1、第二章第二章 生物药剂学基础生物药剂学基础 概述概述 药物的胃肠道吸收及其影响因素药物的胃肠道吸收及其影响因素 药物的分布、代谢和排泄药物的分布、代谢和排泄 1961年，年，Wagner总结了影响药物疗效的因总结了影响药物疗效的因素包括药物的素包括药物的剂型因素剂型因素和和生物因素生物因素，标志着生物，标志着生物药剂学的形成。药剂学的形成。一、概述一、概述1、生物药剂学：、生物药剂学：biopharmaceutics 研究药物及其剂型在体内的研究药物及其剂型在体内的吸收吸收（absorption）、）、分布分布（distribution）、代谢代谢(metabolism)、排泄排泄（excre
2、tion）过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药效之间相互关系的科学。素和药效之间相互关系的科学。基本概念基本概念u 吸收：吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。药物从用药部位向体循环转运的过程。u 分布：分布：指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。体液的转运过程。u 代谢代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。化。u 排泄：排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。指药物或代谢物排出体外的过程。2、生物膜的结构、生物膜的结构u 生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、
3、胆固醇）、蛋生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋 白质和少量糖白质和少量糖u 生物膜性质：流动性、不对称性、半透性生物膜性质：流动性、不对称性、半透性u 膜转运途径：膜转运途径：细胞通道转运（细胞通道转运（transcellular pathwaytranscellular pathway）脂质途径和借助载体转运脂质途径和借助载体转运 细胞旁路转运（细胞旁路转运（paracellular pathwayparacellular pathway）微孔途径微孔途径 3 3、药物的体内过程、药物的体内过程 分布代谢药物制剂结合型药物游离型药物血浆蛋白吸收血液循环排泄口服、皮肤、粘膜、肌注、皮下
4、注射等给药途径游离型药物结合型药物组织代谢物体外组织蛋白、受体疗效药物转运机制药物转运机制v 被动转运：被动转运：单纯扩散、膜孔转运单纯扩散、膜孔转运v 载体媒介转运：载体媒介转运：主动转运、促进扩散主动转运、促进扩散v 膜动转运：膜动转运：胞饮或吞噬作用胞饮或吞噬作用 （1）、被动转运）、被动转运（passive transport)单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能 Ficks Ficks d dC/C/d dt=t=k k（C CGIGI-C-C）/h/h =KCKCGIGI 转运物质一定脂溶性，分子型转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：膜孔转运：0.40.
5、8 0.40.8 nmnm微孔，水性孔道微孔，水性孔道 小分子水溶性药物可以通过小分子水溶性药物可以通过CGIC（2）、载体媒介转运（）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运主动转运(active transport)：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。v 特点：逆浓度梯度特点：逆浓度梯度 、载体、消耗能量、载体、消耗能量 、竞争抑制、竞争抑制性性 、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。剂影响。v 转运物质：内源性物
6、质转运物质：内源性物质v 米氏方程：米氏方程：-d dC/C/d dt=Vt=Vm mC/(KC/(Km m+C)+C)浓度浓度转运速度转运速度被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运（3）、促进扩散（易化扩散）、促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）v 在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。v 特点：顺浓度梯度特点：顺浓度梯度 、载体、不消耗能量等。、载体、不消耗能量等。v 转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。，季铵盐
7、等极性物质。药物溢出泵（药物溢出泵（drug flux pumpdrug flux pump）：）：P-P-糖蛋白糖蛋白 （4）、膜动转运（）、膜动转运（mambrane mobile transport）v 细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞 endocytosisendocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞或从细胞内释放到细胞外（出胞 exocytosisexocytosis）这个这个过程称为膜动转运。过程称为膜动转运。v 粘附粘附-凹陷凹陷-断裂断裂-修复修复v 胞饮（胞饮（pinocytosispinocytosis）、
8、吞噬（、吞噬（phagocytosisphagocytosis）v 转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯膜动转运（入胞）膜动转运（入胞）总结 Absorption mechanism被动转运passive transport类脂、膜孔 浓度差脂溶性药物水溶性小分子主动转运active transport 载体、能量饱和现象内源性物质促进扩散facilitated diffusion 载体、浓度差饱和现象极性药物膜动转运membrane mobile transport大分子化合物P-gp外排（P-glycoprotein efflux）：与吸收反
9、方向肠道代谢（CYP3A4)ExcretionSystemicCirculation TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、药物的胃肠道吸收及其影响因素二、药物的胃肠道吸收及其影响因素1、剂型因素：、剂型因素：v 化学性质：不同的盐、酯、络合物或前体药物等。化学性质：不同的盐、酯、络合物或前体药物等。v 物理性质：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。物理性质：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。v 剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。v 制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸
10、收状况。制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。v 处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。v 制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。2、生物因素：、生物因素：种族差异：不同种属、同一种属不同地域的差异种族差异：不同种属、同一种属不同地域的差异;性别差异：男性和女性之间的生理差异性别差异：男性和女性之间的生理差异;年龄差异：生理功能的差异，药物反应性不同。年龄差异：生理功能的差异，药物反应性不同。生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各种疾病等因素
11、能引起药物体内过程的变化种疾病等因素能引起药物体内过程的变化;遗传因素：药物代谢酶的比较大的个体差异遗传因素：药物代谢酶的比较大的个体差异;药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂口服制剂崩解崩解溶出溶出小颗粒小颗粒溶液溶液吸收吸收膜转运（膜转运（membrane transportmembrane transport）药物吸收必须通过生物膜药物吸收必须通过生物膜 胃肠道的结构与功能胃肠道的结构与功能部位部位 pH 长度长度 吸收表面积吸收表面积 作用作用 其他其他胃胃 13 褶皱、小褶皱、小 崩解溶出崩解溶出 被动转运被动转运 弱酸性药物弱酸性药物 小肠小肠 47 23米米
12、褶皱、绒毛，褶皱、绒毛，主要部位主要部位 所有物质所有物质 微绒毛、很大微绒毛、很大 所有转运途径所有转运途径大肠大肠 78 12米米 光滑、小光滑、小 储存糟粕储存糟粕 结肠和直肠结肠和直肠影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素 消化系统因素消化系统因素 循环系统因素循环系统因素 疾病因素疾病因素消化系统因素消化系统因素（一）胃肠液成分与性质（一）胃肠液成分与性质v 不同部位的胃肠液有不同的不同部位的胃肠液有不同的pHpH值。值。v 酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。v 胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度
13、。v 糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。v 不流动水层（不流动水层（stagnant layerstagnant layer）：）：400 nm400 nmv 溶媒牵引效应（溶媒牵引效应（solvent drag effectsolvent drag effect）：促进作用：促进作用（二）胃排空与胃空速率（二）胃排空与胃空速率胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程 运动方式：全胃性的慢紧张性收缩运动方式：全胃性的慢紧张性收缩 以波形向前推进的蠕动以波形向前推进的蠕动 胃空速率：胃空速率：gastric emptying ra
14、tegastric emptying rate 与胃内容物的体积成正比（与胃内容物的体积成正比（-d-dV V/dt=/dt=K KememV V）影响胃空速率的因素：影响胃空速率的因素：5 5点点 v 食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快v 粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快v 食物的组成：糖类蛋白质脂肪食物的组成：糖类蛋白质脂肪v 药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药）v 其他：身体位置、精神
15、因素等其他：身体位置、精神因素等 药物的排空速度：药物的排空速度：v 大多数药物：扑热息痛，空腹服用大多数药物：扑热息痛，空腹服用v 吸收部位局限的主动转运药物：维生素吸收部位局限的主动转运药物：维生素B B2 2，饭后饭后v 易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后药物在肠内运行药物在肠内运行v分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用v蠕动：推进内容物蠕动：推进内容物v粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收 食物的影响食物的影响v 胃内粘度增加，吸收水分，
16、影响崩解和溶出速度胃内粘度增加，吸收水分，影响崩解和溶出速度v 改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量 v 高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素 v 高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴 药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶循环系统因素循环系统因素（一）血液循环：血流速度与透膜速度（一）血液循环：血流速度与透膜速度（二）肝首过作用：（二）肝首过作用：liver first pass effectliver first pass
17、 effect 药物进入体循环前的降解或失活药物进入体循环前的降解或失活（三）淋巴循环：大分子药物（三）淋巴循环：大分子药物三、疾病因素三、疾病因素（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病（二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化（二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素 解离度与脂溶性解离度与脂溶性 溶出速率溶出速率 药物在胃肠中的稳定性药物在胃肠中的稳定性 药物的生物药剂学分类药物的生物药剂学分类 一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（一）解离度（一）解离度v pH分配学说分配学说v Henderso
18、n-Hasselbalch（H-H）方程：方程：弱酸性药物弱酸性药物 pKa pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物弱碱性药物 pKa pH=lg(Ci/Cu)v 例题：水杨酸、奎宁例题：水杨酸、奎宁药物在肠内的吸收不符合药物在肠内的吸收不符合pHpH分配假说，一般较高，分配假说，一般较高，原因：原因：v 吸收表面的微环境吸收表面的微环境pHpH较低，大约较低，大约5.35.3左右左右v 分子型和离子型药物的平衡转化分子型和离子型药物的平衡转化v 有膜孔途径有膜孔途径v 小肠吸收表面积大小肠吸收表面积大（二）脂溶性（二）脂溶性二、溶出速率（二、溶出速率（dissolution rate）（一）溶出
19、速率理论一）溶出速率理论 在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney 方程：方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃肠壁胃肠壁Dh（二）影响溶出的药物理化性质二）影响溶出的药物理化性质v 药物的溶解度：药物的溶解度：pHpH的影响的影响v 粒子的大小：微粉化粒子的大小：微粉化v 多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型v 溶剂化物：有机溶剂化物无水物水合物溶剂化物：有机溶剂化物无水物水合物v（三）药物在胃肠中的稳定性三）药物在胃肠中的稳定性 衍生物或前体药物，或改变给药途径衍
20、生物或前体药物，或改变给药途径液态液态无定型无定型A A型型B B型型熔融熔融骤冷骤冷8080C C冷却冷却熔融熔融缓慢冷却缓慢冷却熔融熔融室温放置室温放置315 315 h h棕榈氯霉素的晶型转变棕榈氯霉素的晶型转变（四）药物的生物药剂学分类四）药物的生物药剂学分类类别类别 溶解度溶解度 通透性通透性 吸收预测吸收预测 建议建议 高高 高高 吸收好吸收好 低低 高高 溶出限速溶出限速 增加溶解度（成盐）增加溶解度（成盐）高高 低低 跨膜限速跨膜限速 增加脂溶性（成酯）增加脂溶性（成酯）低低 低低 吸收差吸收差 结构改造结构改造影响药物吸收的剂型因素影响药物吸收的剂型因素v溶液剂溶液剂 乳剂乳
21、剂 混悬剂混悬剂 散剂散剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊胶囊 片剂片剂 包衣包衣v促进吸收：崩解剂、表面活性剂等促进吸收：崩解剂、表面活性剂等v阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等v增加药物吸收的方法：增加药物吸收的方法：1 1 提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体）表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体）2 2 加入口服吸收促进剂加入口服吸收促进剂口服吸收促进剂的作用机理：口服吸收促进剂的作用机理：v 改变黏液的流变学性质：胆盐改变黏液的流变学性质：胆盐
22、v 提高细胞膜的流动性：脂肪酸提高细胞膜的流动性：脂肪酸v 细胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性剂细胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性剂v 膜蛋白的变性，细胞膜通透性增加：膜蛋白的变性，细胞膜通透性增加：三、药物的分布三、药物的分布 （distributiondistribution）表观分布容积（表观分布容积（V Vd d）假设在药物充分分布的前提下，体内全部药量按假设在药物充分分布的前提下，体内全部药量按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。非药物分布的真实容积，无生理意义。非药物分布的真实容积，无生理意义。与蛋白结合率及在组织中的分布密切相关。与蛋白结合率及
23、在组织中的分布密切相关。V Vd=d=D D/C C 单位为单位为L L或或L/kgL/kg 60 60公斤的人，总水分大约为公斤的人，总水分大约为36 L36 L，其中细胞内液，其中细胞内液25 L25 L，细胞间液，细胞间液8 L8 L，血浆，血浆2.5 L2.5 LVd 36 L时，说明药物在各组织内均匀分布。时，说明药物在各组织内均匀分布。Vd 36 L，说明药物血液中的浓度高于组织，说明药物血液中的浓度高于组织中的浓度，药物可能是水溶性的或血浆蛋白结合中的浓度，药物可能是水溶性的或血浆蛋白结合率高，不易向组织分布。率高，不易向组织分布。Vd 36 L，说明组织中的浓度高于血液中的，说
24、明组织中的浓度高于血液中的浓度，药物可能是脂溶性较强，容易向组织中分浓度，药物可能是脂溶性较强，容易向组织中分布。布。影响药物分布的因素影响药物分布的因素 u一、体内循环与血管透过性的影响一、体内循环与血管透过性的影响u二、药物与血浆蛋白结合能力二、药物与血浆蛋白结合能力 u三、药物的理化性质与透过生物膜的能力三、药物的理化性质与透过生物膜的能力 u四、药物与组织的亲和力四、药物与组织的亲和力 u五、药物相互作用对分布的影响五、药物相互作用对分布的影响 一、体内循环与血管透过性的影响一、体内循环与血管透过性的影响v 血液循环的速度，毛细血管的通透性。血液循环的速度，毛细血管的通透性。v 转运途
25、径：被动扩散转运途径：被动扩散 小分子水溶性药物小分子水溶性药物-微孔途径微孔途径 脂溶性药物脂溶性药物-类脂途径类脂途径v 毛细血管的通透性与组织本身有关；肝血窦、脑毛细血管的通透性与组织本身有关；肝血窦、脑和脊髓和脊髓 二、药物与血浆蛋白结合能力二、药物与血浆蛋白结合能力v 通过氢键和范德华力相结合。通过氢键和范德华力相结合。v 大多数酸性和一些碱性药物与白蛋白结合。大多数酸性和一些碱性药物与白蛋白结合。v 许多碱性药物和中性药物与许多碱性药物和中性药物与1-酸性糖蛋白或脂蛋白酸性糖蛋白或脂蛋白结合结合 v 结合是药物的贮库形式，是可逆的。结合是药物的贮库形式，是可逆的。v 可发生饱和、竞
26、争、置换等作用，使游离型药物浓可发生饱和、竞争、置换等作用，使游离型药物浓度增高，不良反应发生率升高。度增高，不良反应发生率升高。三、三、药物的理化性质与透过生物膜的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力v 血液血液-细胞外液细胞外液-细胞内细胞内v 被动扩散，特殊转运被动扩散，特殊转运v 脂溶性、分子量、解离度、结合率、异构体、制脂溶性、分子量、解离度、结合率、异构体、制剂生产工艺等剂生产工艺等四、药物与组织的亲和力四、药物与组织的亲和力 五、药物相互作用对分布的影响五、药物相互作用对分布的影响 淋巴系统转运淋巴系统转运 重要性：重要性：v 某些特定物质必须依赖淋巴循环；某些特定物质必须依赖淋
27、巴循环；v 当传染病、炎症、癌症转移使淋巴成为当传染病、炎症、癌症转移使淋巴成为病灶时，必须使药物向淋巴系统转运；病灶时，必须使药物向淋巴系统转运；v 可避免肝首过作用；可避免肝首过作用；一、淋巴循环与淋巴管的构造一、淋巴循环与淋巴管的构造 v 淋巴液是过多的组织液，蛋白量少；淋巴液是过多的组织液，蛋白量少；v 毛细淋巴管毛细淋巴管-小淋巴管小淋巴管-大淋巴管大淋巴管-总淋巴管总淋巴管v 胸导管：收集膈肌以下及膈肌以上左侧半身的淋巴胸导管：收集膈肌以下及膈肌以上左侧半身的淋巴液，转运至左侧锁骨下静脉；液，转运至左侧锁骨下静脉；v 右淋巴导管：收集膈肌以上右侧半身的淋巴液，转右淋巴导管：收集膈肌
28、以上右侧半身的淋巴液，转运至右侧锁骨下静脉；运至右侧锁骨下静脉；v 内皮细胞上有允许小分子通过的小孔；内皮细胞上有允许小分子通过的小孔；v 内皮细胞间有缺口，可供大分子物质通过内皮细胞间有缺口，可供大分子物质通过v 血液向淋巴液转运：取决于孔径小的血管壁血液向淋巴液转运：取决于孔径小的血管壁v 组织液向淋巴液转运：取决于分子量的大小组织液向淋巴液转运：取决于分子量的大小v 消化管向淋巴液转运：大分子物质、微粒消化管向淋巴液转运：大分子物质、微粒脑内分布脑内分布 v 血血脑屏障（脑屏障（blood-brain barrier）v 脑组织对外来物质有选择地摄取的能力；脑组织对外来物质有选择地摄取的
29、能力；v 毛细血管内皮细胞包被一层神经胶质细胞；毛细血管内皮细胞包被一层神经胶质细胞；v 从血液向中枢神经系统的转运，从血液向中枢神经系统的转运，主要取决于药主要取决于药物的脂溶性，其次为物的脂溶性，其次为pKa和血浆蛋白结合率。和血浆蛋白结合率。四、药物代谢四、药物代谢肝脏的功能：肝脏的功能：（1 1）代谢功能）代谢功能 （2 2）胆汁生成和排泄功能）胆汁生成和排泄功能（3 3）解毒作用）解毒作用 （4 4）血液凝固功能）血液凝固功能（5 5）免疫功能）免疫功能 （6 6）其他功能）其他功能药物代谢酶药物代谢酶存在部位存在部位参与的代谢反应参与的代谢反应混合功能氧化酶混合功能氧化酶系系肝内质
30、网（微粒体酶）肝内质网（微粒体酶）大多数药物的氧化、还原反应大多数药物的氧化、还原反应醇脱氢酶醇脱氢酶肝、肠细胞浆肝、肠细胞浆醇氧化反应醇氧化反应单胺氧化酶单胺氧化酶肝、肾、肠和神经细胞肝、肾、肠和神经细胞中线粒体中线粒体各种内源性胺类如儿茶酚胺各种内源性胺类如儿茶酚胺5-5-羟羟色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛胺生成醛 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶肝、血浆及其他组织肝、血浆及其他组织酯、硫酯和酰胺的水解酯、硫酯和酰胺的水解葡萄糖醛酸转移葡萄糖醛酸转移酶酶肝内质网（微粒体酶）肝内质网（微粒体酶）葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应磺酰基转移酶、磺酰基转移酶、谷胱甘肽
31、谷胱甘肽S S-转移转移酶、甲基转移酶、酶、甲基转移酶、乙基转移酶乙基转移酶肝细胞浆、内质网、线肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织粒体以及许多器官组织的细胞浆的细胞浆形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子的甲基化、氮原子的乙或氮原子的甲基化、氮原子的乙酰化酰化First Pass Effect&Hepatic Extraction1,2 Stability+Solubility3 Passive+Active Trans.4 Pgp efflux+CYP 3A45-Hepatic first pass effect五、药物的排泄五、药物的排泄肾排泄肾排泄胆汁排泄
32、胆汁排泄其它排泄途径：唾液、乳汁、汗液、肺其它排泄途径：唾液、乳汁、汗液、肺Drug Excretiono 药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。o 药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。肾的解剖结构 药物的肾排泄肾单位的基本功能o 肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。输入肾小管。o 近曲小管上
33、皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。侧具有刷状缘结构，有利于吸收。o 重吸收、分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。重吸收、分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。肾单位结构肾单位结构n脂溶性大有利脂溶性大有利于重吸收于重吸收n大多药物代谢大多药物代谢后，水溶性大，后，水溶性大，重吸收减少，重吸收减少，有利于机体将有利于机体将其清除。其清除。肝肠循环肝肠循环(enterohepatic cycle)(enterohepatic cycle)药物及其代谢物随胆汁排泄到十二指肠，在小肠又药物及其代谢物随胆汁排泄到十二指肠，在小肠又 被重
34、新吸收回到门静脉，进入肝脏。被重新吸收回到门静脉，进入肝脏。母体药物一般可被重吸收，代谢物因极性大，不易母体药物一般可被重吸收，代谢物因极性大，不易重吸收；重吸收；药物与葡萄糖苷酸结合物，可在胃肠道被微生物分药物与葡萄糖苷酸结合物，可在胃肠道被微生物分解称为母体药物而被重吸收。解称为母体药物而被重吸收。己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内酯等口服后都存在肠肝循环。氯霉素、引哚美辛、螺内酯等口服后都存在肠肝循环。各种剂型的体内过程各种剂型的体内过程片剂片剂胶囊剂胶囊剂颗粒剂颗粒剂散剂散剂溶液剂溶液剂栓剂栓剂舌下片舌下片吸入剂吸入剂静注静注肌注肌注透皮透皮组织组织粪便排泄粪便排泄尿排泄尿排泄肝肝肾肾胆汁胆汁作用部位作用部位血液血液 胃肠道胃肠道 崩解崩解分散分散溶解溶解
