1、益生菌在幽门螺杆菌根除治疗中的应用幽门螺杆菌概述(Helicobacter pylori，简称Hp)1983年澳大利亚的学者Warren和Marshall发现Hp：微需氧的革兰氏阴性菌具有尿素酶等特性张万岱，胡伏莲，萧树东，等，现代消化与介入诊疗，张万岱，胡伏莲，萧树东，等，现代消化与介入诊疗，2019,15:265-2702019,15:265-270.流行病学调查表明，我国流行病学调查表明，我国HpHp感染率总体上仍然很高，成人中感染率达到感染率总体上仍然很高，成人中感染率达到40-60%40-60%。幽门螺杆菌的危害Hp相关疾病消化系统非消化系统胃炎胃癌消化性溃疡MALT淋巴瘤功能性消化
2、不良心血管系统（AS等）血液（ITP、不明原因IDA等）皮肤（酒糟鼻、荨麻疹等）儿科（生长发育迟缓等）.1、2019年第四次全国HP感染处理共识会2、胡伏莲幽门螺杆菌感染与临床疾病胡伏莲，周殿元幽门螺杆菌感染的基础与临床3版北京：中国科技出版社，2009：367488第四次全国HP共识会议2019 江西井冈山 Hp阳性疾病强烈推荐推荐消化性溃疡（不论是否活动和有无并发症史）胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴消化不良慢性胃炎伴胃粘膜萎缩、糜烂早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除长期服用PPI胃癌家族史计划长期服用NASIDS（包括低剂量阿司匹林）不明原因的缺铁性贫血特发性血小板减少性紫癜其他Hp相关
3、性疾病（如淋巴细胞性胃炎、增生性胃息肉、Meneter病个人要求治疗 根除Hp适应证和推荐强度标准三联疗法标 准 剂 量 PPI克拉霉素500mg bid阿莫西林1000mg bid标 准 剂 量 PPI克拉霉素500mg bid甲硝唑 400mg bid过去根除Hp最常用方案Hp的根除治疗Hp根除治疗现状1.我国Hp感染率40%-60%。2.目前传统三联疗法根除率80%，疗程从7天延长到10天或14天，根除率仅提高约5%3.六种抗生素耐药率：药物药物甲硝唑甲硝唑克拉霉素克拉霉素左氧氟沙星左氧氟沙星阿莫西林阿莫西林呋喃唑酮呋喃唑酮四环素四环素耐药率耐药率60%-70%20%-38%30%-38
4、%1%-5%序贯疗法 标 准 剂 量 PPI5 天阿莫西林1000mg bid标 准 剂 量 PPI5 天克拉霉素500mg bid甲硝唑 400mg bid伴同疗法标 准 剂 量 PPI10 天克拉霉素500mg bid甲硝唑 400mg bid阿莫西林1000mg bid在克拉霉素高耐药的地区，含铋剂的四联疗法被推荐为一线经验治疗，如果不能获得这一方案，推荐序贯疗法或伴同疗法。含铋剂的四联疗法标 准 剂 量 PPI10 天 抗 生 素 抗 生 素标 准 剂 量 铋 剂优势：（1）减少抗生素不良反应；（2）治疗失败时抗生素的选择余地更大。除非有铋剂使用禁忌症，一般应尽可能选择铋剂四联疗法推荐
5、的四联方案中抗菌药物的剂量和用法方案方案抗菌药物抗菌药物 1抗菌药物抗菌药物 21阿莫西林阿莫西林 1000 mg，2 次次/d克拉霉素克拉霉素 500 mg，2 次次/d2阿莫西林阿莫西林 1000 mg，2 次次/d左氧氟沙星左氧氟沙星 500 mg，1 次次/d3阿莫西林阿莫西林 1000 mg,2 次次/d呋喃唑酮呋喃唑酮 100 mg，2 次次/d4四环素四环素 750 mg，2 次次/d甲硝唑甲硝唑 400 mg，2 次次/d5四环素四环素 750 mg，2 次次/d呋喃唑酮呋喃唑酮 100 mg，2 次次/d含左氧氟沙星三联疗法标 准 剂 量 PPI阿莫西林1000mg bid左
6、氧氟沙星 500mg/d标 准 剂 量 PPI克拉霉素500mg bid左氧氟沙星 500mg/d用左氧氟沙星代替耐药率较高的克拉霉素阿莫西林过敏时用左氧氟沙星代替Maastricht-4一线方案基于药敏实验结果克拉霉素低耐药率地区克拉霉素高耐药率地区铋剂四联法（无铋剂时选序贯或伴同）二线方案铋剂四联法或左氧氟沙星三联法左 氧 氟 沙星 三 联 法三线方案标准三联疗法或铋剂四联法两次治疗失败后的再治疗两次治疗失败后的再次治疗失败的可能性很大。需评估再次根除治疗的风险-获益比。需评估已用药物、分析可能失败原因的基础上，精心设计。胃MALT淋巴瘤 有并发症的消化性溃疡 有胃癌危险的胃炎（严重全胃炎
7、、胃体为主 胃炎或严重萎缩性胃炎）有胃癌家族史者获益较大HpHp对抗生素对抗生素耐耐药性增加药性增加，根，根除率下降除率下降肠道肠道菌群菌群失调失调长期大量长期大量应用广谱应用广谱抗生素，抗生素，副作用增副作用增加加 目前HP治疗中存在的问题副作用副作用发生率发生率腹泻25-30%味觉紊乱20-25%恶心25-30%呕吐、便秘及食欲不振5-10%腹胀20-25%导致治疗失败！Hp根除现状副作用增加 肠道菌群失衡饮食饮食因素因素年龄年龄因素因素疾病如疾病如 IBDIBD、肝 硬 化、肝 硬 化、肾 衰、糖 尿肾 衰、糖 尿病等病等药物药物代谢代谢抗生素抗生素很多外在因素能引起肠道菌群失调或改变菌
8、群的组成，例如抗生素就是一种公认的很多外在因素能引起肠道菌群失调或改变菌群的组成，例如抗生素就是一种公认的能对正常人体微生态的组成引起近期的改变的常见因素能对正常人体微生态的组成引起近期的改变的常见因素 Adamsson I,Nord CE,et al.J Antimicrob Chemother,2019,44:629640 Hp根除现状肠道菌群失调尚在探索中的其他措施 联合应用微生态制剂 中药 胃黏膜保护剂 口腔Hp在胃Hp根除或复发中的作用（尚在争议中）Hp根除治疗的结果胃肠道微生态失调严 重 副 作 用根 除 率 低耐药率逐渐增高复 发 率 高新思路新方案以菌制菌人体肠道菌群分布103
9、/ml幽门螺杆菌H.p104106/ml乳酸杆菌G 球 菌1012/g乳酸杆菌双歧杆菌消化性链球菌，梭菌属等定义：指改善宿主微生态平衡而发挥有益作用的细菌，达到提高宿主健康水平和健康状态的活菌制剂及其代谢产物。益生菌（Probiotics）益生菌 乳 杆 菌 类双歧杆菌类G+球 菌 类大致分为3种商品化的常用的益生菌 双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌三联胶囊 双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌三联胶囊 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊 双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊 地衣芽孢杆菌 布拉氏酵母菌（亿活）丁酸杆菌以菌制菌益生菌对Hp的抑菌作用 近年来随着微生态医学的兴起，益生菌在临床的广泛应用为
10、Hp感染防治提供了新思路。近年来国内外已有大量关于益生菌对Hp有抑制或杀灭作用的研究报道。1.体外实验显示多种益生菌(乳酸菌和双歧杆菌等)对Hp有抑制作用2.动物实验和临床研究显示益生菌可以影响Hp在胃内的定植，联合益生菌的三联疗法可以提高Hp的根除率，降低胃肠道不良反应1、国外医学(微生物学分册)2019年 第02期2、胡伏莲.以菌制菌益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的探讨.中华医学杂志，2019,8：2019-2018.调节肠道内环境，改善便秘和腹泻缓解乳糖不耐症状，促进营养吸收增强免疫力缓解过敏作用降低胆固醇 预防癌症和抑制肿瘤生长益生菌的功效降低不良反应吕建平，徐秀丽，付孟莉.酪酸梭菌的药理
11、作用及临床应用.J临床合理用药.1674 3296(2019)20 0159 02益生菌防治Hp机制抑制Hp感染后的炎症及免疫反应 抑制Hp的生长益生菌提高Hp根除的依从性抑制Hp定植陈云华，汪春莲，谢云幽门螺杆菌致病机制及益生菌防治作用的研究进展世界华人消化杂志2019：1 5(25)：2690一2697胡可伟，张振玉.益生菌在防治幽门螺杆菌中的作用.004 583 x（2019）010086 03抑制Hp定植 益生菌能分泌蛋白作为介质与胃肠道上皮细胞受体连接，从而定植于动物体内，阻断病原菌与胃肠道上皮细胞的黏附。Weissella confuse菌菌 PL9001株株和胃上皮细胞和胃上皮细
12、胞MKN-45结合结合L.reuteri菌菌 JCM1081 TM105株株与与HP共享表面糖脂连接蛋白共享表面糖脂连接蛋白乳乳 酸酸 杆杆 菌菌降低降低Hp在胃上皮细胞的粘附密度在胃上皮细胞的粘附密度抑制Hp生长短链脂肪酸SCFAs 细菌素破坏Hp菌株的细胞质膜枯草芽孢杆菌拮抗Hp生长，抑制尿素酶活性嗜酸乳杆菌乳酸链球菌amicoumacinA细菌素，破坏细胞壁抑制Hp感染后炎症及免疫调节作用逆转COX-2升高、抑制Bax蛋白表达乳酸杆菌抑制效应可能与免疫有关抑制IL-8的分泌增加sIgA的产生活化Hp感染中SOCS表达和信号转导抗炎J Gastroenterol Hepatol 2019;
13、25(1):194-202提高患者依从性益生菌平衡肠道菌群降低抗生素副作用提高Hp根除率荟萃分析：益生菌联合标准三联疗法根除Hp情况 童锦禄,冉志华,等.胃肠病学,2019,12(11):662-666.数据检索：PubMed(1966年1月 2019年10月)，EMBASE(1980年1月2019年10 月)，Cochrane Central Register of Controlled Trials(Issue 2，2019)，Science Citmion Index(1945年1月2019年10月)，万方数据资源系统(1981年1 月2019年10月)，中国期刊全文数据库(1994年
14、1月2019年10月)。共有来自6个国家11项随机临床试验，共490名患者 益生菌提高Hp根除率荟萃分析：益生菌联合标准三联疗法根除Hp情况益生菌联合标准三联疗法具有更高的HP根除率，根除过程中的不良反应发生率也显著降低，尤其是腹泻的发生率。童锦禄,冉志华,等.胃肠病学,2019,12(11):662-666.共有共有5 5项随机对照试验，研究了项随机对照试验，研究了13071307名患者（名患者（9090名儿童）名儿童）数据搜索：数据搜索：20192019年年7 7月搜索了月搜索了The Cochrane Library,MEDLINE and EMBASE The Cochrane Lib
15、rary,MEDLINE and EMBASE 数据数据库库,无语言限制无语言限制,随机对照试验随机对照试验;H.Szajewska et al.Alimentary Pharmacology and Therapeutics.2019.荟萃分析：布拉氏酵母菌辅助根除HP治疗对根除率及副作用改善情况结果一：布拉氏酵母菌显著提高了三联疗法对HP的清除率达13%H.Szajewska et al.Alimentary Pharmacology and Therapeutics.2019.荟萃分析结果一：荟萃分析：布拉氏酵母菌辅助根除HP治疗对根除率及副作用改善情况34结果二：布拉氏酵母菌显著降低H
16、.P清除治疗中整体不良反应的发生，尤其降低了抗生素相关性腹泻发生风险达53%H.Szajewska et al.Alimentary Pharmacology and Therapeutics.2019.荟萃分析结果二：荟萃分析：布拉氏酵母菌辅助根除HP治疗对根除率及副作用改善情况35H.Szajewska et al.Alimentary Pharmacology and Therapeutics.2019.荟萃分析：布拉氏酵母菌辅助根除HP治疗对根除率及副作用改善情况除腹泻外，除腹泻外，研究结果显示研究结果显示布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌还对腹痛、味觉紊乱、恶心还对腹痛、味觉紊乱、恶心、腹胀有
17、不同程度的改善作、腹胀有不同程度的改善作用。用。第一作者第一作者出版出版年份年份国家国家总例数总例数（治疗组（治疗组/对对照组）照组）HP根除率根除率不良反应不良反应益生菌类型和用益生菌类型和用药时间药时间H三联方案三联方案Jadad评分评分Hyuk Yoon2019韩国韩国337（151/186)121/186 104/151P:0.66743/186 47/151P:0.508Will yogurt 150ml qd 4w E 20mg bid,M 400mg qd;A 1000mg bid 14d4Veronica Ojetti2019意大利意大利90（45/45）36/45 28/45
18、P：0.03810/45 26/45P：0.004L.reuteri 1x108 tid 2wE 20mg bid,LE 500mg bid;A 1000mg bid 7d5J.A.da Silva Medeiros2019法国法国62（31/31）26/31 25/31P：0.740无无L.acidophilus 5x109 bid 8dE 20mg bid,C 500mg bid;A 1000mg bid 8d5Min Jun Song2019韩国韩国661（331/330）264/330 237/331P：0.00348/330 63/331P0.05S.boulardii 3x109
19、tid 4wO 20mg bid,C 500mg bid;A 1000mg bid 7d4Mi Na Kim2019韩国韩国347（168/179)133/168 129/179P：0.12469/168 47/179P：0.003Will yogurt 150ml qd 3wPPI 20mg bid,C 5 0 0 m g b i d;A 1000mg bid 7d4 黎曙明黎曙明2019中国中国124(63/61)57/63 39/61P0.053/63 13/61P0.05嗜酸乳酸杆菌嗜酸乳酸杆菌 1包包 tid 10dP 40mg qd,C 500mg bid;A 1000mg bid
20、 10d4益生菌在Hp根除治疗中的疗效-Meta分析第一作者第一作者出版年出版年份份国家国家总例数总例数（治疗组（治疗组/对对照组）照组）HP根除率根除率不良反应不良反应益生菌类型和用益生菌类型和用药时间药时间H三联方案三联方案Jadad评分评分Bulent YASR2019土耳其土耳其76（38/38)25/38 20/38P=0.352/38 9/38P=0.046Probioticcontaining-yogurt 150ml qd 2wP 40mg bid C 500mg bid;A 1000mg bid 14d4Ryuzo Deguchi2019日本日本229（115/114)95/
21、115 79/114P=0.0186/115 4/114P=0.748Yogurt containing L.gasseri 112g bid 4wL 10mg bid C 200mg bid;A 750mg bid 7d5陈淑萍陈淑萍2019中国中国184（93/91）8493 7191 P0.05 893 3091 P0.01复方嗜酸乳杆菌复方嗜酸乳杆菌1000mg tid 1wE 20mg bid,C 500mg bid;A 1000mg bid 7d 5林麦连林麦连2019中国中国82（35/47）27/35 32/47 P0.05无无培菲康培菲康 420mg tid 4wO 20mg
22、 bid,A 1000mg tid,Me：200mg tid 7d4Nicola de Bortoli2019意大利意大利205（105/101)93/105 73/101P=0.00510/105 41/101P 0.005bLf 200mg bid.1wE 20mg bid,C 500mg bid;A 1000mg bid 7d 5Onder Bekar2019土耳其土耳其82（46/36）36/46 18/36P=.0262/46 9/36P=0.008Kefir 250ml bidL30mg bid C 500mg bid;A 1000mg bid 14d5 Meta分析结果（Hp根除
23、率森林图）益生菌可以提高Hp根除率 Meta分析结果（不良反应发生率森林图）益生菌可以降低益生菌可以降低Hp根根除过程中的不良反应除过程中的不良反应40结论益生菌标准三联疗法1.提高Hp根除率2.降低根除Hp治疗过程中胃肠道不良反应的发生率+选择益生菌药物应注意的问题药效学特点(1)菌株特异性(2)剂量依赖性因此在选择和评价益生菌药物时,应该注意药物所含的菌株、剂量以及上市后的临床效果评价 不同菌株益生菌的基因型和表型不同，作用也不同（Strain spectificity）如如B longum的两个菌株的两个菌株 W11强力刺激强力刺激Th1促炎细胞因子分泌促炎细胞因子分泌 NCIMB880
24、9和和BIF53可降低可降低Th1促炎细胞因子而增加促炎细胞因子而增加IL-10水平水平WHO提出提出“如果没有试验结果，不能将一个益生菌株的作用外推到其它益生菌”项 目布拉氏酵母菌（亿活）普通益生菌遗传物质传递可能性无有，特别是含肠球菌类制剂活菌通过胃酸存活率高，耐胃酸，耐氧，生存力强低，不耐胃酸，双歧杆菌不耐氧作用机理作用于腹泻发生的各个环节，并可直接作用于致病菌及其毒素间接，通过扶植优势菌群，间接抑制致病菌是否可与抗生素合用是否制剂所含活菌数量50亿/包，很多较少，一般0.5亿/粒贮存室温大多28度低温保存保质期3年最长2年指南推荐ESPGHAN，WGO，NICE等未获推荐（鼠李糖乳杆菌除外）布拉氏酵母菌（亿活）与细菌类益生菌制剂比较优势布拉氏酵母菌（亿活）与细菌类益生菌制剂比较优势 益生菌在幽门螺杆菌感染治疗中有其独特作用。研究显示益生菌能显著降低HP根除治疗的副作用，提高依从性，并提高根除率。应用益生菌制剂辅助HP根除治疗初步获得国际指南推荐。益生菌在根除Hp治疗中的作用机制、种类、剂量、用法等尚需要做更多的研究。Thank You！
