现了恶性肿瘤的一级预防疫苗接种不能取代宫颈癌筛查宫颈癌筛查作为二级预防的地位依然重要
