1、第四节第四节局部麻醉药局部麻醉药概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传导（局部导（局部大脑）大脑）n麻醉药的分类：麻醉药的分类：n全麻药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，全麻药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而意识、感觉和反射消失。从而意识、感觉和反射消失。吸入麻醉药（气体和易挥发的液体）、静脉麻醉药。吸入麻醉药（气体和易挥发的液体）、静脉麻醉药。n局麻药：作用于神经末梢和神经干阻断神经冲动的局麻药：作用于神经末梢和神经干阻断神经冲动的传导，使局部的感觉消失。传导，使局部的感觉消失。局麻药的结构类型局麻药的结构类型芳酸酯类芳酸酯
2、类：普鲁卡因：普鲁卡因酰胺类：利多卡因酰胺类：利多卡因氨基醚类：普莫卡因氨基醚类：普莫卡因氨基酮类：氨基酮类：达克罗宁达克罗宁氨基甲酸酯类：卡比佐卡因氨基甲酸酯类：卡比佐卡因结构类型结构类型（一）发展：（一）发展：H2NOONCocaineNOOOOHProcaine天然生物碱可卡因天然生物碱可卡因普鲁卡因普鲁卡因一、芳酸酯类一、芳酸酯类1532年秘鲁人嚼咀古柯树叶来止痛。年秘鲁人嚼咀古柯树叶来止痛。1860年由南美洲古柯树叶中首次提取的可卡因生物碱年由南美洲古柯树叶中首次提取的可卡因生物碱1884年年Koller发现其局部麻醉作用并首先用于临床。发现其局部麻醉作用并首先用于临床。NCH3OO
3、C6H5HCOOCH3可卡因（古柯碱）苯佐卡因 普鲁卡因H2NCO2C2H5H2NCO2CH2CH2N(C2H5)2可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液不稳定，高压灭菌时易分解，且资源有限。因不稳定，高压灭菌时易分解，且资源有限。因此，促使人们对可卡因的结构进行研究和改造，此，促使人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局部麻醉药。以寻找更好的局部麻醉药。两个酯基水解两个酯基水解NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO+CH3OH均无局麻作用均无局麻作用可卡因的结构剖析：可卡因的结构剖析：发现托呱可卡因具有局麻活性，表明发
4、现托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的可卡因的甲氧羰基并非活性甲氧羰基并非活性所必须的所必须的基团基团莨菪烷双环结构并不是必须的莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用有局麻作用打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构合成苯甲酸酯类合成苯甲酸酯类解决水溶性问题解决水溶性问题Procaine Hydrochloride（二（二)酰胺类局部麻醉药酰胺类局部麻醉药n在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰和羰基的
5、位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。基本结构。n设计思想：酰胺键较酯键稳定，两个邻位设计思想：酰胺键较酯键稳定，两个邻位甲基有空间位阻，不易水解。甲基有空间位阻，不易水解。HNNOHClH2O(三三)氨基醚类局部麻醉药氨基醚类局部麻醉药OOON奎尼卡因奎尼卡因Quinisocaine NON用用醚醚键代替局麻药化学结构中的键代替局麻药化学结构中的酯或酰胺酯或酰胺基，基，由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久。由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久。普莫卡因普莫卡因Pramocaine（四）氨基酮类（四）氨基酮类
6、n以电子等排体以电子等排体-CH2-代替酯基中的代替酯基中的-O-形成酮类化合形成酮类化合物，如达克罗宁和法立卡因，其麻醉作用和穿透力物，如达克罗宁和法立卡因，其麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低，但注射给强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低，但注射给药刺激性较大，故不宜做浸润麻醉，穿透力强，用药刺激性较大，故不宜做浸润麻醉，穿透力强，用作表面麻醉。作表面麻醉。（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药 卡比佐卡因卡比佐卡因Carbizocaine Carbizocaine NNHOOO1、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因Procaine Hydrochloriden化学
7、名：化学名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因酸盐，又名盐酸奴佛卡因二、典型药物二、典型药物OONC2H5C2H5H2NHCl结构特点：酯的两部分结构特点：酯的两部分芳香酸、氨基醇芳香酸、氨基醇 合成：合成：H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5HCl合成过程：以合成过程：以对硝基甲苯对硝基甲苯为合成原料为合成原料n性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。氯仿中微溶。理化性质：理化性质：1、盐酸盐：、盐
8、酸盐：n盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。n含芳伯氨基，显含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应芳香第一胺类反应n在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。酚试液，生成猩红色偶氮颜料。n芳伯氨基电易氧化芳伯氨基电易氧化变色之因
9、。变色之因。n其氧化受其氧化受pH和温度的影响。和温度的影响。n酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。n温度高，氧化增多。温度高，氧化增多。n紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。化变色。2、含芳伯氨基、含芳伯氨基【课堂活动课堂活动】n回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？n含有酯基，水解后麻醉作用消失。含有酯基，水解后麻醉作用消失。n在体内的代谢过程也主要为水解生成在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨
10、基苯甲酸对氨基苯甲酸和和二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇。n酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。比酸性溶液中更易水解。不稳定性：易水解不稳定性：易水解3、含酯键：、含酯键：PABA还是过敏的主要原因，用前须皮试。还是过敏的主要原因，用前须皮试。普鲁卡因中的特殊杂质及其检查普鲁卡因中的特殊杂质及其检查 n本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激，酸性较大有刺激性。性。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺
11、。故药典规定要检查普鲁卡因成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查PABA的杂质限量的杂质限量。思考题思考题n影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？些措施以提高其稳定性？4、含叔胺：、含叔胺：n含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。淀。5、氯化物鉴别反应：、氯化物鉴别反应：作用：
12、作用：n本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉，还用作局部封弱，不能用于表面麻醉，还用作局部封闭疗法等。闭疗法等。代谢：主要被酯酶水解代谢：主要被酯酶水解2、盐酸利多卡因、盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloriden化学名：化学名：N-（2，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物胺盐酸盐一水合物NHCOCH2N(C2H5)2HClH2OCH3CH3n与普鲁卡因比较：与普鲁卡因比较：作用强，维持长，毒性大。原因：作用强，维持长，毒性大。原因：n酰胺酰胺n两个甲基两个甲基n比普鲁卡因更稳定，比
13、普鲁卡因更稳定，原因：原因：n水解稳定性水解稳定性n氧化稳定性氧化稳定性NHCOCH2N(C2H5)2HClH2OCH3CH3鉴别：鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如合物，如n（1）水溶液与硫酸酮试液形成蓝紫色，加）水溶液与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。n（2）乙醇溶液与氯化钴试液显绿色，放置）乙醇溶液与氯化钴试液显绿色，放置后，生成蓝绿色沉淀。后，生成蓝绿色沉淀。代谢途径代谢途径HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2C
14、H3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化HNO3,H2SO4HNNO HCl H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2合成：合成：用途：用途：n用作局部麻醉药。用作局部麻醉药。“全能麻醉之称全能麻醉之称”n用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常
15、的首首选选药物。药物。【课堂活动课堂活动】n为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试从药物结构与代谢的关系加效时间长？试从药物结构与代谢的关系加以解释。以解释。三、局部麻醉药的构效关系：三、局部麻醉药的构效关系：n亲脂性芳香环；亲脂性芳香环；n中间连接功能基；中间连接功能基；n亲水性胺基亲水性胺基局麻药的基本结构骨架为：局麻药的基本结构骨架为：NArCXO(CH)nn亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药
16、物分子具有一定水溶性以利转运，轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础通道受点部位结合的结构基础n局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰
17、基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以23个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOO COS CONH 作用强度次序如下：COS COO COCH2 CONH 局麻药的解离与其作用局麻药的解离与其作用细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R)2 +H+RN+H(R)2RN(R)2 +H+RN+H(R)2RN+H(R)2局麻药
18、与受体结合作用及芳环取代基的影响局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响C OOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROC OO.给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NC OO丁卡因和酰胺类可形成两性离子丁卡因和酰胺类可形成两性离子.ONCH3ONHH3CCH3HNCH3CH3NCH3OCH3HNCH3CH3NCH3OCH3NHH3CONCH3OCH3非离子化型两性离子型非离子化型两性离子型.内容小结内容小结n局部麻醉药局部麻醉药n分类及代表药分类及代表药n基本骨架和构效关系基本骨架和构效关系n普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）成）
