1、DNA损伤的因素DNA损伤修复系统肿瘤及其发生DNA损伤修复障碍与肿瘤CHAPTER01造成DNA损伤的因素l1.DNA分子自发性损伤分子自发性损伤l（1）碱基的异构互变）碱基的异构互变l（2）碱基的脱氨基作用）碱基的脱氨基作用l（3）脱嘌呤与脱嘧啶脱嘌呤与脱嘧啶(碱基丢失碱基丢失)l（4）活性氧引起的碱基修饰与链断裂）活性氧引起的碱基修饰与链断裂l2.物理因素引起的物理因素引起的DNA损伤损伤l（1）紫外线（）紫外线（UV）引起的）引起的DNA损伤损伤l（2）电辐射引起的）电辐射引起的DNA损伤损伤l3.化学因素引起的化学因素引起的DNA损伤损伤（2）烷基剂对）烷基剂对DNA的损伤的损伤（1
2、）碱基类似物、修饰剂对）碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤的损伤（3）嵌合剂对）嵌合剂对DNA的损伤。的损伤。CHAPTER02DNA损伤修复机制l光复活修复l切除修复l错配修复系统l重组修复lSOS修复l DNA在紫外线（UV）照射下，相邻的嘧啶碱基形成二聚体，在可见光下，细胞内的光复活酶(photoreactivating enzyme)被激活，使胸腺二聚体解开，从而正常复制的现象。1（1）切除修复 又称核苷酸的外切修复，是指DNA分子受损伤的部分在DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA外切酶、DNA连接酶等共同作用下被切除，并以一条完整的链为模板合成切除的部分，使DNA恢复正常结构的过程。2U
3、vaA识别损伤部位，与识别损伤部位，与UvaB结合结合UvaA释放，释放，UvaC结结合合UvaC在损失部位的两侧切割在损失部位的两侧切割DNAUvaD解开解开DNA双链，使损双链，使损伤部位伤部位DNA单链单链脱离脱离（2）DNA核苷酶修复及AP核酸酶修复途径DNA外切酶切除损伤外切酶切除损伤部位的部位的DNA单单链链DNA连接酶补平缺口连接酶补平缺口DNA聚合酶合成新的聚合酶合成新的DNA片段片段AP核酸内切酶切核酸内切酶切开开DNA链链l MMR是在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式；主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。l 修复的过程：识别出正确的链，切除掉不
4、正确的部分，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA 区分母链和子链，只切除子链上错误的核苷酸，而不会切除母链上本来就正常的核苷酸。具有一定的方向性。3l 是一种复制后修复，这个过程必须依赖重组后的过程，原原DNA损伤可损伤可能永远存在能永远存在于子代细胞并遗传遗传下去，也可能被其他机制修复。l 在在没有互补链可以利用没有互补链可以利用的情况下，leg:DNA复制过程时两条链已经分开后发生DNA损伤，采用重组修复。4l1.受损伤的受损伤的DNA链链复制时，产生的子复制时，产生的子代代DNA在损伤的对在损伤的对应部位应部位出现缺口出现缺口。l2.另一条另一条母链母
5、链DNA与有缺口的子链与有缺口的子链DNA进行进行重组交换重组交换，将母链，将母链DNA上相上相应的片段填补子链应的片段填补子链缺口处，而母链缺口处，而母链DNA出现缺口出现缺口l3.以另一条子链以另一条子链DNA为模板为模板，经，经DNA聚合酶催化合聚合酶催化合成一新成一新DNA片段填片段填补母链补母链DNA的缺口的缺口，最后由，最后由DNA连接连接酶连接，完成修补酶连接，完成修补。5CHAPTER03肿瘤及其发生机制l是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突
6、变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。l人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。癌变分子机制主要包括：l癌基因（oncogene）激活、过度表达；l抑癌基因突变、丢失；l微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI），出现核苷酸异常的串联重复（16个碱基重复序列
7、）分布于基因组；l修复相关基因功能丧失，如错配修复基因突变，该组修复DNA损伤的基因一旦发生突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加；l凋亡机制障碍；l端粒酶（telomerase）过度表达；信号转导调控紊乱；l浸润转移相关分子机制等。目前，已知的癌基因较多，抑癌基因也有十余个，错配修复基因则主要有6个（hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLHl、hPMSl和hPMS2）。（l）癌基因l1)原癌基因、癌基因及其产物癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的
8、细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。l2）原癌基因的激活原癌基因的激活有两种方式：发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。l（2）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两
9、次突变或缺失的方式实现的。常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病1基因（NFl），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT1）等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。l（3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl2可
10、以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。CHAPTER04DNA损伤修复障碍与肿瘤l众多研究表明，lDNA损伤 DDNA修复异常 基因突变 肿瘤发生l是贯穿肿瘤发生过程的重要环节lDNA损伤可导致原癌基因的激活，也可导致肿瘤抑制基因的失活。原癌基因与肿瘤抑制基因的表达或活性失衡是细胞恶变的重要机制。l 一种罕见的由DNA修复基因缺陷所致的常染色体隐性遗传性病。临床表现：对光极度敏感、神经系统异常、早发肿瘤。患病机制：患者的皮肤细胞内DNA切除修复酶系统存在缺陷，不能对UV诱发的大量DNA损伤进行有效的修复，特别是人的抑癌基因p53发生突变就会促进癌症的发生。l是常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因(mismatch repair gene,简称MMR)的突变引起。林奇综合征阳性者患大肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的风险增高，其中患大肠癌的风险高达80%，是最常见的一种遗传性大肠癌综合征。l临床表现：l发病早(45 岁)l息肉较少，30-60%有内膜肿瘤，恶性肿瘤好发部位THANKSYourName
