1、AD诊断标准演变王磊王磊一、背景 Alzheimers disease,AD 所谓的老年性痴呆症，为痴呆最常见的病因和最常见的老年期痴呆。据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，每七秒就有一个人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一一、背景 1907年，德国医生阿罗伊斯-阿尔茨海默（18641915）首先对其进行描述澳杰斯特狄特一、背景 患者死后，通过尸检脑组织银染法检查发现，大脑皮质存在含神经原纤维缠结的异常神经细胞和成丛的变性神经纤维。一、背景 临床表现：主要以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神
2、症状为主要特征。二、诊断 以前国际常用的AD诊断标准：1.美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册（DSM-IV-R）2.美国神经病学、语言障碍和卒中研究所（NINCDS）和阿尔茨海默病及相关疾病协会（ADRDA）工作组（NINCDS-ADRDA）3.疾病国际分类第十版（ICD-10）4.中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版（CCMD-3）1.认知功能障碍表现在以下两个方面：（1）记忆力障碍（包括近和远记忆力障碍）1 1）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5 5分
3、钟后不能复述三个词或三分钟后不能复述三个词或三件物品名称件物品名称2 2）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识（2）认知功能损害至少具备下列一项1 1）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于十个，且常有重复出动物的名称数，痴呆病人常少于十个，且常有重复2 2）失用：包括观念运动性失用及运动性失用）失用：包括观念运动性失用及
4、运动性失用3 3）失认：包括视觉和触觉性失认）失认：包括视觉和触觉性失认4 4）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害 2.上述两类认知功能障碍（1和2）明显干扰了其职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退 3.病程特点为逐渐起病，继续减退。4.上述认知缺陷并非由下列原因：其他能导致记忆和认知进行性缺陷的中枢神经系统情况（例如：脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、脑瘤、硬膜下血其他能导致记忆和认知进行性缺陷的中枢神经系统情况（例如：脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、脑瘤、硬膜下血肿等）肿等）已知能导致痴呆的系统性情况（例如：甲减
5、、已知能导致痴呆的系统性情况（例如：甲减、VitB1VitB1缺乏、缺乏、VitB12 VitB12缺乏、缺乏、低钙等）低钙等）5.这些缺陷并非由谵妄所致 6.上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、精神分裂症等）（DSM-R）诊断标准DSM-R的特点及不足 要求记忆障碍和其它认知域至少有一项损害，并影响社会功能或日常生活能力 DSM-IV DSM-IV 的中要求的中要求必须必须有有记忆的功能障碍。记忆的功能障碍。但是但是，认知功能的全面衰退，并不意味着必须有记忆障碍，还有其他很多类型的痴呆患者相，认知功能的全面衰退，并不意味着必须有记忆障碍，还有其他很多类型的痴呆患者相对保留
6、了学习与记忆功能对保留了学习与记忆功能NINCDS-ADRDA的AD诊断标准 依据诊断方法和把握度分三类：明确的明确的AD（Definite AD）可能性大的可能性大的AD（Probable AD）可能的可能的AD（Possible AD）NINCDS-ADRDA的AD诊断标准 1、确定标准 临床符合很可能老年性痴呆标准，且有病理学证据。2、可能标准（临床检查有痴呆，并由神经心理检查确定。临床检查有痴呆，并由神经心理检查确定。（认知功能有两方面或更多的缺损。认知功能有两方面或更多的缺损。（进行性恶化。进行性恶化。（无意识状态改变。无意识状态改变。（40-9040-90岁间起病，常在岁间起病，常
7、在6060岁之后。岁之后。（能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍。能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍。3、怀疑标准（在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病。在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病。（痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因。痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因。（无明确病因的单项认知功能进行性损害。无明确病因的单项认知功能进行性损害。4、支持可能诊断标准（特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）。特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）。（影响日常生活能力及行为的改
8、变。影响日常生活能力及行为的改变。（家族中有类似病人。家族中有类似病人。（实验室检查结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性的改变，如慢波增加。实验室检查结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性的改变，如慢波增加。（CTCT或或MRIMRI证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。5、排除可能AD的标准（突然及卒中样起病。突然及卒中样起病。（病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损等。病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损等。（发病或病程早期出现癫痫或步态异常。发病或病程早期出现癫痫或步态异常。6、为研究方便，可分为下
9、列几型（家族型。家族型。（早发型（发病年龄早发型（发病年龄6060岁）。岁）。（2121号染色体三联体型。号染色体三联体型。（合并其他变性病，如：帕金森病等合并其他变性病，如：帕金森病等NINCDS-ADRDANINCDS-ADRDA的的ADAD诊断标准诊断标准NINCDS-ADRDA的特点Probable AD1.从患者行为、临床和神经心理测验发现其认知衰退。2.排除谵妄（delirium）、嗜睡（drowsiness）、僵直（stupor）、昏迷（coma）等能足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病对认知功能对影响。3.痴呆的诊断以患者的行为表现为核心，不强调社会或职业功能受损2007年之前
10、诊断标准不足之处 所包含的神经心理学测试可能并不适用于临床 对“可疑（Possible）”AD的过度诊断，这其中的某些病人现在可能仅被诊断为“MCI”缺乏区别于其它类型痴呆的特征性描述 标准中不包括MRI、PET及脑脊液检查 在所有AD患者中，记忆缺陷常常是早期的认知缺陷（记忆问题泛化，不去探讨更早的指标）缺乏 AD的遗传学信息NINCDS-ADRDA的AD诊断标准 自1984年NINCDS-ADRDA标准建立以来已有20多年，这一标准在诊断可疑的AD方面已经被证实了其具有一定可靠性(敏感性80%,特异性70%)但是，随着AD的生物基础研究有突飞猛进的发展，特别是影像学和生物标记物的研究。传统
11、标准的某些不足之处需要修订!影像学及生物标记 MRI：内颞叶萎缩的发生率 PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等 老年斑显像剂老年斑显像剂：1-6-(2-18F-1-6-(2-18F-氟乙基氟乙基)-)-甲氨基甲氨基-2-2-萘基萘基-亚乙基丙二氰亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)(18F-FDDNP)和匹兹堡复合物和匹兹堡复合物B(Pittsburgh Compound-B,PIB)B(Pittsburgh Compound-B,PIB)CSF：A42、t-tau、p-tau等改变反映AD的分子病理特征ADMCINorMRI对内颞叶结构萎缩的评判Ann N Y Acad Sci.200
12、7 H H：海马：海马E E：内嗅皮层：内嗅皮层V V：脑室扩张：脑室扩张PET-葡萄糖代谢显像Ann N Y Acad Sci.2007 7171岁（岁（19891989年）时为正常老年人，年）时为正常老年人，9 9年后发展为年后发展为ADADPETPET示内颞叶葡萄糖代谢逐渐减低示内颞叶葡萄糖代谢逐渐减低 NormalEarly AlzheimersLate AlzheimersChildPET-葡萄糖代谢显像No APOE-4PET Imaging Lower inferior parietal metabolism in non-demented persons with a sing
13、le copy of APOE-4Genetic Risk:APOE-4Small et al,PNAS 2000;97:6037-6042-20%-22%-12%-18%NORMAL MEMORYDEMENTIAPETPET-葡萄糖代谢显像葡萄糖代谢显像正常对照、正常对照、MCIMCI和和ADAD患者患者MRIMRI和和PETPET葡萄糖代谢显像比较葡萄糖代谢显像比较NEJM,2006内颞叶萎内颞叶萎缩缩糖代谢减低糖代谢减低PET-特异性老年斑显像顶叶颞叶脑脊液的生物标记物敏感性敏感性85-94%85-94%特异性特异性83-100%83-100%三者结合Lancet Neurol,2003
14、 NINCDS-ADRDA的AD诊断标准 2007年8月柳叶刀神经病学刊载了修订NINCDS-ADRDA标准的新的AD诊断标准 Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease revising the NINCDS-ADRDA criteria(Lancet Neurol.2007,8:734-746）AD的修订诊断标准 Probable AD:A+B、C、D或E中至少一项 核心症状核心症状 A.A.早期、显著的早期、显著的情景记忆障碍情景记忆障碍，包括以下特点，包括以下特点 逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过逐渐出现的进行
15、性的记忆功能下降，超过6 6个月个月 客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常验中不能显著改善或恢复正常 情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现AD的修订诊断标准 Probable AD 支持特征支持特征 B.B.存在内颞叶萎缩存在内颞叶萎缩 MRIMRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）同年龄人群的常
16、模）C.C.脑脊液生物标记异常脑脊液生物标记异常 A A1 1-4242 降低、总降低、总tautau(t t-tau)-tau)或磷酸化或磷酸化tau(p-tau)tau(p-tau)增高，或三者同时存在增高，或三者同时存在 D.PETD.PET的特殊表现的特殊表现 双侧颞叶糖代谢减低双侧颞叶糖代谢减低 其它有效的配体，如其它有效的配体，如FDDNPFDDNP预见预见ADAD病理的改变病理的改变 E.E.直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的ADADAD的修订诊断标准 排除标准 病史病史 突然起病突然起病 早期出现下列症状：步态不稳、癫痫
17、、行为异常早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常 临床特点临床特点 局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害 早期的锥体外系体征早期的锥体外系体征 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状 非非ADAD痴呆痴呆 严重的抑郁严重的抑郁 脑血管病脑血管病 中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）MRIMRI的的FLAIRFLAIR或或T2T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致确定标准 临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为临床和
18、组织病理（脑活检或尸检）证实为ADAD，病理须满足，病理须满足NIA-NIA-ReaganReagan标准标准 临床和遗传学（染色体临床和遗传学（染色体,14,21,14,21突变）证实为突变）证实为ADADAD的修订诊断标准新标准的特点 新标准强调早期诊断，确定了早期临床特征和生物标记物 新标准在一定程度上依赖影像和脑脊液化验等辅助检查-引入了客观证据 新标准的确定诊断中认可了AD遗传学的价值 新标准的特异性使其不再使用possible AD这一层次的诊断 取消了神经心理学评估，增加了影像学和脑脊液检查 同时适用于科研及临床NINCDS-ADRDA的AD诊断标准20072007年年8 8月月
19、Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease revising the NINCDS-ADRDA criteria(Lancet Neurol.2007,8:734-746）2010年年9月月11修修订订Dubois B,Feldman HH,Jacova C,et al.Revising the defi nition of Alzheimers disease:a new lexiconJ.Lancet Neurology,2010,9(11):1118-1127.2011年年4月月19日日Korczyn AD.Comm
20、entary on “Recommendations fromthe National Institute on Aging-Alzheimers Associationworkgroups on diagnostic guidelines for Alzheimersdisease”J.Alzheimers Dement,2011,7(3):333-334.NIA-AA诊断标准诊断标准影像学及生物标记 MRI：内颞叶萎缩的发生率 PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等 老年斑显像剂老年斑显像剂：1-6-(2-18F-1-6-(2-18F-氟乙基氟乙基)-)-甲氨基甲氨基-2-2-萘基萘基-亚乙基丙二氰亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)(18F-FDDNP)和匹兹堡复合物和匹兹堡复合物B(Pittsburgh Compound-B,PIB)B(Pittsburgh Compound-B,PIB)CSF：A42、t-tau、p-tau等改变反映AD的分子病理特征ADMCINor
