1、ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展-2009-4赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192ANCA 相关小血管炎 我国发病率不清 80年代认识不足 90年代后期逐年增加 本科室近3年诊断600例Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immuno
2、l.2004;11(3):559-62.Wang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进我国ANCA相关小血管炎的特点 疾病构成 WG:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）CSS:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原 84%识别MPO或PR3 MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 Wang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Che
3、n M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727 与纬度相关？与种族相关？WG:89 cases（ACRChapel Hill consensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)MPO-ANCA:MPA vs.WG WG 肾脏慢性病变的程度轻 新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）Chen et al.Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M,et al.NDT 2007;22(1):139-45 老年人患者的特点 99/234（42.3%）为老年人 老年人vs中青
4、年 抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4 WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染 年龄年龄和和肺部感染肺部感染是死亡的独立危险因素是死亡的独立危险因素 Chen M,et al.Medicine 2008;87(4):203-209 200150100500Follow up(months)1.00.80.60.40.20.0Survival我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点 误漏诊现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6（3-1460）天 中位数 60天 23.2%为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾
5、、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 Wang Y,et al.Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国ANCA相关小血管炎 误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维 临床和病理表现
6、 熟悉诊断标准 规范化的ANCA检测内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年为主 非特异性表现 发烧、乏力、体重下降 多脏器受累 实验室检查肺受累的表现 90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿Chen M,et al.Am J Med Sci 2009;Accepted 小血管炎肾损害 血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune?光镜 襻坏死 新月体形
7、成 病变不平行头颈部受累的表现 多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊 眼眼“红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降 耳：耳：中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累 外周神经系统：约50%多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查 一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高 C3正
8、常或偏低 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 诊断标准 判断病情活动和复发 研究进展 治疗进展原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192美国1990年WG分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外
9、部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消
10、耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标 ESR，CRP（+）BVAS积分系统 分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）耳鼻喉 无0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻窦炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道溢液4 中耳炎4 新发听力下降/耳聋 6 声嘶/喉炎2 声门下受累 6BVAS达到达到25即为高危即为高危判断复发？缓解期再次
11、出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原 ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？Chen et al.J Rheumatol 2008;35:448-450 内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展研究抗MPO抗体的模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？Xiao H,et al.J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H,et al
12、.Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM,et al.Lancet 1993;342:6512小血管炎肾损害 免疫病理和电镜 Pauci-immune Ig 和补体（-）为什么？为什么？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 原发性：8/40（20%）：Ig沉积+有免疫沉积：蛋白尿多 PTU诱发者：7/10有Ig沉积 儿童：6/9有Ig沉积Yu F,et al.Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F,et al.Nephrology 2007;1
13、2(1):74-80Yu F,et al.Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与MPO免疫免疫Mpo-/-小鼠小鼠补体旁路途径参与发病机制补体旁路途径参与发病机制complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN.C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced
14、NCGNC4-/-mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice,C5-/-and fB-/-were completely protected from disease inductionXiao H,et al.Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646-54ANCA相关小血管炎患者？补体活化参与了人血管炎肾损害肾组织补体沉积 C3c:37/112(33.0%)蛋白尿多 肾损害重Chen M et al.Nephrol
15、 Dial Transplant 2009;24:12471252.With C3c(n=37)Without C3c(n=75)p蛋白尿蛋白尿1.8(0,10.0)0.93(0,13.4)0.01Scr491.2305.9354.8320.8 0.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球正常小球25.526.043.732.2 0.01新月体形成新月体形成63.727.244.430.9 0.01人类pauci-immune是否有补体参与？7例经典MPA：无免疫沉积 抗MPO抗体阳性 常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积 免疫组化 C3c、C3d和MAC 免疫荧光-激光共聚焦 B因子、C
16、3d、C4d和MACXing GQ et al.J Clin Immunol 2008 Dec 10.Epub C3c和和C3d研究抗MPO抗体的模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？Xiao H,et al.J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H,et al.Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646-54D
17、olman KM,et al.Lancet 1993;342:6512PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎 PTU可诱发 ANCA 发生率达到22.6%27.3%出现血管炎 PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化 高滴度分组分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性Gao Y,et al.Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y,et al.Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 无血管炎
18、有血管炎P服用PTU的时间（月）2448 0.01抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.54 0.66 3.62 0.29 0.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.141074.47107 0.001抗内皮细胞抗体0/1010/11Ye H,et al.Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y,et al.Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60.Yu et al.Clin Exp Immunol 2005;139(3):569-574ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？vAE
19、CA的出现与临床血管炎的发生密切相关n缓解后1m：3/10治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO 只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性 抗原决定簇临近酶活性中心Zhang,et al.Clin Immunol 2007;122(2):187-193MPO抗体抗体PTU底物底物推翻了推翻了MMI不能用于不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论阳性患者的结论应用价值 临床-5年的随访研究 血管炎：治疗不同于原发性小血管炎 首选停药 不需要维持缓解？甲亢 MMI、放射性碘、手术 ANCA以及血管炎的发生机制 ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关 A
20、ECA在血管炎发病中具有重要意义Gao Y,et al.Rheumatology 2008;47(10):1515-20Gao Y,et al.Nephrology 2009;14(1):33-41.Zhao MH,et al.Kidney Int 2006;69:1477-1481Gao Y,et al.Nephrology 2009;14(1):33-41.内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用诱导治疗：糖皮质激素和CTX 强的松
21、剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 months to one to two yearsUpToDate一线治疗方案 诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org诱导缓解完成和正在进行的研究 EUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式发表）CTX：口服与静脉 EUVAS-NORAM研究（2005）CTX vs.MTX EUVAS-MEPEX研究（2007）MP vs,PE
22、EUVAS-MYCYC研究（正在启动）MMF vs.CTX 美国-WGET研究（2005）研究etanercept的疗效诱导缓解治疗总结 激素和CTX仍为一线方案 不推荐单独使用激素 静脉CTX可替代口服 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 PE vs.MP:69%vs 49%诱导缓解期的感染问题 成为住院期间或前3个月致死的主要原因 可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要点 老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？复方新诺明？Chen M,et al.Medicine 2008;87(4):203-209 Su T,et al
23、.J Clin Rheumatol 2009 Mar 10.Epub 诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org维持缓解完成和正在进行的研究 EUVAS-CYCAZAREM研究（研究（2003）CTX vs.AZA EUVASIMPROVE研究研究（尚未正式发表）MMF vs.AZA EUVAS-REMAIN研究研究（尚未完成）AZA2年 vs.AZA4年维持缓解治疗总结 激素：小剂量或停用 除CTX外，证据最为充分的是AZA 2年以上 禁忌与别嘌呤醇配伍？MMF？注意肾功能 贫血？交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者 诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗 复发治疗 EUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date复发的治疗
