1、编辑课件H型高血压的防治进展型高血压的防治进展徐希平徐希平深圳大学生物医药研究所深圳大学生物医药研究所美国伊利诺伊大学公共卫生学院美国伊利诺伊大学公共卫生学院编辑课件2007年年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太亚太NO12020年年脑卒中脑卒中280280万万脑卒中达脑卒中达370370万万脑卒中：我国重大的公共卫生问题脑卒中：我国重大的公共卫生问题2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 编辑课件从从“单纯追求降压达标单纯追求降压达标”到到“优化联合控制多重危险因素优化联合控制多重危险因素”从从“降压是硬道理降压是硬道理”到到“减少心脑血管事件是硬道理减少心脑
2、血管事件是硬道理”编辑课件中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.47;No.12)伴有同型半胱氨酸升高的高血压患伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为者定义为”H型型”高血压。高血压。Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine(Hcy)levels,are defined as.编辑课件 Hcy与脑卒中的关联与脑卒中的关联 补充叶酸与脑卒中预防补充叶酸与脑卒中预防 北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据 大型大型RCT研究引起的争议研究引起的争议 Meta分析和争议的化解分析和
3、争议的化解 高血压和高高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用在增加脑卒中风险中的协同作用 脑卒中多重危险因素的控制脑卒中多重危险因素的控制 中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性 MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学与脑卒中风险预测和个体化预防医学 依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究编辑课件Hcy 与脑卒中和冠心病事件显著相关与脑卒中和冠心病事件显著相关 BMJ,2002;325;1202-1206编辑课件HCY与心血管事件线性相关与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24编辑课件在我国
4、安庆的研究：高在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的：研究目的：评价我国人群高评价我国人群高Hcy与心脑与心脑血管事件的关联血管事件的关联 高血压与高高血压与高Hcy对心脑血管对心脑血管事件的联合作用事件的联合作用 MTHFR基因型、高基因型、高Hcy血症血症对心脑血管事件发生的修饰对心脑血管事件发生的修饰作用作用方法：方法：巢式病例对照（巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，人群：安庆地区，39165人人 平均随访期：平均随访期：6.2年年 病例：随访中发生心脑血管病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人
5、事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、入对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对组时间进行配对Li J et al.2009(paper under review)编辑课件谷物中叶酸强化研究谷物中叶酸强化研究 强制执行叶酸强化的国家强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：美国、加拿大。开始时间：1998年年 无叶酸强化但其他条件相当的国家无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照地区作为对照 英格兰、威尔士英格兰、威尔士 美国卒中死亡率美国卒中死亡率 1990 1997年年每年下降每年下降0.3；1999 2002年年每年下降每年下降2.9（P0.0005）；）；加拿大卒中死亡率
6、加拿大卒中死亡率 1990 1997年年每年下降每年下降1.0；1999 2002年年每年下降每年下降5.4（P0.0001）。）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡能够降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.编辑课件北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）Circulation.2006;113:1335-1343.编辑课件NORVIT 研究研究:主要终点事件（复合心血管事件）主要终点事件（复合心血管事件）Bnaa KH et al.N Engl
7、J Med 2006;available at:http:/www.nejm.org.Group Rate ratio95%CI pFolic acid and B12 vs no folic acid and B121.08(0.93-1.25)0.31B6 vs no B6 1.14(0.98-1.32)0.09Folic acid,B12,and B6 vs placebo1.22(1.00-1.50)0.05NORVIT 研究结论研究结论:补充叶酸可能增加心血管事件风险补充叶酸可能增加心血管事件风险编辑课件HOPE-2 研究研究主要终点事件（复合心血管事件）主要终点事件（复合心血管事件
8、）Folic acid,vitamin B6 and B12 supplementation vs placebo The Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE)2 Investigators.N Engl J Med 2006;available at:http:/www.nejm.org.End point Active therapy PlaceboRelative risk(95%CI)pPrimary outcome n(%)519(18.8)547(19.8)0.95(0.84-1.07)0.41HOPE2研究结论研究结论:补充叶酸不能
9、够降低心血管事件风险补充叶酸不能够降低心血管事件风险编辑课件Comments on NORVIT Study（The Norwegian Vitamin Trial）2X2 Factor AnalysisFolic acid+B12B6 Folic acid+B6+B12PlaceboFollow-up duration:40 months in averageMajor Endpoint:Non-fatal and fatal myocardial infraction and stroke events Findings:In follow-up study,placebo group s
10、howed similar probabilities in major endpoints to those in folic acid group and In folic acid plus B6 group,major end-points showed increasing trend than that in placebo groupN Engl J Med 2006;354:1578-88.NORVIT 研究剖析研究剖析关于关于NORVIT的点评的点评 22析因设计析因设计 叶酸叶酸B12 B6 叶酸叶酸B6+B12 安慰剂安慰剂随访时间随访时间:平均平均40月月主要终点主要终
11、点:非致命性和致命性的心肌梗死非致命性和致命性的心肌梗死以及卒中的复合事件以及卒中的复合事件 结果结果在随访中，安慰剂组主要终点事件与在随访中，安慰剂组主要终点事件与叶酸组及维生素叶酸组及维生素B6组相似组相似在叶酸加在叶酸加B6组，主要终点事件与安慰组，主要终点事件与安慰剂组比较有增加的趋势剂组比较有增加的趋势编辑课件NORVIT研究结果讨论研究结果讨论 结果提示将结果提示将B6与叶酸与叶酸/B12同同时服用可能有副作用时服用可能有副作用 主要终点发生率组间没有差异主要终点发生率组间没有差异 整个试验期间只观察到整个试验期间只观察到98例脑例脑卒中，而且分成四组，试验把卒中，而且分成四组，试
12、验把握度严重不足握度严重不足 加用叶酸的两组脑卒中发生率加用叶酸的两组脑卒中发生率（49/1872,2.6%）低于安慰）低于安慰剂组（剂组（27/943,2.9%），但没），但没有统计学差异有统计学差异（右图是复合终点）（右图是复合终点）编辑课件NORVIT 数据再分析研究结论：数据再分析研究结论：没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险大剂量大剂量叶酸叶酸/B12/B12与与B6B6长期联用有可能增加心血管事件风险长期联用有可能增加心血管事件风险N Engl J Med.2006;355:207-209编辑课件HOPE2主要结果 N Engl
13、J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥动脉粥样硬化等危险因素样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访随机、双盲、安慰剂对照，随访5年年治疗组：治疗组：2.5mg 叶酸、叶酸、50-mg VB6和和1mg VB12 主要结果：主要结果：主要终点复合事件两组间无显著差异主要终点复合事件两组间无显著差异 治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低组降低25%（p=0.03）编辑课件补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析编辑课件308项备选相关目标文献项备选相关目标文献PubMed(1966Jan-2006July-20
14、07Apr)15项全文评选目标文献项全文评选目标文献Randomized Controlled Trails8 项纳入荟萃分析目标文献项纳入荟萃分析目标文献文献摘要审查文献摘要审查 除外除外293 项项（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、干预措施没有叶酸（盐）干预措施没有叶酸（盐）终点例数审查除外终点例数审查除外7项项重复报道项；非脑血管病终点报道项；重复报道项；非脑血管病终点报道项；中风发病例数过少项中风发病例数过少项Liem et al593Lonn et al5522Bonaa et al2815Zoungas et315Wrone et al
15、510Righetti etal88Mark et al3318Toole et al3680编辑课件荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al.Lancet 2007;369:1876-82编辑课件 补充叶酸干预时间补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征降低脑卒中发病风险有线性特征 在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区显好于强化地区 补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这种剂量系；这种剂量-反应
16、关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物）的生物标记物标记物 对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防编辑课件HOPE2数据再分析确认数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部卒中全部卒中25%Stroke.2009;40(4):1-9致残性卒中致残性卒中编辑课件HOPE2数据再分析确认数
17、据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke.2009;40(4):1-9最新报道最新报道编辑课件3318例受试者，例受试者，治疗组：每日叶酸治疗组：每日叶酸800 gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属其他维生素多种金属元素元素对照组：安慰剂对照组：安慰剂随访随访 6年年治疗组脑血管疾病死亡减治疗组脑血管疾病死亡减少少37 RR=0.63,CI 0.37-1.07Am J Epidemiol.1996;143:658 我国林县我国林县RCT研究结果研究结果37%编辑课件亚太地区脑卒中发生率亚太地区脑卒中发生率(2002)127.61
18、05.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference:Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.Figures are not age-adjusted.All ag
19、es included编辑课件脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外位外1:228%25%对比观察脑卒中导致死亡脑卒中导致死亡脑卒中：冠心病脑卒中：冠心病高血压高血压高胆固醇血症高胆固醇血症第第1位位5:119%3%1.Hcy1.Hcy与叶酸水平数据分别来自与叶酸水平数据分别来自HOPE-2HOPE-2和依叶注册临床试验和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报北京大学学报(医学版医学版)2007;(39)614-618编辑课件与与HOPE2基线叶酸水平比较基线
20、叶酸水平比较HOPE2基线血清叶酸水平均值为基线血清叶酸水平均值为27.6 nmol/L佛力佛力II期基线血清叶酸水平均值为期基线血清叶酸水平均值为13.6 nmol/L二者相差一倍以上二者相差一倍以上编辑课件与与HOPE2基线基线Hcy水平比较水平比较HOPE2基线基线tHcy均值均值12.2 mol/L佛力佛力II期基线期基线tHcy均值均值15.1 mol/L，差距为差距为2.9 mol/L HOPE2基基线线tHcy水平水平12.1编辑课件我国我国Hcy平均水平高于西方人群平均水平高于西方人群 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、叶
21、酸、B12、B6基本处于正常水平；基本处于正常水平；Indians：血浆同型半胱氨酸水平：血浆同型半胱氨酸水平19.8 mol/L;高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血浆同型半胱氨酸水平：血浆同型半胱氨酸水平15.1 mol/L;高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med.2006；13:206编辑课件Hcy升高加重高血压病人升高加重高血压病人心脑血管并发症危险心脑血管并发症危险Graham IM et al.JAMA.1997;277:1775-1781编辑课件中国人群研究同样表明：中国人群研究同样表明：HCY+高血压高血压双重危险因素显著增加国
22、人脑卒中事件双重危险因素显著增加国人脑卒中事件Huo Y et al.2008(paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002编辑课件绝大部分高血压患者伴有其它危险因素绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over12%3:20%None:17%1:27%Woman2:24%4 or over 8%3:22%None:19%1:26%Man2:25%Am J Hypertens 2000;13(Suppl 1):S3S10编辑课件我国高血压患者我国高血压患者75%伴有伴有HCY增高增高91%63%75%中华内科杂志中华内科杂志2008；vol.
23、47;No.12 北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）2007；（；（39)614-618编辑课件降压，降脂在预防降压，降脂在预防心血管事件中的协同作用心血管事件中的协同作用 10%Reductionin TC+=“Because CVD risk factors interact with each other,moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in one.”Eur Heart J.2004;25:484-491.Lancet.2005;36
24、5:434-441.编辑课件降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419编辑课件ACEI与叶酸在心脑血管事件与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用预防中的协同作用 JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19
25、%.编辑课件RespondersNon-RespondersToxic RespondersIndividual Difference of Drug ResponsesPatients Treated with the Same Medication药物基因组学研究药物基因组学研究Genes?Environment?Adverse Drug Reaction编辑课件Cell Biochem Funct.2008;26:352-8;Hypertens Res 2007;30:585592;Arch Med Res.2008;39(1):125-30.;Mol Genet Metab.2001
26、Jun;73:188-95 P=0.000P=0.000MTHFR C677T TT GenotypesLi et al,under review(2008)编辑课件Effect of The Enalapril/Folic Acid Tablets on Hypertension or HHcyby the MTHFR C677T GenotypesP=0.35P=0.006The greatest reduction was in TT group.CC CT TT MTHFR C677T GenotypesPercent reduction in hypertension or HHcy
27、Li et al,under review编辑课件 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低tHcytHcy水平水平 降血压降血压 升高叶酸水平升高叶酸水平 显著降低显著降低 脑卒中MTHFRC677T编辑课件依那普利叶酸片与依那普利用于伴随同型半胱氨酸升高的原发性高血压病人脑卒中预防的多中心随机双盲对照研究 China Stroke Prevention Trial(CSPT)胡大一胡大一 MD，FACCEnalapril-folic-acid or Enalapril for Essential Hypertension with Hyperhomocysteinemia in Stroke
28、 Prevention,a Multi-center,Double-blind RCT in China.编辑课件简介简介 针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题，针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题，我国有自我国有自主知识产权创新药上市后主知识产权创新药上市后RCT里程碑式的研究里程碑式的研究 拟全国拟全国300家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心IV期临床评期临床评价研究价研究入选入选15000例例H型高血压型高血压(伴随伴随Hcy升高的原发性高血压升高的原发性高血压)受试者受试者以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约以临床脑
29、血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约4年（发生年（发生1000例脑血管事件为止）例脑血管事件为止）评价依叶长期服用对中国人群预防其它评价依叶长期服用对中国人群预防其它CVD终点的优势终点的优势 严格严格RCT设计，依照国际规范实施设计，依照国际规范实施 主要论文将在国际最权威医学杂志发表主要论文将在国际最权威医学杂志发表 为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据 为为ACEI类药物联合用药研究、修订我国类药物联合用药研究、修订我国CVDs防治指南提供依据防治指南提供依据 编辑课件临床试验设计方案15,000例中轻度例中轻度高血
30、压患者高血压患者（tHCY10 mol/L)(男性男性50岁岁+，女性，女性55岁岁+)既往确诊为原发性高血压，并符合2005年中国高血压防治指南原发性高血压诊断标准。若病人当前正在服用降压药物，则当前血压正常不作为排除标准 自愿参加并签署知情同意书 A 7500例依那普利例依那普利 10mgqdB 7500例依那普利叶酸片例依那普利叶酸片 10mg/0.8mgqd出现出现1,0001,000例例 脑卒中干预试验终止脑卒中干预试验终止依那普利导入期依那普利导入期 2-42-4周周2y 4y3y1y依那普利及其叶酸片依那普利及其叶酸片 双盲期双盲期 4 4年年0y除外（1）严重躯体疾病，估计无法
31、完成随访者（2）已确诊的继发性高血压（3）已知患有先天或后天性器质性心脏病者；（4）不除外既往发生过心脑血管事件的患者编辑课件Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪心脑血管病控制的策略世纪心脑血管病控制的策略Predictive,Preventive,Personalized Medicine确定高危人群确定高危人群多重危险因素控制多重危险因素控制预防窗口前移预防窗口前移编辑课件从从“单纯追求降压达标单纯追求降压达标”到到“优化联合控制多重危险因素优化联合控制多重危险因素”从从“降压是硬道理降压是硬道理”到到“减少心脑血管事件是硬道理
32、减少心脑血管事件是硬道理”编辑课件刘力生胡大一霍勇孙宁玲王拥军李小鹰李建平王继光赵峰致谢致谢XB WangBY WangXH QinH DemirtasS VennersHX XingGY MaoXin XuP Liu编辑课件Thank you谢谢编辑课件北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（男性）Circulation.2006;113:1335-1343.编辑课件我国男性强化叶酸治疗我国男性强化叶酸治疗脑卒中事件显著获益脑卒中事件显著获益治疗组男性卒中致死率治疗组男性卒中致死率下降下降58%(RR=0.42,95%CI:0.2-0.93），），女性的卒中致死率影响女性的卒中致死率影响下降下降7%(RR=0.93,95%CI:0.44-1.98)由于我国由于我国Hcy水平高，水平高，脑卒中发生率高，叶酸脑卒中发生率高，叶酸的预防作用也更强。的预防作用也更强。Am J Epidemiol.1996;143:658 58%
