1、第十四章第十四章群体药物动力学群体药物动力学苏州大学附属第一医院 临床药理本章要点本章要点o 了解群体药物动力学的定义、基本概念、估了解群体药物动力学的定义、基本概念、估计群体药物动力学参数的方法。计群体药物动力学参数的方法。o 了解了解NONMEM法的基本原理及研究步骤。法的基本原理及研究步骤。o 了解群体药物动力学在个体化给药中的临床了解群体药物动力学在个体化给药中的临床应用。应用。药物动力学回顾药物动力学回顾经典药物动力学经典药物动力学时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射体内药物浓度随时间变化的规律体内药物浓度随时间变化的规律群体药物动力学群体药物动力
2、学经典药物动力学经典药物动力学统计学方法统计学方法药物体内过程规律药物体内过程规律患者群体药动学参数患者群体药动学参数个体化给药个体化给药群体药物动力学概述群体药物动力学概述群体药物动力学的群体药物动力学的定义、研究目的、基本概定义、研究目的、基本概念及参数测定方法念及参数测定方法群体药动学的定义群体药动学的定义o 群体药物动力学群体药物动力学（population pharmacokinetics,PPK）是将经典药物动力学基本原理和统计学是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的方法相结合，研究药物体内过程的群体规律群体规律，研究药物动力学研究药物动力学参数的统计分布
3、及影响因素参数的统计分布及影响因素的的药物动力学分支学科。药物动力学分支学科。个体化给药个体化给药群体药动学的研究目的群体药动学的研究目的患者群体患者群体分析、定量描述、解释分析、定量描述、解释变异、反馈数据变异、反馈数据制定、优化制定、优化群体药物动力学的基本概念群体药物动力学的基本概念o群体药物动力学差异描述群体药物动力学差异描述n 固定效应固定效应（fixed effects）n 随机效应随机效应(random effects)o 固定效应固定效应：指年龄、体重、身高、性别、种族、肝指年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾功等对药物的肾功等对药物的体内过程体内过程产生影响的产生影响的相对固定
4、因素相对固定因素。o 用用参数参数来表示：来表示：在回归方程中用以估算药物动在回归方程中用以估算药物动力学参数均值力学参数均值。o随机效应随机效应n 个体间个体间变异（变异（intersubject variability），），表示，其方差表示，其方差2。n 个体自身个体自身变异（变异（residual error，残余误，残余误差），差），表示，其方差表示，其方差2。群体药物动力学参数估计方法群体药物动力学参数估计方法o 单纯集聚数据分析法（单纯集聚数据分析法（naive pooled data analysis,NPD）o 两步法（两步法（two-stage method,TS）o 非线
5、性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model,NONMEM）非线性混合效应模型法非线性混合效应模型法NONMEM法法NONMEM软件介绍软件介绍NONMEM法原理法原理NONMEM法的数据分析法的数据分析NONMEM软件介绍软件介绍o NONMEM软件组成软件组成nNONMEM基础模块基础模块nPREDPP子模块子模块nNM-TRAN高级模块高级模块o 由美国加州大学由美国加州大学NONMEM组使用组使用ANSI FORTRAN 77程序语言编制，版权所有及技术服务支持由程序语言编制，版权所有及技术服务支持由GloboMax LLC与美国加州大学与
6、美国加州大学NONMEM开发组共同开发组共同承担。承担。o 运行环境：运行环境：16MB内存，内存，200MB以上的硬盘，浮点以上的硬盘，浮点处理器，处理器，UNIX操作系统，操作系统，FORTRAN编译库等。编译库等。NONMEM软件运行软件运行-DataInputNONMEM软件运行软件运行-DataManageNONMEM软件运行软件运行 EXPLORATORY STATISTICS NONMEM软件运行软件运行REAL-TIME MONITOR NONMEM软件运行软件运行REPORT GENERATOR NONMEM软件基本原理软件基本原理建立基本模型建立基本模型合适合适NONMEN
7、列表及散点图列表及散点图不合适不合适修正错误修正错误合适合适NONMEN观察观察列表观察散点列表观察散点图及估算参数图及估算参数不合适不合适按照一定方法按照一定方法增加结构特征增加结构特征数据检查数据检查建立结构模型建立结构模型NONMEM软件基本原理软件基本原理合适合适NONMEN观察观察列表观察散点列表观察散点图及估算参数图及估算参数不合适不合适按照一定方法按照一定方法增加统计学模型增加统计学模型建立统计学模型建立统计学模型NONMEN观察观察列表观察散点图及列表观察散点图及估算参数计算协变量估算参数计算协变量不合适不合适删除删除/改变改变可疑特征可疑特征优化模型优化模型合适合适合适合适N
8、ONMEM软件基本原理软件基本原理合合 适适NONMEN重新估算参数重新估算参数检验主要特征：检验主要特征：逐步递减法逐步递减法正正 确确完完 成！成！参数检验参数检验NONMEM的实验设计和研究步骤的实验设计和研究步骤o 实验设计要点：实验设计要点：n 数据的完整性（回顾性收集和前瞻性分析）数据的完整性（回顾性收集和前瞻性分析）n 取样点数及时间取样点数及时间n 样本数样本数n 准确性与长期性准确性与长期性n 合理分组合理分组n 建立数据库建立数据库NONMEM的实验设计和研究步骤的实验设计和研究步骤o 研究步骤：研究步骤：数据检查数据检查建立结构模型建立结构模型建立统计学模型建立统计学模型
9、优化模型优化模型参数检验参数检验群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用-临床应用临床应用群体药物动力学特殊人群特殊人群个体化给药个体化给药新药开发新药开发生物利用度生物利用度PK/PD药物相互作用药物相互作用群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用-应用范例应用范例群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用-应用范例应用范例群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用-应用范例应用范例群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用-应用范例应用范例本章思考本章思考o 请比较经典药物动力学与群体药物动力学各请比较经典药物动力学与群体药物动力学各自特点（优缺点）？自特点（优缺点）？o 应用应用NONMEM法的步骤？法的步骤？o 应用应用NONMEM法时应注意哪些问题？法时应注意哪些问题？
