1、甲状腺功能异常甲状腺功能异常对妊娠的对妊娠的危害和防治方法危害和防治方法内容内容流行病学流行病学妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常妊娠期的防治方法流行病学流行病学一般人群：临床甲减一般人群：临床甲减0.5%，亚临床甲减亚临床甲减2-3%,妊娠妊娠妇女亚临床甲减妇女亚临床甲减(25%)，甲状腺抗体阳性率，甲状腺抗体阳性率5-15%。美国对美国对9471例妊娠妇女测定血清例妊娠妇女测定血清TSH，甲状腺功能，甲状腺功能减退减退2.2%，其中亚临床甲减占，其中亚临床甲减占55%，80
2、%为自身免为自身免疫性甲状腺炎所致。疫性甲状腺炎所致。流行病学流行病学甲亢患病率甲亢患病率1%；其中临床甲亢；其中临床甲亢0.4%，亚临，亚临床甲亢床甲亢0.6%。妊娠期间，甲亢患病率妊娠期间，甲亢患病率0.1%0.4%，Graves病占病占85%。内容内容流行病学流行病学妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常妊娠期的防治方法妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响v妊娠时甲状腺除受下丘脑一垂体一甲状腺轴调控外，尚受胎盘一甲状腺轴的调控。胎盘细胞可合成大量人绒毛膜促性腺激素(hCG)，
3、hCG与TSH有相同的a亚单位、相似的B亚单位和受体亚单位，所以对甲状腺细胞TSH受体有轻度的刺激作用，并具有TSH样的生物活性。妊娠对甲状腺的影响v尽管hCG活性仅是TSH的1/4 000，然而在妊娠早期(5周内)，母体血浆中hCG浓度以每1.72天增加1倍的速度递增，此时游离T3(F3)、游离T4(FT4)升高。妊娠对甲状腺的影响v妊娠妇女血清TBG浓度从孕610周开始增加，在孕2024周达到平台。并持续妊娠的全过程，血清TBG达到非妊娠时基值1.52倍。这是因为雌激素引起肝脏TBG合成增加以及TBG的糖基化使TBG代谢清除率减慢和半衰期延长。妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响v由于TB
4、G浓度的增加，血清TT4，TT 的浓度增加。产生高甲状腺素血症。到妊娠晚期，FT、FT4水平开始下降并维持在正常范围或低界水平。妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响v妊娠后由于肾小球滤过率的增加，肾小管对碘重吸收降低。使母体相对缺碘，而孕中晚期胚胎正常发育的优先需要又加强了母体向胚胎转运碘的能力，母体更易产生缺碘现象。妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响v尤其缺碘地区在妊娠早期引起代偿性甲状腺肿大，甚至于可闻及颈部血管杂音、甲状腺吸131I率(RAIU)增高、高峰值前移等类似甲亢表现。妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响v原来甲状腺功能正常的女性。妊娠会引起甲状腺体积增大，甲状腺结节形成，但是
5、甲状腺功能正常；而原有甲状腺肿、甲状腺结节等轻微病变或者曾患过甲状腺疾病的孕妇，除了甲状腺体积增大外，还易于发生甲状腺功能异常。内容内容流行病学流行病学妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常甲状腺功能异常对妊娠妇女及后对妊娠妇女及后代的危害代的危害妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的诊断v妊娠期临床甲减和亚临床甲减的诊断同一般人群。妊娠期临床甲减和亚临床甲减的诊断同一般人群。v亚临床甲减没有明显症状血清亚临床甲减没有明显症状血清TSH增高，增高，FT4和和TT
6、4正常。正常。v临床型甲减具有水肿、怕冷、体重增加、嗜睡、反应迟钝等临床型甲减具有水肿、怕冷、体重增加、嗜睡、反应迟钝等临床表现。血清临床表现。血清TSH增高，增高，FT4和和TT4减低。妊娠期间由于受减低。妊娠期间由于受多种因素的影响，多种因素的影响，TSH参考范围与普通人群不同。参考范围与普通人群不同。妊娠期甲减的诊断v目前推荐目前推荐TSH 2.5 mIUL作为妊娠早期保守作为妊娠早期保守的上限，的上限，超过这个上限可以考虑诊断为妊娠甲减。TT4不受检测方法的影响，在非妊娠人群，TT4的参考范围稳定，因此，在妊娠期间在妊娠期间优先选择优先选择TT4而不是而不是FT4来评价甲状腺功能。来评
7、价甲状腺功能。甲减增加产科并发症发生的危险甲减增加产科并发症发生的危险v自然流产自然流产(对照对照3.3%甲减甲减8.0%)v早产早产(对照对照3.4%甲减甲减9.3%)v贫血贫血(anemia(31%),v妊高征妊高征(对照对照3.8%甲减甲减11.6%)v胎盘早剥胎盘早剥placental abruption(19%),v产后大出血产后大出血postpartum hemorrhage(19%),v先兆子痫先兆子痫preeclampsia(44%),甲减对胎儿的危害甲减对胎儿的危害v早产早产(对照对照3.4%甲减甲减9.3%)v低出生体重低出生体重(对照对照6.8%甲减甲减22%)v围产期死
8、亡围产期死亡(对照对照0.9%甲减甲减8.1%)v新生儿呼吸窘迫综合征新生儿呼吸窘迫综合征v神经、心理、智力发育异常神经、心理、智力发育异常RESULTS:总智能，病例组儿童较对照儿童低总智能，病例组儿童较对照儿童低4分分(P=0.06);病例组中智能低于病例组中智能低于85分占分占15%，对照，对照5%；妊娠期间未接受治疗妇女的后代的总智商较对照平均低妊娠期间未接受治疗妇女的后代的总智商较对照平均低7分，低于分，低于85%占占19%总智商，病例组儿童较对照儿童低总智商，病例组儿童较对照儿童低4分分(P=0.06);病例组中智病例组中智 商低于商低于85分占分占15%，对照，对照5%；妊娠期间
9、未接受治疗妇女的后代的总智商较对照平均妊娠期间未接受治疗妇女的后代的总智商较对照平均 低低7分，低于分，低于85分占分占19%vClin Endocrinol(Oxf).2003 Sep;59(3):282-8.LinksMaternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development:a 3-year follow-up study.Pop VJ,Brouwers EP,Vader HL,Vulsma T,van Baar AL,de Vijlder JJ.A prospective 3-ye
10、ar follow-up study of pregnant women and their children up to the age of 2 years.Children of women with low FT4 at 12 gw:children of women with normal F4 at 12g RESULTS:Children of women with hypothyroxinaemia at 12 weeks gestation had delayed mental and motor function compared to controls:10 index
11、points on the mental scale(95%CI:4.5-15 points,P=0.003)and eight on the motor scale at the age of 1 year(95%CI:2.3-12.8 points,P=0.02),as well as eight index points on the mental(95%CI:4-12 points,P=0.02),and 10 on the motor scale(95%CI:6-16 points,P=0.005)at the age of 2 years.Children of hypothyro
12、xinaemic women in whom the fT4 concentration was increased at 24 and 32 weeks gestation had similar scores to controls,while in the controls,the developmental scores were not influenced by further declines in maternal fT4 at 24 and 32 weeks gestation.病例病例 对照对照 P值值1 1岁岁智力发育智力发育 运动能力运动能力 95 95 91 91 1
13、05 105 99 99 0.004 0.004 0.02 0.022 2岁岁 智力发育智力发育 运动能力运动能力 98 98 92 92 106 106 102 102 0.02 0.02 0.005 0.005 在妊娠在妊娠1212周时母体低周时母体低T T4 4血症（血清血症（血清FTFT4 4低下低下,TSH TSH 正常（正常（0.15-2.0mIU/L)0.15-2.0mIU/L)），其后代在），其后代在1 1岁、岁、2 2岁时的智力发育和运动能力评分均低岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照于正常对照甲亢对妊娠妇女甲亢对妊娠妇女和后代的危害和后代的危害妊娠时甲亢的诊断标准妊娠
14、时甲亢的诊断标准vTSH低于低于0.1m IUL(正常值下限为正常值下限为0.4为为mlUL)。同时。同时FT4和和FT3增高。增高。妊娠时甲亢的诊断标准妊娠时甲亢的诊断标准v妊娠一过性甲状腺毒症（妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis，GTT）：）：GTT在妊娠妇女的发生率是在妊娠妇女的发生率是2%3%。TSH低，低，FT4或或FT3增高。临床表现甲亢症状。病增高。临床表现甲亢症状。病情的程度与血清情的程度与血清hcG水平增高有关，但无突眼，甲状腺自身水平增高有关，但无突眼，甲状腺自身抗体阴性。严重病例出现剧烈恶心、呕吐、体重下降抗体阴
15、性。严重病例出现剧烈恶心、呕吐、体重下降5%以以上，严重时出现脱水和酮症，所以也称为妊娠剧吐一过性甲上，严重时出现脱水和酮症，所以也称为妊娠剧吐一过性甲亢，多数病例仅需对症治疗，严重病例需要短时亢，多数病例仅需对症治疗，严重病例需要短时ATD治疗。治疗。甲亢对妊娠妇女和后代的危害甲亢对妊娠妇女和后代的危害甲亢控制与否与妊娠不良结局有关。甲亢控制与否与妊娠不良结局有关。早产危险：早产危险：未治疗未治疗88%；治疗不充分；治疗不充分25%，治疗充分，治疗充分8%治疗组治疗组 非治疗组非治疗组先兆子痫：先兆子痫：7%22%充血性心衰充血性心衰 30%60%甲亢危象甲亢危象 2%21%低出生体重低出生
16、体重 9.8%22.9%新生儿甲功异常新生儿甲功异常 11%67%甲亢对妊娠妇女和后代的危害甲亢对妊娠妇女和后代的危害v北京协和医院研究发现：甲亢，妊高征发生的危险性是无妊娠甲亢时的3.5倍（95%CI=2.1385.735）甲亢，早产危险性是无妊娠甲亢的5.8倍（95%CI=3.40510.030）甲亢对妊娠妇女和后代的危害甲亢对妊娠妇女和后代的危害v北京协和医院研究发现：甲亢，胎儿低出生体重危险性为无妊娠甲亢16.7倍（95%CI=8.52932.760）甲亢，早产儿危险性是无妊娠甲亢的5.8倍（95%CI=3.40510.030）甲亢，新生儿甲状腺功能异常达48.6%甲亢，先天性畸形危险
17、性是同期出生新生儿的7.9倍（95%CI 3.63317.277）。甲亢对妊娠妇女糖代谢的危害甲亢对妊娠妇女糖代谢的危害表表1.甲亢妊娠与同期妊娠妇女糖代谢异常患病率的比较甲亢妊娠与同期妊娠妇女糖代谢异常患病率的比较组组 别别总糖代谢异常总糖代谢异常%GDMGDM%IGTIGT%GCT%甲亢妊娠甲亢妊娠30.830.87.27.23.43.420.220.2总妊娠总妊娠9.59.52.82.83.03.03.73.7连小兰，白耀，徐蕴华等，中国糖尿病杂志，连小兰，白耀，徐蕴华等，中国糖尿病杂志，2009，（，（1）内容内容流行病学流行病学妊娠对甲状腺的影响妊娠对甲状腺的影响甲状腺功能异常对妊娠
18、妇女及后代的危害甲状腺功能异常对妊娠妇女及后代的危害甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常妊娠期的防治方法甲状腺功能异常妊娠期的防治方法妊娠期间甲减的防治方法妊娠期间甲减的防治方法v妊娠期间应避免母体甲减；妊娠期间应避免母体甲减；v孕前已经诊断甲减者，推荐孕前调整甲状腺素的孕前已经诊断甲减者，推荐孕前调整甲状腺素的剂量，使剂量，使TSH2.5mU/L；v首选左旋甲状腺素首选左旋甲状腺素(L-T4），因胎儿发育尤其是脑），因胎儿发育尤其是脑发育主要依赖母体充足的发育主要依赖母体充足的T4水平，而不是水平，而不是T3水平。水平。J Clin Endocrinol
19、 Metab.2007;92(8 Suppl):S1-47 妊娠期间甲减的防治方法妊娠期间甲减的防治方法v如果妊娠期间诊断临床甲减，应尽可能快地如果妊娠期间诊断临床甲减，应尽可能快地使甲功恢复正常，并维持血清使甲功恢复正常，并维持血清TSH水平小于水平小于2.5mU/L。v孕早期阶段甲功正常慢甲炎妇女，有发生甲孕早期阶段甲功正常慢甲炎妇女，有发生甲减的危险，孕期应检测甲功，防治甲减的发减的危险，孕期应检测甲功，防治甲减的发生；生；J Clin Endocrinol Metab.2007;92(8 Suppl):S1-47 妊娠期间甲减的防治方法妊娠期间甲减的防治方法v整个妊娠过程中每整个妊娠过
20、程中每46周检查周检查1次，应尽早使血清次，应尽早使血清TSH达到达到0.32.5mlUL；血清；血清FT4保持在非妊娠保持在非妊娠成人正常范围的上成人正常范围的上1/3水平；血清水平；血清TT4维持在非妊娠维持在非妊娠成人正常值的成人正常值的1.5倍水平。倍水平。妊娠期间甲减的防治方法妊娠期间甲减的防治方法v孕期应增加甲状腺素剂量，从妊娠第孕期应增加甲状腺素剂量，从妊娠第5周就周就要开始增加剂量，推荐首先增加要开始增加剂量，推荐首先增加30的用量。的用量。平均需要增加平均需要增加30-50%；孕期亚临床甲减危害孕期亚临床甲减危害v亚临床甲减的孕妇胎盘早剥、早产的发生率亚临床甲减的孕妇胎盘早剥
21、、早产的发生率显著高于甲状腺功能正常的孕妇。显著高于甲状腺功能正常的孕妇。v婴儿呼吸窘迫综合征的发生也呈双倍的增加。婴儿呼吸窘迫综合征的发生也呈双倍的增加。v后代的神经、心理、智力发育异常。后代的神经、心理、智力发育异常。孕期亚临床甲减危害孕期亚临床甲减危害vHaddow等报道妊娠中期促甲状腺素等报道妊娠中期促甲状腺素TSH水平高的水平高的孕妇。子女在孕妇。子女在79岁时的智商水平显著低于甲状腺岁时的智商水平显著低于甲状腺功能正常孕妇所生的儿女。功能正常孕妇所生的儿女。vTSH超过超过6 mlU/L的妊娠妇女死胎率显著增加。的妊娠妇女死胎率显著增加。v还可能和臀先露、妊娠高血压有关。还可能和臀
22、先露、妊娠高血压有关。妊娠期间甲减的防治方法妊娠期间甲减的防治方法v亚临床甲减与母体和后代不良事件有关，推荐对亚临床甲减与母体和后代不良事件有关，推荐对亚临床甲减患者采用甲状腺素治疗。孕妇及胎儿亚临床甲减患者采用甲状腺素治疗。孕妇及胎儿均可从甲状腺素替代治疗中获益。均可从甲状腺素替代治疗中获益。v分娩后，多数妇女需要减少甲状腺素的剂量。分娩后，多数妇女需要减少甲状腺素的剂量。J Clin Endocrinol Metab.2007;92(8 Suppl):S1-47 妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v1 1、甲亢治疗方法选择：、甲亢治疗方法选择：v主要有主要有3 3种方法：抗甲状腺
23、药物种方法：抗甲状腺药物(ATD)(ATD)、手术和放射性碘治疗，、手术和放射性碘治疗，但妊娠合并甲亢大多选但妊娠合并甲亢大多选ATDATD。v2 2、药物选择：、药物选择：PTUPTU通过胎盘的量是通过胎盘的量是MMIMMI的的1 14 4。因此临床上。因此临床上仍以仍以PTUPTU作为首选。作为首选。v3 3、小剂量开始、小剂量开始PTUPTU的剂量为的剂量为100300 mg100300 mgd d，MMIMMI的剂量的剂量为为151520 mg20 mgd d，妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v4、注意事项：、注意事项：v要注意使用最小有效量，严防治疗性甲减；要注意使用最小
24、有效量，严防治疗性甲减；v是否需加用是否需加用LT4：由于合用：由于合用LT4后后ATD控制甲亢控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期间禁止合并使用的剂量需要增加，所以妊娠期间禁止合并使用LT4。妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v妊娠时机选择：甲亢患者如在妊娠时机选择：甲亢患者如在ATD治疗中，治疗中，血清血清TSH达到正常范围，停用达到正常范围，停用ATD后可以怀后可以怀孕；或者减少孕；或者减少ATD的剂量，使血清的剂量，使血清FT4处于正处于正常值上常值上13范围。也可以怀孕。一部分学者范围。也可以怀孕。一部分学者主张怀孕前应当停用主张怀孕前应当停用MMI改用改用PTU，避免，避免
25、MMI可能引起的畸形。可能引起的畸形。妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v、要注意监测甲状腺功能，每要注意监测甲状腺功能，每4 4周检测孕妇血清周检测孕妇血清TSHTSH和游离甲状腺素，使甲状腺功能维持在正常高和游离甲状腺素，使甲状腺功能维持在正常高限，以后延长至限，以后延长至4646周。多数患者在周。多数患者在3 38 8周甲状腺周甲状腺功能恢复正常，临床症状改善，功能恢复正常，临床症状改善，ATDATD的剂量应当减的剂量应当减少。最小剂量的少。最小剂量的ATD(PTU50mgATD(PTU50mgd d或或MMI 5mgMMI 5mgd)d)维维持甲状腺功能正常持续数周后，可以停
26、药。持甲状腺功能正常持续数周后，可以停药。妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v妊娠期甲亢要使用妊娠期甲亢要使用FT4作为监测甲状腺功能的指作为监测甲状腺功能的指标。因为孕妇血清标。因为孕妇血清FT4水平与脐带血的水平与脐带血的FT4水平显著水平显著相关。与相关。与FT3缺乏相关性。如试图使孕妇血清缺乏相关性。如试图使孕妇血清FT3正正常。可能会发生常。可能会发生ATD过度治疗，造成胎儿甲减。过度治疗，造成胎儿甲减。TSH水平达到正常是甲亢得到有效控制的标志，此水平达到正常是甲亢得到有效控制的标志，此时，时，ATD应当减量或者停药。应当减量或者停药。妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的
27、防治方法5 5、孕中期可行甲状腺次全切除、孕中期可行甲状腺次全切除6 6、孕中末期测定、孕中末期测定TRAbTRAb7 7、妊娠期禁用、妊娠期禁用131I131I，如果选择放射性碘治疗，治疗如果选择放射性碘治疗，治疗后的后的6个月内应当避免怀孕。个月内应当避免怀孕。8 8、GravesGraves病母亲的所有新生儿都应该评估甲状腺功病母亲的所有新生儿都应该评估甲状腺功能和治疗的必要性能和治疗的必要性。J Clin Endocrinol Metab.2007;92(8 Suppl):S1-47 妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v9、B受体阻断剂如普奈洛尔与自发性流产有受体阻断剂如普奈
28、洛尔与自发性流产有关，还可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延关，还可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、低血糖和高长、新生儿心动过缓、低血压、低血糖和高胆红索血症等并发症。故应慎重使用。胆红索血症等并发症。故应慎重使用。妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v10、碘剂碘化物可以引起新生儿的甲状腺肿、碘剂碘化物可以引起新生儿的甲状腺肿和甲减，妊娠期尽量不用。但是在甲状腺手和甲减，妊娠期尽量不用。但是在甲状腺手术之前和甲状腺危象抢救时可以短期内应用。术之前和甲状腺危象抢救时可以短期内应用。妊娠和哺乳期妊娠和哺乳期MMI和和PTU治疗治疗Graves病的比较病的比较MMI
29、PTU胎盘通过率胎盘通过率低低更低更低畸形发生率畸形发生率2.7%3.0%胚胎发育不良胚胎发育不良 有有-乳汁透过率乳汁透过率低低更低更低妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v11、ATD与哺乳：传统的观点认为服用与哺乳：传统的观点认为服用ATD的产妇的产妇不能哺乳。不能哺乳。1980年年Kampmann首次推翻了这个传首次推翻了这个传统的观点。他观察了统的观点。他观察了7例产妇服用例产妇服用PTU 200mg后后4 h乳汁中乳汁中PTU的药量是服用剂量的的药量是服用剂量的0025(范围范围0007-00771。服。服MMI 8 h后乳汁中的药量后乳汁中的药量是服用药量的是服用药量的0
30、.10.17，约为，约为PTU的的47倍。）倍。）妊娠期间甲亢的防治方法妊娠期间甲亢的防治方法v11、ATD与哺乳：与哺乳：2000年，年，Azizil研究发现，如果研究发现，如果甲亢患者每天服用甲亢患者每天服用2030mg MMI，那么在母亲服，那么在母亲服药药2 h后，婴儿血清中的药物浓度是后，婴儿血清中的药物浓度是003mgL远远远低于发挥作用的药物剂量。与远低于发挥作用的药物剂量。与PTU相比，相比，MMI较较高的乳汁排泌率是由于很少与血清蛋白结合，所以高的乳汁排泌率是由于很少与血清蛋白结合，所以哺乳期治疗甲亢。哺乳期治疗甲亢。PTU应当作为首选。应当作为首选。妊娠期间甲亢的防治方法妊
31、娠期间甲亢的防治方法v11、ATD与哺乳：母亲在哺乳期服用与哺乳：母亲在哺乳期服用ATD应应当监测婴儿的甲状腺功能。未发现婴儿有粒当监测婴儿的甲状腺功能。未发现婴儿有粒细胞减少、肝功损害等并发症。细胞减少、肝功损害等并发症。建议母亲应建议母亲应该在哺乳完毕后服用该在哺乳完毕后服用ATD。间隔。间隔34 h再哺乳。再哺乳。筛查筛查1.1.有甲亢或甲减、产后甲状腺炎或甲状腺切除史；有甲亢或甲减、产后甲状腺炎或甲状腺切除史；2.2.有甲状腺疾病家族史；有甲状腺疾病家族史；3.3.有甲状腺肿；有甲状腺肿；4.4.有甲状腺抗体阳性（已知）；有甲状腺抗体阳性（已知）；5.5.有症状和体征提示甲减；有症状和体征提示甲减；J Clin Endocrinol Metab.2007;92(8 Suppl):S1-47 筛查筛查6 6 有有T1DMT1DM或其他自身免疫病；或其他自身免疫病；7 7 不育；不育；8 8 以前有头颈部照射史；以前有头颈部照射史；9 9以前有早产史；以前有早产史；1010反复流产。反复流产。J Clin Endocrinol Metab.2007;92(8 Suppl):S1-47
