1、观看一些动植物和它们的生活环境企鹅企鹅蝙蝠蝙蝠蝴蝶蝴蝶骆驼骆驼蛇蛇水母水母青蛙青蛙蜗牛蜗牛海星海星鸭鸭猫头鹰猫头鹰蟹蟹热带鱼热带鱼蚯蚓蚯蚓章鱼章鱼鸵鸟鸵鸟鲨鱼鲨鱼海龟海龟海豹海豹蜘蛛蜘蛛水藻水藻仙人球仙人球蘑菇蘑菇睡莲睡莲肾蕨肾蕨松树松树编号编号生物名称生物名称 生活环境生活环境编号编号生物名称生物名称 生活环境生活环境A企鹅企鹅N蚯蚓蚯蚓B蝙蝠蝙蝠O章鱼章鱼C蝴蝶蝴蝶P鸵鸟鸵鸟D骆驼骆驼Q鲨鱼鲨鱼E蛇蛇R海龟海龟F水母水母S海豹海豹G青蛙青蛙T蜘蛛蜘蛛H蜗牛蜗牛U水藻水藻I海星海星V仙人球仙人球J鸭鸭W蘑菇蘑菇K猫头鹰猫头鹰X睡莲睡莲L蟹蟹Y蕨类植物蕨类植物M热带鱼热带鱼Z松树松树编号编号生
2、物名称生物名称 生活环境生活环境编号编号生物名称生物名称生活环境生活环境A企鹅企鹅N蚯蚓蚯蚓B蝙蝠蝙蝠O章鱼章鱼C蝴蝶蝴蝶P鸵鸟鸵鸟D骆驼骆驼Q鲨鱼鲨鱼E蛇蛇R海龟海龟F水母水母S海豹海豹G青蛙青蛙T蜘蛛蜘蛛H蜗牛蜗牛U水藻水藻I海星海星V仙人球仙人球J鸭鸭W蘑菇蘑菇K猫头鹰猫头鹰X睡莲睡莲L蟹蟹Y蕨类植物蕨类植物M热带鱼热带鱼Z松树松树生物对它们的生活环境具有适应性生物对它们的生活环境具有适应性生物对它们的生活环境具有适应性生物对它们的生活环境具有适应性固体分散技术固体分散技术固体分散技术的研究进展固体分散技术的研究进展n最初最初增加药物溶解度，提高溶出度及药物增加药物溶解度，提高溶出度及药
3、物生物利用度。生物利用度。n目前目前使用联合载体使用联合载体缓释缓释控释控释固体分散体的定义固体分散体的定义固体分散体固体分散体,(,(亦称固体分散物亦称固体分散物)是利用一定方法是利用一定方法(如熔融法、溶剂法、如熔融法、溶剂法、溶剂溶剂-熔融法熔融法)使药物在载体中使药物在载体中(或基质或基质中中)成为高度分散状态的一种固体分散成为高度分散状态的一种固体分散物。物。固体分散体的特点固体分散体的特点n提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度n延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放n控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放n延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化n掩盖药物的不良气味和刺激性掩盖药物
4、的不良气味和刺激性n使液体药物固化等。使液体药物固化等。n久贮往往产生老化现象。久贮往往产生老化现象。固体分散体的分类固体分散体的分类n按药剂学释药性能按药剂学释药性能速释型固体分散速释型固体分散体体缓、控释型固体缓、控释型固体分散体分散体定位释药型固体定位释药型固体分散体。分散体。n按分散状态按分散状态低共熔混合物低共熔混合物固体溶液固体溶液玻璃溶液或玻玻璃溶液或玻璃混悬液璃混悬液共沉淀物共沉淀物 固固 体体 分分 散散 体体 中中 载载 体体 的的 类类 型型P P E E G G 类类、P P V V P P、糖糖 类类 及及 其其 与与 P P E E G G 的的 联联 合合 载载
5、体体p p o o l l o o x x a a m m e e r r 1 1 8 8 8 8、尿尿 素素水水 溶溶 性性 载载 体体乙乙 基基 纤纤 维维 素素脂脂 质质 类类 材材 料料聚聚 丙丙 烯烯 酸酸 树树 脂脂 类类水水 不不 溶溶 性性 载载 体体邻邻 苯苯 二二 甲甲 酸酸 羟羟 丙丙 基基 纤纤 维维 素素聚聚 丙丙 烯烯 酸酸 树树 脂脂 类类肠肠 溶溶 性性 载载 体体固固 体体 分分 散散 体体 中中 的的 载载 体体水溶性载体水溶性载体nPEG4000PEG4000和和PEG6000 PEG6000 是最常用的水溶性是最常用的水溶性载体载体熔点低（熔点低（55-
6、6055-60）、毒性小。）、毒性小。在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能够显著地增加药物的溶出速率，分析，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。提高药物的生物利用度。药物为油类时，宜用药物为油类时，宜用MrMr更高更高PEGPEG的类作载的类作载体。体。单用单用PEG6000PEG6000作载体则固体分散体变软，作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘。特别当温度较高时，能使载体发粘。水溶性载体水溶性载体nPVP PVP PVPPVP对热的化学稳定性好。对热的化学稳定性好。能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药能溶于多种
7、有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。物不易结晶析出。宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。法。药物和药物和PVPPVP形成共沉淀物时，形成共沉淀物时，PVPPVP和药物之间和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。PVPPVP的的MrMr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高。溶出速率愈高。水溶性载体水溶性载体npoloxamer 188（pluronce F68）本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）聚合物（聚醚）Mr M
8、r 为为83508350。采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，增加药物溶出的效果明显大于增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体。载体。是较理想的速效固体分散体的载体。是较理想的速效固体分散体的载体。水溶性载体水溶性载体n尿素尿素本品极易溶解于水，稳定性高本品极易溶解于水，稳定性高主要应用于利尿药类或增加排尿量的主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。难溶性药物作固体分散体的载体。n有机类酸有机类酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。作载体，多形成低共熔物。水溶性载体水溶性载体n糖类及其
9、与糖类及其与PEGPEG的联合载体的联合载体常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEGPEG类高类高分子物作联合载体。分子物作联合载体。因其因其Mr Mr 小，溶解迅速，可克服小，溶解迅速，可克服PEGPEG溶溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。质进一步溶蚀的缺点。目前复合载体的应用正在深入研究，目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。推广应用。水不溶性载体水不溶性载体n乙基纤维素乙基纤维素ethylcellulose,ECethylcellulose,EC）常采
10、用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。剂。ECEC为载体的固体分散中释药速率受扩散控为载体的固体分散中释药速率受扩散控制制ECEC粘度和用量均影响释药速度粘度和用量均影响释药速度加入加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔剂等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。可以调节释药速率。加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载体湿润性，调节释药速率加载体湿润性，调节释药速率水不溶性载体水不溶性载体n含季铵基团的聚丙烯酸树脂类含季铵基团的聚丙烯酸树脂类可用溶剂蒸发共沉淀法制备。可用溶剂蒸发共沉淀法制备。由于它们含
11、季铵基团的百分率不同而由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可获得有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。理想的释药速度。加入一些水溶性物质如加入一些水溶性物质如PVPPVP、PEGPEG等可等可增加其穿透性，调节药物释放速率。增加其穿透性，调节药物释放速率。水不溶性载体水不溶性载体n脂质类脂质类 采用熔融法制备。采用熔融法制备。药物溶出速率随脂质含量增加而降低药物溶出速率随脂质含量增加而降低加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、油酯等表面活性剂及乳糖、PVPPVP等水溶等水溶性物质改善载体湿润性，增加载体中性物质改
12、善载体湿润性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。药物释放孔道，提高药物释放速率。肠溶性载体肠溶性载体 n聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 EudraigtLEudraigtL：相当于国内：相当于国内IIII号聚丙烯酸树号聚丙烯酸树脂，在脂，在pH6pH6以上的微碱性介质中溶解。以上的微碱性介质中溶解。EudragitSEudragitS：相当于国内：相当于国内IIIIII号聚丙烯酸号聚丙烯酸树脂，在树脂，在pH7pH7以上碱性介质中溶解。以上碱性介质中溶解。一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。解后，蒸去溶剂而得固体分散体。联合应
13、用达到较理想的缓释速率联合应用达到较理想的缓释速率载体的选用载体的选用n选用原则：选用原则：根据相似相溶的机制选择药物的载体根据相似相溶的机制选择药物的载体n载体对形成固体分散体的影响：载体对形成固体分散体的影响：混合载体形成多元体系固体分散体混合载体形成多元体系固体分散体载体的用量对溶出的影响载体的用量对溶出的影响固体分散体的制法固体分散体的制法n熔融法：熔融法：PEGPEG类、尿素、糖类、有机酸或某些药物类、尿素、糖类、有机酸或某些药物n溶剂法溶剂法适宜于对热不稳定且易挥发的药物适宜于对热不稳定且易挥发的药物n溶剂熔融法溶剂熔融法n研磨法研磨法n喷雾干燥法喷雾干燥法药物分散状态与速效关系药
14、物分散状态与速效关系C CC Ct ts sV VD DS Sd dt td dC CNernst-Noyes-WhitneyNernst-Noyes-Whitney方程：方程：药物的分散状态药物的分散状态n分子状态分散分子状态分散插入载体分子中，形成插入型固态溶液，插入载体分子中，形成插入型固态溶液，即以分子状态分散。即以分子状态分散。n亚稳定态和无定形分散亚稳定态和无定形分散 亚稳定态是多种晶型中的一种不稳定状态，药物亚稳定态是多种晶型中的一种不稳定状态，药物处于该状态时其溶解度、溶出速度均较多晶型的处于该状态时其溶解度、溶出速度均较多晶型的其他状态大。其他状态大。药物的分散状态药物的分散
15、状态n胶体晶态胶体晶态当药物用量在当药物用量在PEGPEG类载体中超过溶解度的类载体中超过溶解度的20204040时，超过部分由于熔融部分骤冷，分时，超过部分由于熔融部分骤冷，分散的药物难于形成结晶而以胶体晶态分散。散的药物难于形成结晶而以胶体晶态分散。n过饱和状态分散过饱和状态分散处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微粒，该类分散状态较原料药的溶出速度快但粒，该类分散状态较原料药的溶出速度快但不及前几种分散状态。不及前几种分散状态。载体对药物溶出的促进作用载体对药物溶出的促进作用n载体可使药物具有可湿性，药物微载体可使药物具有可湿性，药物微粒被载体润湿后
16、其溶出速度加快粒被载体润湿后其溶出速度加快n载体保证了药物的高度分散性载体保证了药物的高度分散性n载体对药物结晶的抑制作用。载体对药物结晶的抑制作用。固体分散体的缓释作用固体分散体的缓释作用n缓控释固体分散体的特点缓控释固体分散体的特点n缓控释固体分散体的释药机理及影缓控释固体分散体的释药机理及影响因素响因素n分类应用分类应用缓控释固体分散体的特点缓控释固体分散体的特点n与常规剂型比较与常规剂型比较n血药浓度维持时间长且平稳，克服血药浓度维持时间长且平稳，克服峰谷现象峰谷现象n减少药物对胃肠道的副作用减少药物对胃肠道的副作用n提高生物利用度，减少毒性、抗药提高生物利用度，减少毒性、抗药性性n可
17、以制成多种类型的剂型可以制成多种类型的剂型缓控释固体分散体的释缓控释固体分散体的释药机理及影响因素药机理及影响因素n扩散作用扩散作用影响因素主要是高分子材料的分子量影响因素主要是高分子材料的分子量n定位释放定位释放载体的用量及种类对溶出影响较大。载体的用量及种类对溶出影响较大。n氢键作用氢键作用 载体的用量及种类对溶出影响较大。载体的用量及种类对溶出影响较大。分类应用分类应用n难溶性药物的缓控释固体分散体难溶性药物的缓控释固体分散体n水溶性药物的缓控释固体分散体水溶性药物的缓控释固体分散体npHpH值依赖性固体分散体值依赖性固体分散体n聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）固体分散体）固体分散体n
18、乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC）固体分散体）固体分散体n聚丙烯酸树脂（聚丙烯酸树脂（EudragitEudragit）固体分散体）固体分散体n脂质固体分散体脂质固体分散体n其它其它SD技术制备的缓控释制剂技术制备的缓控释制剂n混悬剂混悬剂n缓控释颗粒压制片剂缓控释颗粒压制片剂n制成多层骨架片剂制成多层骨架片剂 n胃内漂浮剂胃内漂浮剂 n胶囊剂胶囊剂 n长效滴丸剂长效滴丸剂n植入剂和栓剂植入剂和栓剂混悬剂混悬剂n顺铂、顺铂、EC、硬脂酸、硬脂酸(1 1 0 5)溶于乙醇溶于乙醇,以以溶剂法制备溶剂法制备 SD。n体外释药符合零级过程体外释药符合零级过程,可维持可维持 7h释药释药,且释且释药完
19、全。药完全。n混悬剂口服混悬剂口服:顺铂绝对生物利用度为顺铂绝对生物利用度为 3 1%,平平均滞留时间为均滞留时间为 6.1 3 0.43h-1n静脉注射平均滞留时间为静脉注射平均滞留时间为 3.89 0.0 5h。n病理学病理学:顺铂缓释混悬剂对大鼠胃肠道无任何顺铂缓释混悬剂对大鼠胃肠道无任何副作用副作用。制成多层骨架片剂制成多层骨架片剂n熔融法制备了硝苯地平熔融法制备了硝苯地平-PEG6 000(1:6,w/w)SDn外层外层 HPMC(Methocel K15m)与药物之比是与药物之比是 1 2 内层内层HPMC(Methocel K100)与药物之比也是与药物之比也是1 2n内外层重量
20、之比为内外层重量之比为 7 3,混合压制成平面素片。混合压制成平面素片。动物动物(beagle dogs)试验表明试验表明:该片与对照片该片与对照片n(Adalat GITS3 0)比较生物利用度提高了比较生物利用度提高了 2.76倍倍 维持治疗血药浓度可达维持治疗血药浓度可达 2 4h。缓控释颗粒压制片剂缓控释颗粒压制片剂n以以Eudragit RL作载体作载体,制备米索前列醇缓释颗制备米索前列醇缓释颗粒型粒型 SD,n片剂处方片剂处方n米索前列醇米索前列醇-Eudragit RL(1 50)SD颗粒颗粒 2 0.4mg,n微晶纤维素微晶纤维素1 6 7.6 mgn淀粉甘醇酸钠淀粉甘醇酸钠
21、1 0mgn氢化蓖麻油氢化蓖麻油 2 mg胃内漂浮剂胃内漂浮剂n其中其中 SD由由 PVP载体材料用溶剂蒸发法制备。载体材料用溶剂蒸发法制备。n胃内漂浮剂由呋塞米胃内漂浮剂由呋塞米SD、海藻酸钙、吐温、海藻酸钙、吐温-2 0、PVA按不同比例制成按不同比例制成 47mm微小颗粒装入胶微小颗粒装入胶囊囊,可达到胃内漂浮和缓释的目的可达到胃内漂浮和缓释的目的,大大提高了呋大大提高了呋塞米的生物利用度。塞米的生物利用度。胶囊剂胶囊剂n以以 EC和壳多糖和壳多糖(chitosan)为混合载体为混合载体,用冷冻干燥法制得双氯芬酸钠用冷冻干燥法制得双氯芬酸钠 SD。n以以SD、乳糖和淀粉甘醇酸钠制备了缓释
22、、乳糖和淀粉甘醇酸钠制备了缓释胶囊剂。胶囊剂。n体外释放度试验表明体外释放度试验表明,该胶囊剂释药过程该胶囊剂释药过程符合一级动力学方程。符合一级动力学方程。长效滴丸剂长效滴丸剂n用滴丸工艺地研制出氯霉素眼丸用滴丸工艺地研制出氯霉素眼丸(眼泰）眼泰）n其组成为氯霉素、无味氯霉素其组成为氯霉素、无味氯霉素(1 3)。n实验表明实验表明,本品可在眼内恒速释药本品可在眼内恒速释药,维持疗效维持疗效 1 0 d 以上以上 n其治疗沙眼与预防红眼病的效果均优于对照品其治疗沙眼与预防红眼病的效果均优于对照品利福平眼药水。利福平眼药水。植入剂植入剂n用纳曲酮与单硬脂酸甘油酯混匀制成圆筒状小用纳曲酮与单硬脂酸
23、甘油酯混匀制成圆筒状小丸丸(1 3.0 mm)或颗粒或颗粒(1 2 5 2 50m),nSD小丸或颗粒混悬于甲基纤维素水溶液小丸或颗粒混悬于甲基纤维素水溶液n中制成注射植入剂中制成注射植入剂,植入剂注入小鼠体内后镇植入剂注入小鼠体内后镇痛作用可维持一个月以上。痛作用可维持一个月以上。栓剂栓剂n将将 PEG2 0 0 0作为载体和作为载体和 HPMCP(作为作为阻滞剂阻滞剂)制成吲哚美辛缓释栓剂。制成吲哚美辛缓释栓剂。n此缓释栓剂在家兔体内具有良好的生物此缓释栓剂在家兔体内具有良好的生物利用度。利用度。固体分散体的质量固体分散体的质量检查与评定检查与评定n热分析法热分析法 差示热分析法差示热分析
24、法差示扫描量热法差示扫描量热法nX-X-射线衍射法射线衍射法 n红外光谱测定法红外光谱测定法 n溶出速率测定法溶出速率测定法固体分散体的稳定性固体分散体的稳定性n针对环境情况进行改善。针对环境情况进行改善。n加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学反应。反应。n采用联合载体，调节载体的物化性质。采用联合载体，调节载体的物化性质。n根据药物性质选择载体。根据药物性质选择载体。固体分散物实验设计固体分散物实验设计（以青蒿素（以青蒿素为例）为例）n理化分析理化分析参数参数性质性质n实验思路实验思路确定分散物类型确定分散物类型选择载体和制备方法选择载体和制备方法处方筛选处方
25、筛选质量评定质量评定H3COOOOOCH3CH3(Ar t emi si ni n)青蒿素青蒿素缓释缓释固体固体分散物的制备分散物的制备n号丙烯酸树脂作为载体号丙烯酸树脂作为载体 载体、药物载体、药物 1:15(W/V)1:15(W/V)分别分别溶于无水乙醇，溶于无水乙醇，将药物溶液将药物溶液与载体溶液混合均匀与载体溶液混合均匀 蒸去溶蒸去溶剂剂 真空干燥箱内真空干燥真空干燥箱内真空干燥2424小时小时 取出粉碎过筛取出粉碎过筛。不同物质的不同物质的X-射线衍射图：射线衍射图：1-固体分散物2-空白载体3-物理混合物4-青蒿素原料药0204060801000103060120240时间（分）累
26、积溶出百分含量(%)pH1.2溶出介质pH6.8溶出介质pH7.5溶出介质青蒿素缓释固体分散物在不青蒿素缓释固体分散物在不同同pHpH值溶出介质中溶出度值溶出介质中溶出度青蒿素原药在不同青蒿素原药在不同pHpH值溶值溶出介质中的溶出度出介质中的溶出度02468100103060120240时间（分）累积溶出百分含量(%)pH1.2溶出介质pH6.8溶出介质pH7.5溶出介质固体分散物稳定性实验前后固体分散物稳定性实验前后X射线衍射图射线衍射图1 稳定性实验前稳定性实验前 2 稳定性实验后稳定性实验后样样 品品累累积积溶溶出出百百分分率率（）-t50 M时时间间 10 30 60 120 240 (min)实实验验前前样样品品31.8455.9667.28 73.3085.2658.070.485实实验验后后样样品品33.2657.8865.3970.18 82.8960.560.468青蒿素固体分散物稳定性青蒿素固体分散物稳定性实验前后溶出速率比较实验前后溶出速率比较
